一種合成聯硼酸頻那醇酯的方法
【專利摘要】本發明涉及一種合成聯硼酸頻那醇酯的方法，采用市場上易得的原料四氫吡咯與三溴化硼為原料，在縛酸劑三乙胺存在下，得到三取代硼中間體，隨后再與三溴化硼反應得到溴代硼中間體，接著該產物在金屬鈉存在下偶聯得到四氫吡咯取代的聯硼，最后加入頻那醇反應后得到需要目標產物聯硼酸頻那醇酯。本發明的優點在于四氫吡咯可以直接循環利用，三乙胺氫溴酸鹽經過簡單中和干燥后也可循環使用。本發明中的合成方法各步中間體都可以經過簡單蒸餾溶劑后直接向下使用，而且中間體除化合物外純品時都為固體，易于操作，溶劑和試劑可以回收利用，減少了對環境的危害，工藝可以順利地放大到十公斤級以上規模。
【專利說明】一種合成聯硼酸頻那醇酯的方法
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及一種硼化學合成方法，特別是涉及一種合成聯硼酸頻那醇酯的方法。
【背景技術】：
[0002] 近年來，Suzuki偶聯作為實現碳碳鍵直接連接的重要手段已經廣泛用在藥物和液 晶材料的合成中。其中，作為偶聯前體的有機硼酸或硼酸酯化合物的制備已經作了廣泛研 究，方法大體分為兩類：1)格氏或鋰試劑與硼化合物反應；2)采用聯硼酸頻那醇酯與鹵代 物直接偶聯。前者由于一些基團與格氏或鋰試劑的不兼容性而限制了使用范圍，為了減少 副產物的形成往往需要采用超低溫條件；相比之下，后者采用金屬鈀進行偶聯條件溫和，官 能團適應性廣而受到廣泛關注。同時，為了進一步降低貴金屬在偶聯反應中的成本，最近又 新發展出來了采用了更廉價易得的金屬鎳，金屬鋅等催化體系。所以聯硼酸頻那醇酯在有 機合成中的重要性越來越高。
[0003] 目前，聯硼酸頻那醇酯的合成主要有以下三種：
[0004] 第一種：以頻那醇硼烷為起始原料，在過渡金屬鉬-氧化鋁催化下脫氫偶聯制備 (Angew. Chem. Int. Ed. 2011，50,12613)。該方法由于采用貴金屬鉬作催化劑，成本高，不適 合放大生產。
[0005] 第二種：以三氯化硼，二甲胺，頻那醇為起始原料，經過取代，取代，偶聯，酯化 制備。該工藝可以從幾十克規模（Gmelin Handbook B:B_Verb，4)到百公斤級規模（CN 102617623A)。該方法中，二甲胺低沸點，在7°C以上為危險氣體，操作困難，同時在某些國家 作為受限化學品列表。因而不適合作為一種通用的放大方法。
[0006] 第三種：以三溴化硼，二甲胺，頻那醇為起始原料，經過取代，偶聯，酯化制備 (J. Am. Chem. Soc. 1960,82,6242)。該方法中缺點同第二種。
[0007] 因而，為解決現有合成工藝中的缺點，找到一條能夠通用，原料易得并且能循環使 用，操作簡便，產率高，適合放大生產的合成路線尤為急迫。
【發明內容】
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[0008] 本發明的目的是克服上述不足問題，在參考文獻的基礎上，經過深入研究和反復 比較試驗，發現采用四氫吡咯（沸點：87_88°C，穩定性好，不在受限化學品列表內）取代二 甲胺，可以達到同樣的反應收率，并且中間體純度較高，扣除溶劑后都大于95%，更適合連 續化生產。
[0009] 本發明提供了一種合成聯硼酸頻那醇酯的方法，采用市場上易得的四氫吡咯與三 溴化硼為原料，在縛酸劑三乙胺存在下，得到三取代硼中間體，隨后再與三溴化硼反應得到 溴代硼中間體，接著溴代硼中間體在金屬鈉存在下偶聯得到四氫吡咯取代的聯硼，最后加 入頻那醇反應后得到需要目標產物聯硼酸頻那醇酯。
[0010] 其中四氫吡咯可以直接循環利用，三乙胺氫溴酸鹽經過簡單中和干燥后也可循環 使用。 toon] 本發明中的合成方法各步中間體都可以經過簡單蒸餾溶劑后直接向下使用，而且 中間體純品時除溴代硼中間體外都為固體，易于操作，溶劑和試劑可以回收利用，減少了對 環境的危害，工藝可以順利地放大到十公斤級以上規模。
[0012] 本發明中合成聯硼酸頻那醇酯的具體方法為：
[0013] 步驟一中，將四氫吡咯、三乙胺與溶劑混合均勻后，冷卻至-15?-10°C，隨后將事 先冷卻至同樣溫度的三溴化硼與溶劑的混合液緩慢加入該反應液，整個加入過程控制溫度 在-15?0°C，并保持該溫度攪拌1?3小時，檢測反應完畢。過濾掉不溶性固體，濾液（含 有三取代硼中間體的產物）直接進入下一步反應。反應方程式如下：
[0014]
【權利要求】
1. 一種合成聯硼酸頻那醇酯的方法，其特征在于，采用市場上易得的四氫吡咯與三溴 化硼為原料，在縛酸劑三乙胺存在下，得到三取代硼中間體，隨后再與三溴化硼反應得到溴 代硼中間體，接著溴代硼中間體在金屬鈉存在下偶聯得到四氫吡咯取代的聯硼，最后加入 頻那醇反應后得到需要目標產物聯硼酸頻那醇酯。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于： 第一步，將四氫吡咯、三乙胺與溶劑混合均勻后，冷卻至-15?-10°C，隨后將事先 冷卻至同樣溫度的三溴化硼與溶劑的混合液緩慢加入該反應液，整個加入過程控制溫度 在-15?0°C，并保持該溫度攪拌1?3小時，檢測反應完畢，過濾掉不溶性固體，濾液直接 進入下一步反應； 第二步，將第一步反應濾液降溫至-10?〇°c，開始緩慢通入三溴化硼，整個加入過程 控制溫度在-10?〇°C，并保持該溫度攪拌2?5小時，檢測反應完畢，將反應液控溫50°C 以下減壓蒸餾至超過95%以上輕組分去除，隨后降溫后，加入甲苯混合均勻，甲苯溶液直接 進入下一步反應； 第三步，將金屬鈉和甲苯加入反應釜，升溫至90?11(TC，將金屬鈉先制備成鈉砂，隨 后維持溫度在90?11(TC之間將第二步配好的反應液緩慢滴入，滴加結束后，升溫至回流 繼續反應5?8小時，檢測反應完畢，將反應液降至室溫，加入適量頻那醇將少量未反應的 鈉砂淬滅，將反應液過濾掉不溶性無機鹽后，直接用于下一步反應； 第四步，將第三步制備的反應液加熱到90?105°C，滴加入頻那醇與甲苯的混合物，滴 加過程中，四氫吡咯不斷被蒸餾出來，反應不斷進行，當頻那醇全部加入后，繼續維持該溫 度反應3?5小時中控反應結束，反應液降至室溫后，加入飽和氯化銨溶液調PH至6?7， 飽和食鹽水洗，有機層旋干，加入低極性溶劑打漿后得到產品。
3. 根據權利要求1-2中任一權利要求所述的方法，其特征在于，三取代硼中間體與三 溴化硼摩爾當量為1 : 0.49-0.52。
4. 根據權利要求1-2中任一權利要求所述的方法，其特征在于，溴代硼中間體與金屬 鈉摩爾當量為1 : 1. 02-1. 15。
5. 根據權利要求1-2中任一權利要求所述的方法，其特征在于，四氫吡咯取代的聯硼 與頻那醇摩爾當量為1 : 2. 1-2.4。
6. 根據權利要求2中所述的方法，其特征在于，第一步反應生成的副產物三乙胺氫溴 酸鹽，可以通過加入氫氧化鈉水溶液進行重新游離，得到的三乙胺無需溶劑萃取，直接分 層，加入正庚烷脫水后得到三乙胺的甲苯溶液重新進入第一步循環使用。
7. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，第四步反應生成四氫吡咯在反應過程中 被蒸餾出來，經過扣除溶劑折算含量后可以直接進入第一步循環使用。
8. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，第四步反應生成的產品打漿采用的低極 性溶劑為正庚烷或正己烷。
9. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，第一步和第二步反應溶劑可以為正戊烷， 正庚烷或甲苯。
【文檔編號】C07F5/04GK104151342SQ201410389387
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月7日 優先權日:2014年8月7日
【發明者】冷延國, 桂遷, 張進, 余錦華 申請人:滄州普瑞東方科技有限公司