專利名稱：一種新化合物二甲氧基苯基四嗪二甲酰胺及制備和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新化合物二甲氧基苯基四嗪二甲酰胺(即N\N4-二(3，4_ 二甲氧基苯基)-3，6- 二甲基-I，2，4，5-四嗪-I，4- 二甲酰胺)及其制備方法，以及所述化合物在制備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的應用。
背景技術：
四嗪類化合物具有許多較好的物理性質、光譜性質以及較高的反應活性，尤其一些特殊結構的四嗪衍生物具有明顯的抗病毒活性、抗腫瘤活性，以及可用作為農藥及殺蟲齊U。例如農藥目前已有兩個品種(四螨嗪和氟螨嗪)上市，醫藥已有一個品種(抗腫瘤藥替莫唑胺)上市。1978年，文獻報道3，6-二苯炔基-六氫-1，2，4，5-四嗪具有抗腫瘤活性(參閱 Eremeev, A. V. ；Tikhomirova, D. A. ；Tyusheva, V. A. ；Liepins, F. Khim. Geterotsikl.Soedin，1978，753.)，這是1，2，4，5-四嗪類化合物首次被報道可能有潛在的抗腫瘤活性。之后，陸續報道了一些特定結構的1，2，4，5_四嗪類化合物具有抗腫瘤活性，例如具有抗腫瘤活性的3，6_雙(2'-羥基-5'-氯苯基)-1，2，4，5_四嗪(參閱Rao，G.-W. ；Hu,ff. -X.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006，16 (14)，3702.)、I-異丁酰基-3,6- 二苯基-I，4- 二氫-1,2,4，5-四嗪(參閱 Rao, G. -ff. ；Hu,ff. -X. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15 (12)，3714.)和 N1，N4-二 (間甲基苯基)-3，6-二甲基-I，2，4，5-四嗪-I，4-二甲酰胺(參閱Hu,ff. -X. ；Rao,G. -ff. ；Sun,Y. -Q. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004，14(5)，1177.)等，但大多數 1,2,4,5-四嗪化合物并不具有抗腫瘤活性。
發明內容
本發明的目的在于提供一種具有抗癌活性的新化合物二甲氧基苯基四嗪二甲酰胺及其制備方法，即N1，N4- 二(3，4- 二甲氧基苯基)-3，6- 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4- 二甲酰胺及其制備方法，為抗腫瘤藥物的篩選提供了新的品種。該化合物在一定劑量下，對人肺癌細胞株A-549具有一定的抑制率(其對A-549癌細胞株的IC5tl為22. 3 y g/mL)。本發明設計合理，制備方法簡便，易于操作，原料易得且生產成本較低，適于工業化應用。本發明采用的技術方案如下本發明提供的一種新化合物二甲氧基苯基四嗪二甲酰胺，即N1，N4-二(3，4_ 二甲氧基苯基)-3，6_ 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，其具有下列結構式⑴
權利要求
1.一種如式⑴所示的N1，N4-ニ(3，4-ニ甲氧基苯基)-3，6-ニ甲基-1，2，4，5-四嗪-I，4-ニ甲酰胺化合物
2.一種制備如權利要求I所述的N1，N4-ニ(3，4_ ニ甲氧基苯基)-3，6_ ニ甲基-1，2，.4，5_四嗪-1，4-ニ甲酰胺⑴的方法，其特征在于所述的方法為_10 0°C條件下，將式(II)所示的3，6_ ニ甲基-1，6_ ニ氫-1，2，4，5-四嗪、雙(三氯甲基)碳酸酯、堿性催化劑加入有機溶劑A中，加完后，加熱回流反應4 12小時，然后將反應液降溫到4 6°C，通氮氣，再滴加3，4-ニ甲氧基苯胺的有機溶劑B的溶液，滴完后，加熱回流12 48小時，反應完畢，蒸除溶劑后，將殘留物重結晶或柱層析得到式(I)所示的N\N4-ニ(3，4_ ニ甲氧基苯基)-3，6_ ニ甲基-1，2，4，5_四嗪-1，4-ニ甲酰胺化合物，所述的堿性催化劑為下列之一吡啶、三こ胺、喹啉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、N，N- ニ甲苯胺、4- ニ甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述的3，6-ニ甲基-1，6- ニ氫-I，2，4，5-四嗪(II)與雙(三氯甲基)碳酸酯、堿性催化劑、3，4_ ニ甲氧基苯胺投料物質的量之比為I O. 67 2 O. I I : 2 6，所述有機溶劑A和有機溶劑B的總體積用量以式(II)所示3，6_ ニ甲基-1，6_ ニ氫-1，2，4，5-四嗪質量計為13 75ml/g。
4.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述的有機溶劑A和有機溶劑B各自獨立選自下列之一 ニ氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、こ醇或四氫呋喃。
5.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進行用有機溶劑Al溶解式(II)所示3，6_ニ甲基-1，6_ニ氫-1，2，4，5-四嗪和堿性催化劑得到含有3，6_ニ甲基-1，6_ ニ氫-1，2，4，5-四嗪和堿性催化劑的溶液，將雙(三氯甲基)碳酸酯和有機溶劑A2置于反應器中，在-10 O °C下攪拌，緩慢滴加所述的含有3，6- ニ甲基-1，6- ニ氫-1，2，.4,5-四嗪和堿性催化劑的溶液，加料完畢，加熱回流4 12小吋，TLC跟蹤檢測，反應結束后將反應液降溫到4 6°C，通氮氣，再滴加3，4- ニ甲氧基苯胺溶于有機溶劑B的溶液，滴完后，加熱回流12 48小時，TLC跟蹤檢測，反應完畢,蒸除溶劑后,將殘留物重結晶或柱層析得到式⑴所示的N1，N4-ニ(3，4_ ニ甲氧基苯基)-3，6_ ニ甲基-1，2，4，5_四嗪-1，.4-ニ甲酰胺化合物，所述的有機溶劑Al和有機溶劑A2為相同的有機溶劑，有機溶劑B和有機溶劑Al為相同或不同的有機溶劑，所述的有機溶劑Al、有機溶劑B各自獨立選自下列之一 ニ氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、こ醇或四氫呋喃；所述有機溶劑Al和A2的總體積用量以式(II)所示3，6_ ニ甲基-1，6_ ニ氫-1，2，4，5-四嗪質量計為10 50ml/g ;所述有機溶劑B的體積用量以式(II)所示3，6_ ニ甲基-1，6_ ニ氫-1，2，4，5-四嗪質量計為3 25ml/g°
6.如權利要求2或5所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的殘留物重結晶是按如下方法進行取蒸除溶劑后的殘留物加入重結晶溶劑，攪拌加熱，回流5 10分鐘，趁熱過濾除去不溶物，濾液冷卻，析出固體，過濾，濾餅烘干，得到式(I)所示的N1，N4-ニ(3，4-ニ甲氧基苯基)-3，6_ ニ甲基-1，2，4，5_四嗪-1，4-ニ甲酰胺化合物；所述重結晶溶劑為下列之一甲醇、こ醇、石油醚、こ酸こ酷、ニ氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。
7.如權利要求2或5所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的殘留物柱層析是按如下步驟進行的取蒸除溶劑后的殘留物加入有機溶劑C將其溶解，獲得溶解液，然后向溶解液中加入殘留物質量的I. 5 2倍量的柱層析硅膠，混勻后，蒸除溶劑，得干燥的殘留物與硅膠的混合物，將混合物裝柱，然后以體積比O. 5 10 I的石油醚和こ酸こ酯混合溶液為洗脫劑，直接進行洗脫，TLC跟蹤檢測，根據TLC檢測收集含式(I)所示的化合物的洗脫液，收集液干燥，獲得式(I)所示的N1，N4-ニ(3，4_ ニ甲氧基苯基)-3，6_ ニ甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4- ニ甲酰胺化合物；所述有機溶劑C為下列之一甲醇、こ醇、こ酸こ酷、ニ氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或ニ甲基亞砜。
8.權利要求I所述的N1，N4-ニ(3，4_ニ甲氧基苯基)-3，6_ニ甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4_ ニ甲酰胺(I)在制備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的應用，其特征在于所述腫瘤為人肺癌。
9.權利要求I所述的N1，N4-ニ(3，4_ニ甲氧基苯基)-3，6_ニ甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4_ ニ甲酰胺(I)在制備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的應用，其特征在于所述的人肺癌細胞株為A-549。
全文摘要
本發明公開了一種如式(I)所示的N1，N4-二(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺新化合物及其制備方法和用途，該化合物的制備是以3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪、雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，在堿性催化劑作用下，于有機溶劑中與3，4-二甲氧基苯胺進行反應制備得到，本發明化合物應用于制備治療和預防人肺癌疾病藥物，本發明設計合理，制備方法簡便，易于操作，原料易得且生產成本較低，適于工業化應用，為抗腫瘤藥物的篩選提供了新的品種；
文檔編號C07D257/08GK102659703SQ20121009931
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月6日 優先權日2012年4月6日
發明者倪嘉斌, 李琪, 趙振國, 饒國武 申請人:浙江工業大學