一種d-生物素的簡便制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種D-生物素的簡便制備方法。該方法包括：L-半胱氨酸酯鹽酸鹽和6-鹵代己酸酯(Ⅱ)在縛酸劑作用下經取代反應制備(S)-2-氨基-4-硫代癸二酸二酯，然后N-芐基化、硫醚氧化成砜、分子內關環制備(S)-2-酯基正丁基-4-芐基氨基四氫噻吩-3-酮硫氧化物(Ⅴ)，再進行酰胺化成環、脫氧還原制備5-(6aR1-芐基-2-氧代-5,6-二氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯(Ⅶ)，經催化加氫、水解制備D-生物素。本發明原料價廉易得，反應條件易于操作，操作流程短，安全環保，產品成本低，適于工業化生產。
【專利說明】一種D-生物素的簡便制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種D-生物素的簡便制備方法，屬于維生素【技術領域】。
【背景技術】
[0002] D-生物素，又名維生素 H，是合成維生素 C的必要物質，是脂肪和蛋白質正常代謝 不可或缺的物質，為維持人體自然生長、發育和正常人體機能健康必要的營養素，是人類和 動物維持健康不可缺少的要素，其結構式如下：
[0003]
【權利要求】
1. 一種D-生物素的制備方法，包括步驟如下： (1) L-半胱氨酸酯鹽酸鹽在縛酸劑存在下與6-鹵代己酸酯（II )取代反應制備 (S) -2-氨基-4-硫代癸二酸二酯，繼而與芐基化試劑進行N-芐基化反應制備（S) -2-芐基 氨基-4-硫代癸二酸二酯（III)，產物不經分離，加入催化劑和氧化劑將硫醚氧化成砜，制得 (S)-2-芐基氨基-4-硫代癸二酸二酯硫氧化物（IV); 所述L-半胱氨酸酯鹽酸鹽選自L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽之 ， 所述6-鹵代己酸酯選自6-氯代己酸甲醋，6-氯代己酸乙醋，6-溴代己酸甲醋，6-溴代 己酸乙酯之一； (2) 步驟（1)制得的（S)-2-芐基氨基-4-硫代癸二酸二酯硫氧化物（IV)在強堿作用 下，進行分子內關環反應，制得（S)-2-烷氧羰基正丁基-4-芐基氨基四氫噻吩-3-酮硫氧 化物（V); (3) 步驟（2)制得的（S)-2-烷氧羰基正丁基-4-芐基氨基四氫噻吩-3-酮硫氧化 物（￥)與尿素進行酰胺化成環反應，制得5-(6&1?-1-芐基-2-氧代-5,6-二氫噻吩并 [3, 4-d]咪唑-4-基）戊酸酯硫氧化物（VI); (4) 步驟（3)制得的5-(6aR-l-芐基-2-氧代-5, 6-二氫噻吩并[3, 4-d]咪唑-4-基） 戊酸酯硫氧化物（VI)經脫氧還原制得5-(6aRl-芐基-2-氧代-5, 6-二氫噻吩并[3, 4-d] 咪唑-4-基）戊酸酯（VE )， (5) 步驟（3)制得的5-(6aRl-芐基-2-氧代-5, 6-二氫噻吩并[3, 4-d]咪唑-4-基） 戊酸酯（VE)在鈀碳催化劑作用下催化加氫，順式還原碳碳雙鍵和脫除芐基，然后酯基在堿 性條件下水解、鹽酸酸化制得D-生物素。
2. 如權利要求1所述的D-生物素的制備方法，其特征在于步驟如下： (1) L-半胱氨酸酯鹽酸鹽于合適的溶劑I中，在縛酸劑存在下，和6-鹵代己酸酯（II ) 于30-90°C溫度下進行取代反應1-12小時，制得（S)-2-氨基-4-硫代癸二酸二酯，反應 結束，降溫至20°C，加入芐基化試劑于10_50°C進行N-芐基化反應，制備（S)-2-芐基氨 基-4-硫代癸二酸二酯（III);產物不經分離，用乙酸調節pH值為6-7,加入催化劑和氧化 劑將硫醚氧化成砜，硫醚氧化成砜的氧化反應溫度為0_50°C，反應時間為2-10小時，即得 (S)-2-芐基氨基-4-硫代癸二酸二酯硫氧化物（IV); 所述L-半胱氨酸酯鹽酸鹽為L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽或L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽，所述 6-鹵代己酸酯為6-氯己酸甲酯、6-氯己酸乙酯、6-溴己酸甲酯或6-溴己酸乙酯； 所述合適的溶劑I為甲醇、乙醇、異丙醇或碳四醇、四氫呋喃或它們的水溶液； 所述縛酸劑為二元堿或一元堿，二元堿是碳酸鉀或碳酸鈉，二元堿：L-半胱氨酸酯鹽 酸鹽的摩爾比為（1.5-1. 8) :1 ;-元堿選自碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，一 元堿：L-半胱氨酸酯鹽酸鹽的摩爾比為（3. 0-3. 5) : 1 ; 硫醚氧化成砜所用催化劑為鎢酸鈉，其加入量與L-半胱氨酸酯鹽酸鹽的質量比為 1-10%，所用氧化劑為質量分數25-32 %雙氧水； (2) 將步驟（1)制得的（S)-2-芐基氨基-4-硫代癸二酸二酯硫氧化物（IV)于溶劑 II中、強堿存在下，于-10?20°C溫度下反應2-12小時，進行分子內關環制備（S)-2-烷氧 羰基正丁基-4-芐基氨基四氫噻吩-3-酮硫氧化物（V )， 所述溶劑II為N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或四氫呋喃；所述強堿為叔丁 醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉或甲醇鉀； (3) 將步驟（2)制得的（S)-2-烷氧羰基正丁基-4-芐基氨基四氫噻吩-3-酮硫氧化 物（V )在溶劑III中，與尿素在60-140°C溫度下酰胺化成環反應，反應時間為2-10小時， 制備5-(6aR-l-芐基-2-氧代-5, 6-二氫噻吩并[3, 4-d]咪唑-4-基）戊酸酯硫氧化物 (VI)； 所述尿素與（S)-2-烷氧羰基正丁基-4-芐基氨基四氫噻吩-3-酮硫氧化物（V )的 摩爾比為（1. 5-2. 5) : 1 ;所述溶劑III為N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或四氫呋 喃； (4) 將步驟（3)制得的5-(6aR-l-芐基-2-氧代-5, 6-二氫噻吩并[3, 4-d]咪 唑-4-基）戊酸酯硫氧化物（VI)于合適的溶劑IV中，加入還原劑，進行脫氧還原反應，制 備5- (6aRl-芐基-2-氧代-5, 6-二氫噻吩并[3, 4-d]咪唑-4-基）戊酸酯（W )，所述還 原劑為三氯化磷或硼氫化鈉-氯化鋰復配物； (5) 將步驟（3)制得的5-(6aRl-芐基-2-氧代-5, 6-二氫噻吩并[3, 4-d]咪唑-4-基） 戊酸酯（VE)于溶劑V中、鈀碳催化劑存在下進行催化加氫反應，順式還原碳碳雙鍵和脫除 芐基，然后酯基在堿性條件下水解，鹽酸酸化制備D-生物素。
3. 如權利要求1所述的D-生物素的制備方法，其特征在于步驟（1)中合適的溶劑I是 質量分數80-95 %的甲醇水溶液和質量分數80-95 %的乙醇水溶液。
4. 如權利要求1所述的D-生物素的制備方法，其特征在于步驟⑴中，所述L-半胱氨 酸酯鹽酸鹽與6-鹵代己酸酯的摩爾比為1: (0. 95-1. 1);取代反應溫度40-50°C，反應時間 5-8小時。
5. 如權利要求1所述的D-生物素的制備方法，其特征在于步驟⑴中，所述N-芐基化 試劑為氯芐或溴芐，L-半胱氨酸酯鹽酸鹽與氯芐的摩爾比為1: (1. 0-1. 1)，N-芐基化反應 溫度為20-30°C，反應時間為5-8小時。
6. 如權利要求1所述的D-生物素的制備方法，其特征在于步驟（1)中，硫醚氧化成 砜所用催化劑鎢酸鈉加量占 L-半胱氨酸酯鹽酸鹽的質量比3-6%，所用氧化劑為質量分數 30 %雙氧水；L-半胱氨酸酯鹽酸鹽和30 %雙氧水的摩爾比為1: (1. 1-1. 5)硫醚氧化成砜的 氧化反應溫度為25-35°C，反應時間為5-7小時。
7. 如權利要求1所述的D-生物素的制備方法，其特征在于步驟（2)中，所述強堿為叔 丁醇鉀或乙醇鈉；所述強堿加入量與（S)-2-芐基氨基-4-硫代癸二酸二酯硫氧化物（IV) 的摩爾比為（1. 0-1. 5) :1。
8. 如權利要求1所述的D-生物素的制備方法，其特征在于步驟⑶中，所述酰胺化成 環反應，反在溫度120-125°C之間攪拌反應6-7小時。
9. 如權利要求1所述的D-生物素的制備方法，其特征在于步驟（4)中，所述還原 劑為三氯化磷時，溶劑IV選自1，2-二氯乙烷；三氯化磷用量與5-(6aR-l-芐基-2-氧 代-5, 6-二氫噻吩并[3, 4-d]咪唑-4-基）戊酸酯硫氧化物（VI)的摩爾比為（1. 0-1. 5) : 1， 反應溫度為50-100°C，反應時間為2-12小時。
10. 如權利要求1所述的D-生物素的制備方法，其特征在于步驟（4)中，所述還原劑 為硼氫化鈉-氯化鋰時，溶劑IV選自四氫呋喃；硼氫化鈉的用量與5-(6aR-l-芐基-2-氧 代-5, 6-二氫噻吩并[3, 4-d]咪唑-4-基）戊酸酯硫氧化物（VI)的摩爾比為（0. 5-1. 2) : 1， 反應溫度為-10?30°C，反應3-12小時。硼氫化鈉與氯化鋰的摩爾比為1 :1。
【文檔編號】C07D495/04GK104497009SQ201410772160
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月12日 優先權日:2014年12月12日
【發明者】戚聿新, 張明峰, 牛偉, 鞠立柱, 李新發 申請人:新發藥業有限公司