他啶側鏈雙酸的制備方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥中間體制備領域，具體涉及一種他啶側鏈雙酸的制備方法。包括以下步驟：在水中加入他啶側鏈酸，調節pH至0.2-3.0，反應；然后用堿調節pH至2-4，抽濾；得到的固體加入到醇溶劑中攪拌，抽濾，烘干，得到他啶側鏈雙酸產品。本發明使用了酸作為反應催化劑，保證了反應的高收率，摩爾收率可以達到95%以上；得到的產品純度高，產品檢測純度為99.8%以上；反應周期比較短，操作簡單易行。
【專利說明】他啶側鏈雙酸的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥中間體制備領域，具體涉及一種他啶側鏈雙酸的制備方法。
【背景技術】
[0002]頭孢他啶側鏈雙酸中文名稱:(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2_ (1-羧基-1-甲基)乙氧亞氨基乙酸，本品用于合成第三代頭孢菌素類抗生素頭孢他啶主要原料。目前沒有發現專利或者文獻中有對他啶側鏈雙酸制備的報道。
【發明內容】
[0003]本發明的目的是提供一種他啶側鏈雙酸的制備方法，本方法簡單易控，成本低，
產品收率高，純度高。
[0004]本發明所述的他啶側鏈雙酸的制備方法:包括以下步驟:
[0005](I)在水中加入他啶側鏈酸，調節pH至0.2-3.0，反應；
[0006](2)然后用堿調節pH至2-4，抽濾；
[0007](3)得到的固體加入到醇溶劑中攪拌，抽濾，烘干，得到他啶側鏈雙酸產品。
[0008]步驟(1)中水與他啶側鏈酸的質量比為3:1-6:1 ;在水中加入他啶側鏈酸時的溫度為 15-750C O
[0009]步驟(1)中調節pH至0.2-3.0，優選調節pH至0.2-0.5 ;具體為在0.2-3.0個小時內加入酸溶液，其中:酸溶液為鹽酸、硫酸、冰醋酸、乙二酸、氫溴酸或甲酸中一種或幾種。使用酸調節PH至0.2-3.0的作用是進行酸解，酸還作為反應催化劑，保證了反應的高收率，摩爾收率可以達到95%以上。使用酸后，產品質量提高，收率提高，反應條件溫和，反應周期短。
[0010]步驟(1)中反應溫度為15-75°c，時間為10min-60min。
[0011]步驟(2)中用堿調節pH至2-4，pH過低時產品質量差，pH過高產品收率低；其中堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、氨水或碳酸氫鈉中的一種或者幾種。
[0012]步驟(3)中所述的攪拌溫度為20_60°C，攪拌時間為0.5-3小時。
[0013]步驟(3)中加入醇溶劑的作用是促進反應進行，提高產品的質量；醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一種或者幾種。
[0014]步驟(3)中醇溶劑與他啶側鏈酸的質量比為3:1-5:1。
[0015]綜上所述，本發明具有以下優點:
[0016](1)使用了酸作為反應催化劑，保證了反應的高收率，摩爾收率可以達到95%以上;
[0017](2)得到的產品純度高，產品檢測純度為99.8%以上；
[0018](3)反應周期比較短，操作簡單易行。
【具體實施方式】[0019]下面結合實施例對本發明做進一步說明。[0020]實施例1
[0021]向反應釜中加入水450kg，攪拌升溫至50°C，加入他啶側鏈酸150kg，0.5小時內加入30kg濃度30%鹽酸溶液，調節pH至0.5，在50°C繼續反應50min，溶清后快速用25kg氫氧化鈉調節pH至3.0，大量產品析出，抽濾后，得到他啶側鏈雙酸有水酸200kg，40°C加入到500kg甲醇溶劑中攪拌I小時，抽濾烘干后得到他啶側鏈雙酸產品119kg，收率95.1%，純度99.81%。
[0022]實施例2
[0023]向反應釜中加入水450kg，攪拌升溫至20°C，加入他啶側鏈酸150kg，0.5小時內加入IOkg甲酸溶液，調節PH至2.0，在20°C繼續反應60min，溶清后快速用25kg碳酸鈉調節PH至2.5，大量產品析出，抽濾后，得到他啶側鏈雙酸有水酸190kg，20°C加入到500kg甲醇溶劑中攪拌I小時，抽濾烘干后得到他啶側鏈雙酸產品115kg，收率91.9%，純度99.89%。
[0024]實施例3
[0025]向反應釜中加入水450kg，攪拌升溫至70°C，加入他啶側鏈酸150kg，0.5小時內加入30kg濃度30%鹽酸溶液，調節PH至0.2，在70°C繼續反應20min，溶清后快速用25kg三乙胺調節PH=4.0，大量產品析出，抽濾后，得到他啶側鏈雙酸有水酸210kg，60°C加入到500kg乙醇溶劑中攪拌I小時，抽濾烘干后得到他啶側鏈雙酸產品122kg，收率97.49%，純度99.88%。
【權利要求】
1.一種他啶側鏈雙酸的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)在水中加入他啶側鏈酸，調節pH至0.2-3.0,反應； (2)然后用堿調節pH至2-4,抽濾； (3)得到的固體加入到醇溶劑中攪拌，抽濾，烘干，得到他啶側鏈雙酸產品。
2.根據權利要求1所述的他啶側鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(1)中水與他啶側鏈酸的質量比為3:1-6:1。
3.根據權利要求1或2所述的他啶側鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(1)中在水中加入他啶側鏈酸時的溫度為15-75°C。
4.根據權利要求1所述的他啶側鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(1)中調節pH至0.2-3.0為在0.2-3.0個小時內加入酸溶液，其中:酸溶液為鹽酸、硫酸、冰醋酸、乙二酸、氫溴酸或甲酸中一種或幾種。
5.根據權利要求1或4所述的他啶側鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(1)中反應溫度為 15-75°C，時間為 10min-60min。
6.根據權利要求1所述的他啶側鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(2)中堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、氨水或碳酸氫鈉中的一種或者幾種。
7.根據權利要求1所述的他啶側鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(3)中所述的攪拌溫度為20-60°C，攪拌時間為0.5-3小時。
8.根據權利要求1所述的他啶側鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(3)中醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇 或正丁醇中的一種或者幾種。
9.根據權利要求1或8所述的他啶側鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(3)中醇溶劑與他啶側鏈酸的質量比為3:1-5:1。
【文檔編號】C07D277/40GK103554054SQ201310591307
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月20日 優先權日:2013年11月20日
【發明者】尹鵬, 杜涵月, 孫智源, 李佳, 孫艷麗, 蔡會敏 申請人:山東金城醫藥化工股份有限公司