專利名稱：頭孢地尼側鏈酸活性酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢類中間體的合成方法，具體涉及一種頭孢地尼側鏈酸活性酯的制備方法。
背景技術：
頭孢地尼側鏈酸活性酯是合成頭孢地尼的中間體。頭孢地尼是由日本藤澤公司研制開發的第三代口服頭孢菌素，它不僅保持了對內酰胺酶的高度穩定性，而且改善了頭孢克肟等第三代頭孢菌素僅對G—菌作用強，而對G+菌作用差的不足，具有抗菌譜廣、療效聞、毒性低等特點。文獻報道中，凡是使用(Z)-2_ (2-氨基噻唑基-4-基)-2_三苯甲氧基亞胺基乙酸 有機鹽作為原料制備活性酯的方法中，都是先制備(Z) -2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2- 二苯甲氧基亞胺基乙酸，然后通過和有機堿成鹽制備成較高純度的有機鹽進行制備活性酯。同時，在(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基乙酸的制備過程中，現行工藝都是由其鹽經過調酸制備而成的，這樣制備活性酯使用的(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基乙酸有機鹽相當于經過了由鹽的形式經過調酸，再成鹽的兩個步驟進行制備。步驟繁瑣，成本較高，不利于環保。如美國專利US 5637721，歐洲專利EP0555729A2公開了在二氯甲烷中加入二硫化二苯并噻唑(簡稱DM)和三苯基磷，然后加入由(Z) -2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基乙酸制備出的(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基乙酸有機鹽，通過滴加三乙胺進行反應的方法。該類工藝的缺點是反應步驟多，需要滴加三乙胺進行催化，使用原材料三苯基膦價格較高，且溶劑后處理比較繁瑣，其典型反應式如下
權利要求
1.一種頭孢地尼側鏈酸活性酷的制備方法，其特征在于先將(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基こ酸鹽和DM加入到溶劑中，再滴加亞磷酸酯進行反應，滴加完畢后繼續保溫反應，最后經過濾、淋洗得到頭孢地尼側鏈酸活性酷。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2- ニ苯甲氧基亞胺基こ酸鹽為ニこ胺鹽、ニ正丁胺鹽、異丙胺鹽、N-こ基ニ異丙基胺鹽、N-甲基嗎啉鹽、N-甲基哌啶鹽、鉀鹽或鈉鹽。
3.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述溶劑為ニ氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、こ腈、氯仿、DMF、DMAC、ニ甲基亞砜、ニ甲砜、環丁砜、甲苯、苯、ニ甲苯、N, -甲基吡咯烷酮、こ酸こ酷、こ酸丁酯或こニ醇ニ甲醚中的ー種或多種任意比的混合溶剤。
4.根據權利要求I或3所述的制備方法，其特征在于所述溶劑與(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基こ酸鹽的重量比為13 6 :1。
5.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基こ酸鹽與DM的摩爾比為I :1 2. 5。
6.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述亞磷酸酯的滴加時間O.5 5h，滴加溫度O 40°C。
7.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述保溫反應時間O.5 5h。
8.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述DM與亞磷酸酯的摩爾比為I:1 2。
9.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述淋洗采用有機溶剤，為DMF、丙酮、こ腈、四氯化碳、甲苯或氯仿中ー種或多種任意比的混合溶劑，有機溶劑使用量與(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基こ酸鹽的重量比為I 8 :1。
全文摘要
本發明涉及一種頭孢類中間體的合成方法，具體涉及一種頭孢地尼側鏈酸活性酯的制備方法。該方法先將(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亞胺基乙酸鹽和DM加入到混合溶劑中，再滴加亞磷酸酯進行反應，滴加完畢后繼續保溫反應，最后經過濾、惰性有機溶劑淋洗得到頭孢地尼側鏈酸活性酯。本發明不使用三苯基磷，采用亞磷酸酯，不僅生產成本低、母液殘渣量小，有利于環保，而且反應比較溫和，工藝過程易于控制，適合工業化生產。
文檔編號C07D277/74GK102659713SQ20121013776
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月7日 優先權日2012年5月7日
發明者李勇, 王輝, 郭方水 申請人:山東金城柯瑞化學有限公司