一種1,2,4-三氟苯的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種1,2,4-三氟苯的合成方法，屬于化學合成【技術領域】，其特征在于，包括以下反應步驟：（1）四氯鄰苯二甲酸酐與甲胺水溶液反應，得到6-羧基-2,3,4,5-四氯苯甲酰甲胺；（2）6-羧基-2,3,4,5-四氯苯甲酰甲胺與鋅粉反應，得到6-羧基-2,3,5-三氯苯甲酰甲胺與6-羧基-2,4,5-三氯苯甲酰甲胺的混合物；（3）6-羧基-2,3,5-三氯苯甲酰甲胺與6-羧基-2,4,5-三氯苯甲酰甲胺的混合物，在環丁砜和甲苯中回流分水關環，得到3,4,6-三氯鄰苯二甲酰甲胺與環丁砜的混合物；（4）3,4,6-三氯鄰苯二甲酰甲胺與環丁砜的混合物，與氟化鉀反應，得到3,4,6-三氟鄰苯二甲酰甲胺；（5）3,4,6-三氟鄰苯二甲酰甲胺，水解得到3,4,6-三氟鄰苯二甲酸；（6）3,4,6-三氟鄰苯二甲酸，經脫羧得到1,2,4-三氟苯。本發明具有原料易得，操作簡便，產物純度好等優點，具有較高的工業化應用價值。
【專利說明】—種1, 2, 4-三氟苯的合成方法
[0001]【技術領域】:
本發明屬于化學合成【技術領域】，具體地說，涉及一種1，2，4-三氟苯的合成方法。
[0002]
【背景技術】:
1，2，4-三氟苯是一種重要的醫藥中間體，用于合成治療糖尿病藥物西他列汀。目前，國內外有關1，2，4-三氟苯的合成路線報道并不多，主要有以下幾種:
(O以二氟苯胺為原料，經重氮化、席曼反應，合成1，2，4-三氟苯:
如CN102643160采用以2，4-二氟苯胺為原料，合成1，2，4-三氟苯。
【權利要求】
1.一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)、四氯鄰苯二甲酸酐與甲胺水溶液反應，得到6-羧基-2，3,4,5-四氯苯甲酰甲胺； (2)、步驟(I)所得的6-羧基-2，3,4,5-四氯苯甲酰甲胺，在氫氧化鈉存在下，與鋅粉反應，得到6-羧基-2，3，5-三氯苯甲酰甲胺與6-羧基-2，4，5-三氯苯甲酰甲胺的混合物； (3)、步驟(2)所得的6-羧基-2，3，5-三氯苯甲酰甲胺與6-羧基-2，4，5-三氯苯甲酰甲胺的混合物，在環丁砜和甲苯中回流分水關環，蒸除甲苯后，得到3，4，6-三氯鄰苯二甲酰甲胺與環丁砜的混合物； (4)、步驟(3)所得的3，4，6-三氯鄰苯二甲酰甲胺與環丁砜的混合物，與氟化鉀反應，得到3，4，6-三氟鄰苯二甲酰甲胺； (5)、步驟(4)所得的3，4，6-三氟鄰苯二甲酰甲胺，在硫酸水溶液中水解，得到3,4,6-三氟鄰苯二甲酸； (6)、步驟(5)所得的3，4 ，6-三氟鄰苯二甲酸，在三正丁胺中，在銅催化劑存在下，經脫羧得到1，2，4_三氟苯。
2.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:在步驟(I)中，所述的甲胺水溶液的質量濃度為30%?40%，甲胺的用量為四氯鄰苯二甲酸酐的物質的量的2?4倍。
3.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:在步驟(I)中，反應溫度為10?50°c。
4.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:步驟(I)結束后，所得的含6-羧基-2，3,4, 5-四氯苯甲酰甲胺的體系無需分離，直接進行步驟(2)的反應。
5.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:在步驟(2)中，所述鋅粉的用量為6-羧基-2，3，4，5-四氯苯甲酰甲胺的物質的量的1.5?2.5倍。
6.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:在步驟(2)中，所述氫氧化鈉的用量為6-羧基-2，3，4，5-四氯苯甲酰甲胺的物質的量的1.5?3倍。
7.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:在步驟(2)中，反應溫度為-10?30°c。
8.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:在步驟(3)中，反應溶劑為甲苯與環丁砜的混合溶劑，甲苯與環丁砜的質量比為1:1?5，混合溶劑的用量為6-羧基-2，3，5-三氯苯甲酰甲胺與6-羧基-2，4，5-三氯苯甲酰甲胺的混合物的質量的3?6倍。
9.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:步驟(3)結束后，蒸餾回收甲苯，殘留物直接用于步驟(4)。
10.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:步驟(4)中，所述的氟化鉀為無水氟化鉀，氟化鉀的用量為3，4，6-三氯鄰苯二甲酰甲胺的物質的量的3.3 ?4.5 倍。
11.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:步驟(4)中，反應溫度為160?200 °C。
12.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:步驟(4)結束后，采用減壓蒸餾的方法，將3，4，6-三氟鄰苯二甲酰甲胺與環丁砜從反應體系中蒸出，再經水析、過濾，得到3，4，6-三氟鄰苯二甲酰甲胺。
13.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:步驟(5)中，所述的硫酸水溶液的濃度為50%?80%，硫酸水溶液的用量為3，4，6-三氟鄰苯二甲酰甲胺質量的3?6倍。
14.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:步驟(5)中，反應溫度為110?150 °C。
15.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:步驟(6)中，所述的銅催化劑，選自以下一種或幾種:銅粉、氧化銅、氧化亞銅、氯化銅、氯化亞銅、硫酸銅，銅催化劑的用量為3，4，6-三氟鄰苯二甲酸質量的0.1%?10%。
16.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:步驟(6)中，所述的三正丁胺的用量為3，4，6-三氟鄰苯二甲酸質量的2?6倍。
17.根據權利要求1所述的一種1，2，4-三氟苯的合成方法，其特征在于:，步驟(6)采用邊反應邊蒸餾的方法，及時將產物從體系中分離出，蒸至內溫200 0C,且無餾分流出，反應結束后的體系 可重復套用。
【文檔編號】C07C25/13GK103435440SQ201310337553
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月6日 優先權日:2013年8月6日
【發明者】袁其亮, 楊燕, 施正軍, 陳寅鎬, 王超 申請人:浙江中欣化工股份有限公司