專利名稱：一種制備頭孢唑肟丙匹酯鹽酸鹽的方法
技術領域：
本發明涉及一種口服頭孢菌素頭孢唑I虧丙匹酯鹽酸鹽(Ceftizoxime Alapivoxil Hydrochloride)的制備新方法,屬于藥物合成技術領域。
頭孢唑肟丙匹酯是第三代注射用頭孢菌素頭孢唑肟的雙官能前藥，其抗菌譜廣且強，并對各種細菌產生的β -內酰胺酶穩定，基本無腎毒性。文獻(Chem. Pharm. Bull. 1999，47(8) : 1081-1088)研究表明頭孢唑肟丙匹酯不僅具有均衡的水溶性和脂溶性(脂水分配系數為1. 15)，有利于腸吸收，大大提高了血藥濃度，減少了用藥劑量，并可口服，其甜度為蔗糖的300倍，無其他頭孢類特有的異味，特別適合兒童服用。
目前，按照原料來源頭孢唑肟丙匹酯的合成方法主要分為兩大類一類是以頭孢母核7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸(7-ANCA)和氨噻肟酸為原料，和特戊酸碘甲酯及N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(Boc-L-Ala)反應而制得。根據反應的先后順序，又分為以下幾種合成方法以7-ANCA及其特戊酰氧甲酯(7-ANCA-P0M)為原料合成頭孢唑肟丙匹酯的方法，總收率分別為23. 3% (以7-ANCA計，路線I)和11. 7% (以7-ANCA-P0M計，路線2)(美國專利 US5389625)。該方法須先對7-ANCA的氨基和羧基進行硅烷基保護，縮合反應中使用了三氯氧磷，需低溫無水操作，產品需色譜柱分離純化，而且脫Boc保護基時用到比較昂貴的試劑三氟乙酸，成本較高，反應條件苛刻，不易工業化生產。
背景技術：
權利要求
1.一種制備式I頭孢唑肟丙匹酯鹽酸鹽的方法
2.根據權利要求1所述的頭孢唑肟丙匹酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟(I)中Ca)所述的溶劑為水、丙酮、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、二氧六環、N，N' -二甲基甲酰胺、N，N' -二甲基乙酰胺中的一種或兩種；(b)所述的堿性物質為二乙胺、三乙胺、環己胺、二環己胺、三乙醇胺、卩比唆、喹啉或二氮雜二環有機堿；或 NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3 無機堿其中之一；(c)反應原料摩爾比7-ANCA=Boc2O :堿性物質為1:1.1 1. 6 I 5 ;步驟(2)中(a)所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、二氧六環、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈中的一種或兩種；(b)所述的堿性物質二乙胺、三乙胺、環己胺、二環己胺、三乙醇胺、吡啶、喹啉、二氮雜二環有機堿其中之一；或NaOH、KOH, NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3無機堿其中之一；(c)所述的式III化合物與堿性物質及特戊酸碘甲酯的摩爾比為1:1 3 :1 5;步驟(3)中(a)所述的有機溶劑為甲酸、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環、苯甲醚中的一種或兩種；(b)所用的酸為鹽酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一種；(c)所述的式IV化合物與酸的摩爾比為1: f 25 ;步驟(4)中Ca)所用的有機溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、N，N' -二甲基甲酰胺、 N，N' -二甲基乙酰胺中的一種或兩種；(b)所用的復合縮合劑優選N，N'- 二環己基碳二亞胺或N-乙基-N' - 二甲胺丙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基苯并三氮唑、N-羥基琥珀酰亞胺、4- 二甲氨基吡啶、三乙胺中的一種或兩種所組成的縮合劑；(c)化合物VI與化合物VII的用量摩爾比為1: O. 8 1. 5 ;步驟(5)中Ca)所用的有機溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、N，N' -二甲基甲酰胺、 N，N' -二甲基乙酰胺中的一種或兩種； (b)所用的復合縮合劑優選N，N'- 二環己基碳二亞胺或N-乙基-N' - 二甲胺丙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基苯并三氮唑、N-羥基琥珀酰亞胺、4- 二甲氨基吡啶、三乙胺中的一種或兩種所組成的縮合劑；(c)化合物V與化合物VDI的用量摩爾比為1: O. 8 1. 5;步驟(6)中(a)所用的有機溶劑為甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環、N，N' -二甲基甲酰胺中的一種或兩種；(b)HCl的有機溶液選HCl與甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4-二氧六環中的一種或兩種；(c)所述的式IX化合物與酸的摩爾比為1: 2 15。
全文摘要
本發明公開了一種制備頭孢唑肟丙匹酯鹽酸鹽的新方法，屬于藥物合成技術領域。其包括如下步驟(1)將原料7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸(7-ANCA)的7位氨基進行Boc保護后與特戊酸碘甲酯反應，然后脫除Boc保護基得到中間體7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸特戊酰氧甲酯(7-ANCA-POM)。(2)將N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(Boc-L-Ala)和氨噻肟酸(ATMA)進行縮合反應，得到中間體2-(2-N-叔丁氧羰基-氨基-(S)-丙酰氨基-噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(Boc-L-Ala-ATMA)。(3)將中間體Boc-L-Ala-ATMA活化后和中間體7-ANCA-POM進行縮合反應，脫除Boc保護基制備得到目標化合物頭孢唑肟丙匹酯鹽酸鹽(CZX-AP-HCl，Ⅰ)。該方法采用了匯聚式合成路線，操作簡便，工藝條件溫和，產品質量高，成本低，同時避免了現有工藝中使用AE活性酯所造成的苯并噻唑殘留問題，是一種較好的適合工業化生產的合成路線。
文檔編號C07D501/04GK103059047SQ20131002657
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月18日 優先權日2013年1月18日
發明者施秀芳, 李碩旭, 周建華, 邱啟平 申請人:鄭州大學