專利名稱：一種頭孢克肟側鏈酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，具體涉及頭孢克肟側鏈酸的制備方法，即 0)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰甲氧亞氨基乙酸)的制備方法。
背景技術：
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰甲氧亞氨基乙酸)(簡稱頭孢克肟側鏈酸)是第三 代口服頭孢菌素頭孢克肟的主要原料。頭孢克肟的特點是抗譜廣、抗菌作用強、有效濃 度持續時間長，具有對e-內酰胺酶穩定、體內分布廣，口服生物利用度高的優點，用于 泌尿系統、膽道系統、淋病、猩紅熱、中耳炎、副鼻竇炎的治療，是國際上銷量僅次于 阿莫西林的e -內酰胺類抗菌藥物，為美國性疾病傳播中心和世界衛生組織推薦淋病首選 治療藥物，且對治療泌尿系統及呼吸道系統疾病也有特效，因此受到臨床醫生和患者的 歡迎。并且由于頭孢克肟是一個具有多種口服釋藥技術特征的藥物，目前國內已開發并 獲準上市了6個劑型，分別是膠囊、片劑、分散片、顆粒劑、干混懸劑和咀嚼片劑，不但 可用于成年人患者，而且小劑量藥物也是專為兒童設計推出的抗生素藥物，從而為產品 市場拓寬的渠道。
中國2010年醫藥科技發展規劃中明確提出，要有選擇性地開發注射用第三代頭孢菌 素，重點開發口服第三代頭孢菌素，大力開發第四代頭孢菌素。到2005年底，在我國原 料藥生產已經達到19家的規模。從而也拉動了其主要原料頭孢克肟側鏈酸的發展。
國內外文獻報道的合成方法有多種，但最常用的合成方法有①采用乙酰乙酸叔丁 酯為原料，分別經亞硝化、鹵化后再與硫脲環合、水解而得；②采用乙酰乙酸乙酯為原 料，先鹵化后再亞硝化、與硫脲環合、水解制得，可采用分步或連續操作工藝。
但隨著市場的不斷變化，原有工藝成本已經不能滿足市場的需要， 一般都存在周期 長、三廢多、原材料成本高和收率較低等缺點。本發明能有效解決已有生產工藝存在的 一些弊端。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是針對現有制備方法所存在的問題，提出一種生產方法 簡單、主要原料成本低、綜合收益效率高的制備頭孢克肟側鏈酸的方法。
本發明公開一種制備頭孢克肟側鏈酸的方法，即(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰甲 氧亞氨基乙酸)，可工業化大規模制備的工藝。
本發明制備頭孢克肟側鏈酸方法，以雙乙烯酮為起始原料，經過氯化，酯化得到中 間產物4-氯乙酰乙酸叔丁酯，該中間產物再經過亞硝化，烴化，環合，水解反應即制得 頭孢克肟側鏈酸。
包括如下步驟和工藝條件 (1)4-氯乙酰乙酸叔丁酯的制備在有機溶劑中，在-40 20。C加入雙乙烯酮，3 10h內通入氯氣，在此溫度范圍內繼續反應l 4h;反應體系控溫在0 20'C， 1 3h內 加入叔丁醇，在50 120。C酯化反應2 8h得4-氯乙酰乙酸叔丁酯；有機溶劑與雙乙烯 酮的質量比為40 80:1 ;氯氣與雙乙烯酮摩爾比為0.9 1. 1:1;叔丁醇與雙乙烯酮摩 爾比為O. 9 1.0:1;
(2) 4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的制備在有機溶劑中加入步驟(1)制備的 4-氯乙酰乙酸叔丁酯，降溫至-15 30'C， 3 8h內加入肟化劑，升溫至10 50'C反應l 6h,得4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯；有機溶劑與4-氯乙酰乙酸叔丁酯的質量比為 1 4:1;肟化劑與4-氯乙酰乙酸叔丁酯的摩爾比為1.1 1.4:1;
(3) 4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的制備在有機溶劑中加入步驟 (2)制備的4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯和縛酸劑，降溫至-10 3(TC， 1 3h內滴
加氯乙酸甲酯，在此溫度范圍下繼續反應2 10h，水洗，得4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺 基乙酰乙酸叔丁酯溶液；有機溶劑與4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的質量比為l 2:1;氯乙酸甲酯與4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的摩爾比為1 1.2:1;
(4) (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酸叔丁酯的制備將步 驟(3)制備的4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯溶液，加入硫脲和相轉移催 化劑，在0 50。C反應1 8h得(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酸 叔丁酯；硫脲與4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的摩爾比為1 1.2:1;相 轉移催化劑與4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的質量比1 5%0;(5)頭孢克肟側鏈酸的制備在有機溶劑中加入步驟(4)制備的(Z)-2-(2-氨基 噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酸叔丁酯，在-10 10。C水解，調酸至PH二2 3， 得頭孢克肟側鏈酸。
所述步驟(1)的有機溶劑選自二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、 一氯代苯、多氯代苯、 一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己烷、環己烷的一種或幾種組成的 混合溶劑。
所述步驟(2)的有機溶劑選自乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、 水中的一種或幾種組成的混合溶劑體系。
所述步驟(2)的肟化劑是亞硝酸鈉加硫酸、亞硝酸鈉加鹽酸、亞硝酸鈉加醋酸、亞 硝酸甲酯氣體或亞硝酸乙酯氣體。
所述步驟(3)的有機溶劑選自二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、二氯乙垸、苯、甲苯、 一氯代苯、多氯代苯、 一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己烷、環己烷、乙腈中的一種或幾 種組成的混合溶劑體系。
所述步驟(4)的相轉移催化劑選自四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四甲基氟化銨、 四甲基硫酸氫銨、四甲基醋酸銨、四甲基碘化銨、四乙基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙 基氟化銨、四乙基碘化銨、四乙基硫酸氫銨、四乙基醋酸銨、四丙基溴化銨、四丙基氯 化銨、四丙基氟化銨、四丙基碘化銨、四丙基硫酸氫銨、四丁基溴化銨、四芐基三甲基 氯化銨、丁基氯化銨、四丁基氟化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基醋酸銨、 芐基三甲基溴化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基 三丁基氯化銨、節基三丁基溴化銨、苯基三甲基氯化銨、苯基三甲基溴化銨、氯化十六 烷基吡啶、溴化十六垸基吡啶、甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦、乙基三苯基溴 化膦、芐基三苯基溴化膦、四苯基溴化磷、三苯基丁基溴化磷、聚乙二醇的一種或幾種。
本發明采用了相轉移催化技術，縮短了工藝步驟，簡化了操作，縮短了反應周期，
降低了生產成本，減少了三廢污染，具有極高的工業應用價值。
具體實施例方式
下面列舉幾種本發明的非限定實施的具體實例
實施例1:
(1) 4-氯乙酰乙酸叔丁酯的制備
在反應釜中加入300 L四氯化碳，然后開啟攪拌器，冷卻至-30。C，再加入8.4 kg雙 乙烯酮，打開通氯閥門，開始一定要緩慢通入，待平衡后維持反應溫度不高于-20。C, 6h內 通入氯氣7. 15 kg后停止通入，然后于IO'C保溫反應2h。保溫反應完后，緩慢升溫至 10°C，向反應釜中滴加7.4kg無水叔丁醇，2h內加完，然后緩慢提升反應溫度，直到有回 流產生為止，回流4h，后終止反應。然后進行減壓精餾，蒸餾出產品4-氯乙酰乙酸叔丁酯， 得產品16, 8 kg 。
(2) 4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的制備
將4-氯乙酰乙酸叔丁酯轉入反應釜中，加入30L乙醇和四氫呋喃的混合溶劑(體積 比=4:1)，冷卻至-l(TC，開動攪拌，然后緩慢通入亞硝酸乙酯氣體(氣體要通入到液面 以下)8.5kg，溫度控制在-5kg以下，時間4h,通氣完畢，除去冰浴。在20 25。C下保 溫反應2小時，然后通入氮氣2小時，水洗、分液、蒸餾殘留溶劑得4-氯-2-羥亞胺基 乙酰乙酸叔丁酯18kg。
(3) 4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的制備
將4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯轉入反應釜中，加入30L DMF和13kg無水碳酸 鉀，攪拌下于5'C，滴加氯乙酸甲酯10.5kg， 2 2.5小時滴加完畢，控制溫度不高于IO 。C，然后升溫至2(TC，于20 25。C反應6小時，反應完畢，加入自來水40kg，充分攪 拌后分液除去水層，有機層轉入下一反應釜。
(4) (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酸叔丁酯的制備 在冰水浴冷卻下，加入乙醇10L，并加入適量的四甲基氯化銨，再將硫脲7.2kg在
1 h內加入到反應液中，加料完畢，在15 20'C攪拌反應6 h。抽濾，用少量乙醇洗滌 濾餅。
(5) 頭孢克肟側鏈酸的制備
將固體加入到25 L水和20L乙醇的混合液中，降溫至5'C以下，緩慢滴加13 kg30% 的液堿，滴加完畢，保持10'C以下反應至固體完全溶解，加入0. 5 kg活性碳脫色1小 時，過濾除去活性碳，將濾液轉入潔凈反應釜，在室溫下緩慢調酸至pH2 3，將溫至-10 'C以下抽濾、干燥后得到類白色粉末狀固體頭孢克肟側鏈酸21.44kg，熔點165 172 °C ，收率82.77%(以雙乙烯酮計)，含量大于98.0%。
實施例2:
(1) 4-氯乙酰乙酸叔丁酯的制備
在反應釜中加入500 L 二氯甲垸，然后開啟攪拌器，冷卻至-3(TC，再加入8.4 kg雙 乙烯酮，打開通氯閥門，開始一定要緩慢通入，待平衡后保持通氯速度,不大于1000 g/h , 并且維持反應溫度不高于-20'C，氯氣通入7.15 kg后停止通入，然后于l(TC保溫反應2h。 然后緩慢向反應釜中滴加7.4 kg無水叔丁醇，，2h內加完。在滴加無水叔丁醇的同時， 向反應釜中通入氮氣，然后緩慢提升反應溫度,直到有回流產生為止，回流4h后終止反 應。然后進行減壓精餾，蒸餾出產品4-氯乙酰乙酸叔丁酯，得產品17kg。
(2) 4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的制備 將4-氯乙酰乙酸叔丁酯轉入反應釜中，加入30L乙醇和四氫呋喃的混合溶劑(體積
比=4:1)，冷卻至-l(TC，開動攪拌，然后緩慢通入亞硝酸乙酯氣體(氣體要通入到液面 以下)8.5kg，溫度控制在-5kg以下，時間4h，通氣完畢，除去冰浴。在20 25。C下保 溫反應2小時，然后通入氮氣2小時，水洗、分液、蒸餾殘留溶劑得4-氯-2-羥亞胺基 乙酰乙酸叔丁酯18kg。
(3) 4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的制備 將4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯轉入反應釜中，加入30L DMF和13kg無水碳酸
鉀，攪拌下于5。C，滴加氯乙酸甲酯10.5kg， 2 2.5小時滴加完畢，控制溫度不高于IO °C，然后升溫至20'C，于20 25'C反應6小時，反應完畢，加入自來水40kg，充分攪 拌后分液除去水層，有機層轉入下一反應釜。
(4) (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酸叔丁酯的制備 在冰水浴冷卻下，加入乙醇10L，并加入適量的芐基三甲基氯化銨，再將硫脲7. 2 kg
在lh內加入到反應液中，加料完畢，在15 20'C攪拌反應6 h。抽濾，用少量乙醇洗 滌濾餅。
(5) 頭孢克肟側鏈酸的制備
然后將固體加入到25 L和20L乙醇的混合液中，將溫至5'C以下，緩慢滴加13 kg30% 的液堿，滴加完畢，保持IO'C以下反應至固體完全溶解，加入0.5 kg活性碳脫色1小 時，過濾除去活性碳，將濾液轉入潔凈反應釜，在室溫下緩慢調酸至pH2 3，將溫至-10 'C以下抽濾、干燥后得到類白色粉末狀固體頭孢克肟側鏈酸21.8 kg，熔點165 172 'C，收率84. 17%(以雙乙烯酮計)，含量大于98.0%。
實施例3:
(1) 4-氯乙酰乙酸叔丁酯的制備
在反應釜中加入200L 二氯甲烷和苯100L，然后開啟攪拌器，冷卻至-25°C ，再加入8. 4 kg雙乙烯酮，打開通氯閥門，開始一定要緩慢通入,待平衡后保持通氯速度，不大于2000 g/h ,并且維持反應溫度不高于-10'C，氯氣通入7. 15 kg后停止通入，然后于(TC保溫反 應2h。然后緩慢向反應釜中滴加7.4 kg無水叔丁醇，，2h內加完。在滴加無水叔丁醇 的同時，緩慢提升反應溫度,直到有回流產生為止，回流3h后終止反應。然后進行減壓 精餾，蒸餾出產品4-氯乙酰乙酸叔丁酯，得產品16. 5 kg。
(2) 4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的制備
向反應釜中，加入80L乙醇和水的混合溶劑(體積比=1:4)，加入亞硝酸鈉8kg， 攪拌溶解后，加入4-氯乙酰乙酸叔丁酯16.5kg，冷卻至-5'C,然后緩慢滴加50%的硫酸 25kg，溫度控制在5'C以下，時間2h。然后在20 25'C下保溫反應2小時，靜止分液、 蒸餾殘留溶劑得4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯17. 4 kg。
(3) 4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的制備 將4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯轉入反應釜中，加入30L DMF和13kg無水碳酸
鉀，攪拌下于5。C，滴加氯乙酸甲酯10.5kg， 2 2.5小時滴加完畢，控制溫度不高于IO 。C，然后升溫至20。C,于20 25'C反應6小時，反應完畢，加入自來水40kg，充分攪 拌后分液除去水層，有機層轉入下一反應釜。
(4) (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酸叔丁酯的制備 在冰水浴冷卻下，加入乙醇IOL，并加入適量的芐基三甲基氯化銨，在1 h內加入
硫脲7.2 kg，加料完畢，在15 20'C攪拌反應6 h。抽濾，用少量乙醇洗滌濾餅。
(5) 頭孢克肟側鏈酸的制備
將上步固體加入到25 L和20L乙醇的混合液中，將溫至5'C以下，緩慢滴加13 kg30% 的液堿，滴加完畢，保持10'C以下反應至固體完全溶解，加入0. 5 kg活性碳脫色1小 時，過濾除去活性碳，將濾液轉入潔凈反應釜，在室溫下緩慢調酸至PH2 3，將溫至-10 'C以下抽濾、干燥后得到類白色粉末狀固體頭孢克肟側鏈酸21.4 kg，熔點165 172 。C ，收率82.63%(以雙乙烯酮計)，含量大于98.0%。
權利要求
1、一種頭孢克肟側鏈酸的制備方法，其特征在于以雙乙烯酮為起始原料，經過氯化和酯化得到中間產物4-氯乙酰乙酸叔丁酯，該中間產物再經過亞硝化、烴化、環合和水解反應即制得頭孢克肟側鏈酸。
2、 根據權利要求1所述的頭孢克肟側鏈酸的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1) 4-氯乙酰乙酸叔丁酯的制備在有機溶劑中，在-40 20。C加入雙乙烯酮，3 10h內通入氯氣，在此溫度范圍內繼續反應1 4h，反應體系控溫在0 20'C， 1 3h內 加入叔丁醇，在50 12(TC酯化反應2 8h得4-氯乙酰乙酸叔丁酯，其中有機溶劑與雙 乙烯酮的質量比為40 80:1，氯氣與雙乙烯酮摩爾比為0.9 1. 1:1，叔丁醇與雙乙烯酮 摩爾比為0. 9 1.0:1;(2) 4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的制備在有機溶劑中加入步驟(1)制備的 4-氯乙酰乙酸叔丁酯，降溫至-15 30°C， 3 8h內加入肟化劑，升溫至10 50。C反應l 6h，得4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯，其中有機溶劑與4-氯乙酰乙酸叔丁酯的質量 比為1 4:1，肟化劑與4-氯乙酰乙酸叔丁酯的摩爾比為1.1 1.4:1;(3) 4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的制備在有機溶劑中加入步驟(2) 制備的4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯和縛酸劑，降溫至-10 30'C， 1 3h內滴 加氯乙酸甲酯，在此溫度范圍下繼續反應2 10h,水洗，得4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺 基乙酰乙酸叔丁酯溶液，其中有機溶劑與4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的質量比為 1 2:1，氯乙酸甲酯與4-氯-2-羥亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的摩爾比為1 1.2:1;(4) (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酸叔丁酯的制備將步驟(3) 制備的4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯溶液，加入硫脲和相轉移催化 劑，在0 50'C反應1 8h得(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酸叔 丁酯，硫脲與4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的摩爾比為1 1.2:1，相轉 移催化劑與4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的質量比1 5%0;(5)頭孢克肟側鏈酸的制備在有機溶劑中加入步驟(4)制備的(Z)-2-(2-氨基 噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酸叔丁酯，在-10 10'C水解，調酸至}^=2 3， 得頭孢克肟側鏈酸。
3、 根據權利要求2所述的頭孢克肟側鏈酸的制備方法，其特征在于所述步驟(1) 的有機溶劑選自二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、二氯乙垸、苯、甲苯、 一氯代苯、多氯代 苯、 一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己垸、環己烷的一種或幾種組成的混合溶劑。
4、 根據權利要求2所述的頭孢克肟側鏈酸的制備方法，其特征在于所述步驟(2)的有機溶劑選自乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、水中的一種或幾 種組成的混合溶劑體系。
5、 根據權利要求2所述的頭孢克肟側鏈酸的制備方法，其特征在于所述步驟(2) 的肟化劑是亞硝酸鈉加硫酸、亞硝酸鈉加鹽酸、亞硝酸鈉加醋酸、亞硝酸甲酯氣體或亞 硝酸乙酯氣體。
6、 根據權利要求2所述的頭孢克肟側鏈酸的制備方法，其特征在于所述步驟(3) 的有機溶劑選自二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、二氯乙垸、苯、甲苯、 一氯代苯、多氯代 苯、 一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己烷、環己垸、乙腈中的一種或幾種組成的混合溶劑 體系。
7、 根據權利要求2所述的頭孢克肟側鏈酸的制備方法，其特征在于所述步驟(4) 的相轉移催化劑選自四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四甲基氟化銨、四甲基硫酸氫銨、 四甲基醋酸銨、四甲基碘化銨、四乙基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基氟化銨、四乙基 碘化銨、四乙基硫酸氫銨、四乙基醋酸銨、四丙基溴化銨、四丙基氯化銨、四丙基氟化 銨、四丙基碘化銨、四丙基硫酸氫銨、四丁基溴化銨、四芐基三甲基氯化銨、丁基氯化 銨、四丁基氟化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基醋酸銨、芐基三甲基溴化 銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三丁基氯化銨、 芐基三丁基溴化銨、苯基三甲基氯化銨、苯基三甲基溴化銨、氯化十六烷基吡啶、溴化 十六垸基吡啶、甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦、乙基三苯基溴化膦、芐基三苯 基溴化膦、四苯基溴化磷、三苯基丁基溴化磷、聚乙二醇中的一種或幾種。
全文摘要
本發明公開了一種頭孢克肟側鏈酸的制備方法，是以雙乙烯酮為起始原料，經過氯化，酯化得到中間產物4-氯乙酰乙酸叔丁酯，該中間產物再經過亞硝化，烴化，環合，水解反應即制得頭孢克肟側鏈酸。本發明采用了相轉移催化技術，縮短了工藝步驟，簡化了操作，縮短了反應周期，降低了生產成本，減少了三廢污染，具有極高的工業應用價值。
文檔編號C07D501/00GK101362732SQ20081014023
公開日2009年2月11日 申請日期2008年9月16日 優先權日2008年9月16日
發明者侯樂偉, 剛 劉, 濱 孫, 孫艷麗, 趙葉青 申請人:山東金城醫藥化工股份有限公司