后傳染病毒蛋白酶的抑制劑的制作方法

專利名稱：后傳染病毒蛋白酶的抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及可抑制后傳染病毒蛋白酶作用的一些物質，涉及它們的制備方法，它們的應用，以及涉及含有這些物質的藥物。
“獲得性免疫功能衰減綜合病征”(英文aquired immune deficiency syndrome(艾滋病))的病原起因是所謂人類缺乏免疫功能的傳染病毒(HIV)(見F.Barre-Sinoussi等，Science220(1983)，868-870;R.C.Gallo等，Science 224，(1984)，500-502;R.C.Gallo和L.Montagnier，Scient.Am，259(4)(1988)，40-48)。HIV是一種后傳染病毒并屬于遷延(Lentiviven)簇(見M.A.Conda，F.Wong-staal和R.C.Gallo.Science，227，(1985)，173，P.Sonigo等，Cell，42，(1985)，369)。
艾滋病流行在這期間或多或少幾乎蔓延到所有的國家。迄今有149個國家向世界衛生組織(WHO)報告了約160000個病例。WHO估計實際數目約為500000例，受到了傳染的人數為5百萬至1千萬(J.M.Mann于1989年6月4日至9日在加拿大蒙特利爾舉行的關于艾滋病的第五次國際會議上的報告，見例如C& EN，June 26(1989)，7-16)迄今就適應證來說唯一對艾滋病有效的藥物Zidovudine(AZT)在多數情況下能延長病人的生命，但有嚴重的中毒副作用，該副作用在多數情況下要求中斷治療。也已發現HIV的第一批菌種，這些菌種表明對AZT顯然敏感性更小，因此有抗藥危險(C& EN見上)。所以在治療HIV中迫切需要其它出路。
與其它后傳染病毒蛋白類似，首先將HIV蛋白當作先導多蛋白gag、pol和env進行轉化(見C.Diekson等in RNA Turmor Viruses(編著R.Weiss，N.Teich，H.Varmus和J.Coffin)第二修訂版，第513-648頁，Cold Spring Harbor實驗室，Cold Spring Harbor，紐約)，緊接著才解骯加工成結構蛋白(P17(MA)，P24(CA)，P7(NC)和P6)、酶(蛋白酶(PR))、逆轉錄酶(RT)及整合酶(IN)和包皮蛋白(gP120(SU)和gP41(TM))(見名詞匯編(Nomen-Klatur);J.Leis等，J.Virol，62，(1988)，(1088-1089)。人們認為一種病毒編碼的蛋白酶可引起多蛋白gag和POL裂解。在編碼蛋白酶區域內的突變產生不傳染的病毒粒子(見N.E.Kohl等，Proc.Natl.Acad，Sci.USA85，(1988)，4686-4690)。
HIV蛋白酶由99氨基酸組成，而且顯然自身通過在68-69位置或167-168位置的兩個Phe-Pro鍵的水解作用由Pol多蛋白中分裂出來(見M.C.Graves，J.J.Lim，E.P.Heimer和R.A.Kvamer，Proc.Natl.Acad.Sci.USA85(1988)，2449-2453;J.Hansen，S.Billich，T.Schulze，S.Sukrow和K.M
lling.EMBO J.7(1988)，1785-1791;E.P.Lillehoj等，J.Virology 62(1988)，3053-3058;J.Schneider和S.B.H.Kent，Cell 54，(1988)，363-368)。
在文獻中迄今才有少數幾種HIV蛋白酶抑制劑為人所知。第一個代表是IC50值約為0.5毫摩爾的胃蛋白酶抑制物A(見I.Katoh，T.Yasunaga，Y.Ikawa和Y.Yoshinaka，Nature，329，(1987)，654-656)。其中敘述了少數其它幾種效果一般至效果良好的抑制劑(見S.Billich等，J.Biol，Chem，34，(1988)，17095-17098;M.Moore等，Biochem，Biophys.Res.Comm.，159，(1989)，420-425;A.D.Richards，R.Roberts，B.M.Dunn，M.C.Graves和J.Kay，FEBS Lett.，247，(1989)，113-117)。
高劑量的胃蛋白抑制物A能夠減少生物合成中核蛋白P24的形成(見V.D.Helm，L.Gürtler，J.Eberle和F.Deinhardt，FEBS Lett.，247，(1989)，349-352)。
現在發現了在酶試驗中可以高效地抑制HIV蛋白酶的一類結構新穎的化合物。
本發明涉及式Ⅰ所示的一些化合物，以及它們的在生理可接受的一些鹽。
式中Y代表氧、硫、式Ⅱ所示的基或式Ⅲ所示的基
l和m各自獨立地為0或1;
A為式Ⅳ所示的基，A＊為式Ⅳ＊所示的基。
式中E.E＊、F、F＊、G和G＊各自獨立地代表一種天然的或非天然的氨基酸、氮雜氨基酸或亞氨基酸;n、n＊、o、o＊p和p＊各自獨立地為0和1;
p＊各自獨立地為0和1;
D代表R1或式Ⅴ、Ⅵ或Ⅶ所示的基;
D＊代表R1＊或式Ⅴ＊、Ⅵ＊或Ⅶ＊所示的基。
式中R1和R1＊各自獨立地代表a1)為氫、羧基、(C1-C18)-烷基、單環的、雙環的或三環的(C3-C18)-環烷基、(C3-C18)-環烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C3-C8)-環烷基、Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C3-C8)-環烷基、Het(C3-C8)-環烷基-(C1-C4)-烷基、Het(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C3-C8)-環烷基、Het-硫代(C3-C8)-環烷基、Het-硫代-(C3-C8)-環烷基-(C1-C4)-烷基，或NR12R13或NR12＊R13＊;
其中(指上述基)(C1-C18)烷基在此情況下含有一個或兩個不飽和鍵，而且是被下列基中多至3個相同的或不同的取代基取代了的，被多至六個羥基或被多至五個(C1-C8)鏈烷烴酰氧基取代了的。這里說的下列基有巰基、羥基、(C1-C7)-烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C8)-烷酰氧基、羧基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氟、氯、溴、碘、氨基、在此情況下可被一個、二個或三個(C1-C8)-烷基取代的脒基、在此情況下可被一個或二個芐氧基羰基或被一個、二個、三個或四個(C1-C8)-烷基取代的胍基、(C1-C7)-烷基氨基、二-(C1-C7)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基氨基、苯基-(C1-C4)-烷氧基、9-芴基甲氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亞磺酰基、(C1-C6)-烷硫基、羥氨基、羥亞氨基、氨磺酰、磺基、羧基酰胺基、甲酰基、亞肼基、亞氨基、CONR12R13基或CONR12＊R13＊基。
在單環的、雙環的或三環的(C3-C18)-環烷基和(C3-C18)-環烷基-(C1-C6)-烷基中的環烷基部份在此情況下是被下列取代基中的一個或二個相同的或不相同的取代基取代了的。這里說的下列取代基有氟、氯、溴、碘、羧基、氨基甲酰基、羧基甲氧基、羥基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、脒基、羥氨基、羥亞氨基、亞肼基、亞氨基、胍基、(C1-C6)-烷氧基磺酰基(C1-C6)-烷氧基亞磺酰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、(C1-C7)-烷基氨基、二-(C1-C7)-烷基氨基和三氟甲基。
在(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)烷基、(C6-C14)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C3-C8)-環烷基中的芳基部份在此情況下是各被下列取代基中的一個、兩個或三個相同的或不相同的取代基取代了的。這里說的取代基有氟、氯、溴、碘、羥基、單羥基-(C1-C4)-烷基、二羥基-(C1-C4)-烷基、三羥基-(C1-C4)-烷基、三氟甲基、甲酰基、羧酰胺基、單(C1-C4)-烷基氨基羰基、或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、硝基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C7)-烷基氨基、二-(C1-C7)-烷基氨基、羧基、羧基甲氧基、氨基-(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷基氨基-(C1-C7)-烷基、二-(C1-C7)-烷基氨基-(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基、磺酰基、(C1-C7)-烷氧基磺酰基、(C1-C8)-烷基磺酰基、磺基-(C1-C8)-烷基、胍基-(C1-C8)-烷基和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基。
在Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C3-C8)-環烷基、Het-(C3-C8)-環烷基-(C1-C4)-烷基、Het-(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C1-C6)-烷基、Het-硫代-(C3-C8)-環烷基、Het-硫代-(C3-C8)-環烷基、Het-硫代-(C3-C8)-環烷基-(C1-C2)-烷基中的Het各代表一個5至7節單環的或8或10節雙環的環狀體系的基。可使該環狀體系連接上一苯基端環而具有芳香性，可使環狀體系部分氫化或完全氫化。此環狀體系可以含有來自N、O、S、NO、SO、SO2這組中的一個、二個、三個或四個不相同基作為其雜原素，此環狀體系可以被1至6個羥基取代，而且在此情況下此環狀體系正如對a1)中的(C6-C14)-芳基闡述過和/或用氧基進行過一次、二次或三次取代那樣。
a2)為式Ⅷ或Ⅷ＊所示的基
R1a-w (Ⅷ) R1a＊-w＊ (Ⅷ＊)式中R1a和R1a＊有如R1和R1＊在a1)中所規定的意義，W或W＊代表-CO-、-CS-、-O-CO-、-SO2-、-SO-、-S-、-NHSO2-、-NHCO-、-CH(OH)-、-N(OH)-或-CO-V-，其中V為帶有1至10個氨基酸的縮氨酸;或者式中R1和R1＊各自獨立地和R11或R11＊及支撐這些基的原子一起形成單環或雙環的、飽和或部份不飽和的、有5-12環節的環體系，這些環體系除碳以外還可含有一個硫原子，必要時可使該硫原子氧化成亞砜或砜;
a3)為糖基，最好為呋喃型葡萄糖基或吡喃型葡萄糖基，可由天然存在的丁醛糖、戊醛糖、己醛糖、戊酮糖、己酮糖、脫氧醛糖、氨基醛糖和低聚糖以及它們的立體異構體衍生。
R2和R2＊各自獨立地有如R1或R1＊在a1)或a2)中所規定的意義，或與R4或R4＊及支撐這些基的原子形成單環或雙環的、飽和的或部份不飽和的、有5至12個環節的環體系，或者和R3或R3＊及支撐這些基的原子形成環狀的、飽和的或部分不飽和的、有3至12個環節的環體系;
R3和R3＊各自獨立地為氫或(C1-C3)-烷基;
R4和R4＊各自獨立地為氫或(C1-C8)-烷基;
R5、R5＊和R5＊＊各自獨立地為氫、羥基、氨基、或羧基、或者與R6、R6＊或R6＊＊和支撐它們的碳原子各自獨立地形成酮基;
R6、R6＊和R6＊＊各自獨立地為氫或(C1-C6)-烷基;或者如果(l＝0，則R6和R6＊在此情況下可形成一個共同的鍵;
R7為氫、羥基或(C1-C6)-烷基;
R8和R8＊各自獨立地為氫或(C1-C8)-烷基，或者和R9或R9＊及支撐這些基的原子形成單環的或雙環的、飽和的或部份不飽和的、有5-12個環節的環體系;
R9和R9＊各自獨立地有如R1或R1＊在a1)中所規定的意義，代表羥基或(C1-C4)-烷酰氧基，或者和R10或R10＊及支撐這些基的原子一起形成環狀的、飽和的或部份不飽和的、有3至12個環節的環狀體系;或者和R11或R11＊及支撐這些基的原子一起形成單環的或雙環的、飽和的或部份不飽和的、有5-12環節的環體系，該環體系除碳以外可含有一個硫原子，此硫原子可以被氧化成亞砜或砜;或者可含有一個氮原子，在此情況下環狀體系可被氨基取代;
R10和R10＊各自獨立地為氫或(C1-C6)-烷基;
R11和R11＊各自獨立地為氫、羥基、(C1-C4)-烷酰氧基或(C1-C8)-烷基;
R12、R12＊、R13和R13＊各自獨立地為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、Het或Het-(C1-C4)-烷基(其中(C1-C8)-烷基可以被氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、巰基、羧基、羥基或(C1-C4)-烷氧基取代;(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基中的芳基部份如在R1或R1＊中所述，是可以取代的;在Het或Het-(C1-C4)-烷基中，Het有如在R1或R1＊中所述的規定意義)，或者R12和R13或R12＊和R13＊與支撐它們的氮原子一起形成單環的或雙環的、飽和的、部分不飽和的或芳香的環體系，這些環體系除了碳外還可以含有一個或二個氮原子、一個硫原子或一個氧原子作為其它環節并可被(C1-C4)-烷基取代。
在式Ⅰ所示的上述化合物中，主鍵中的一個或幾個酰胺基(-CONH-)可以被-CH2NR14-、-CH2S-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-(順式和反式)、-COCH2-、-CH(OH)2-CH-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-COO-、P(O)(OR15)CH2-和-P(O)(OR15)NH-代替，或者也可被極性相反的酰胺基(-NHCO-)代替;
式中的R14和R15各自獨立地代表氫或-(C1-C4)-烷基。
在說明書中使用的命名原則遵循在氨基酸中的一般作法，就是說，氨基在每個氨基酸的左邊，羧基在右邊。相應的作法適用于氮雜氨基酸和亞氨基酸。
天然的或非天然的氨基酸，如果是手性的，就能以右型或左型的形式存在。優選提出的是α-氨基酸，比如應該提到的有Aad，Abu，γAbu，ABz，2ABz，∈Aca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，Ala，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hIle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Hyp，Ile，Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，△Lys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，△Pro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，Nal，Tbg，Npg，Chg and Thia，(參照例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie，Band XV/1和2，Stuttgart，1974)。
氮雜氨基酸是由天然的或非天然的氨基酸衍生的，其中的中心結構部份-CHR-或-CH2-被-NR-或-NH-代替了。
亞氨基酸一般是天然氨基酸或非天然氨基酸的氨基上被單取代而形成的。在這方面要特別提到一些化合物，這些化合物又如上已說明的那樣，是被(C1-C2)-烷基取代了的。此外，還要考慮下面這組雜環化合物。它們是吡咯烷-2-羧酸哌啶-2-羧酸;1，2，3，4-四氫化異喹啉-3-羧酸;十氫化異喹啉-3-羧酸;八氫化吲哚-2-羧酸;十氫化喹啉-2-羧酸;八氫化環五(b)吡咯-2-羧酸;2-氮雜-雙環(2，2，2)辛烷-3-羧酸;2-氮雜雙環(2，2，1)庚烷-3-羧酸，2-氮雜雙環(3，1，0)己烷-3-羧酸;2-氮雜螺(4，4)壬烷-3-羧酸;2-氮雜螺(4，5)-癸烷-3-羧酸;螺〔(雙環(2，2，2)-庚烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸〕;螺〔(雙環(2，2，2)辛烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸〕;2-氮雜三環(4，3，0，16.9)癸烷-3-羧酸;十氫化環七(b)吡咯-2-羧酸;十氫化環八(b)吡咯-2-羧酸;八氫化環五(c)吡咯-2-羧酸，八氫化異吲哚-1-羧酸;2，3，3a，4，6a六氫化環五(b)吡咯-2-羧酸;2，3，3a，4，5，7a-六氫化吲哚-2-羧酸;四氫化噻唑-4-羧酸;異惡唑烷-3-羧酸;吡唑烷-3-羧酸;羥基脯氨酸-2-羧酸;所有這些化合物必要時可以被取代。
如前所述，糖基尤其可從天然的，在微生物、植物、動物或人體中存在的右型單糖或左型單糖，如核糖(Rib)，阿戊糖(Ara)、木糖(Xyl)、來蘇糖(Lyx)、阿洛糖(All)、阿單糖(Alt)、葡萄糖(Glc)、甘露糖(Man)、古羅糖(Gul)、艾杜糖(Ido)、牛乳糖(Gal)、太羅糖(Jal)、赤糖(Ery)、蘇糖(Thr)阿羅酮糖(Psi)、果糖(Fru)、山梨糖(Sor)、塔格糖(Tag)、木酮糖(Xyu)、巖藻糖(Fuc)、奶油糖(Rha)、橄欖糖(Oli)、Oliose、(olo)、Mycarose(Myc)、玫紅胺(RN)、N-乙酰基-葡糖胺(GlcNAc)、N-乙酰基-半乳糖胺(GalNAc)N-乙酰基-甘露糖胺ManNAc、或從二糖如麥芽糖(Mal)、乳糖(Lac)、纖維二糖(Cel)、龍膽二糖(Gen)、N-乙酰基-乳胺(LacNAc)、殼二糖(hit)、β-吡喃型半乳糖基-1，3-N-乙酰基半乳糖胺和β-吡喃型半乳糖基-1，3-或-(1，4)-N-乙酰基-葡糖胺，以及從它們的合成衍生物如2-脫氧糖、2-氨基糖、2-乙酰胺基糖或2-鹵代糖，最好是從溴代糖和碘代糖衍生。
在式Ⅰ所示化合物中的手性中心可以是R-構型、S-構型或R、S-構型。
烷基可以是直鏈的或帶有支鏈的，相應的情況也適用于從它們衍生出來的基，例如甲氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基、芳烷基。
環烷基也指被烷基取代了的基，例如4-甲基環己基或2，3-二甲基環戊基。
二環烷基或三環烷基指的是碳環脂族基，不是芳基，此碳環脂族基，在必要時可含有非對稱分布的雙鍵，必要時也可被開鏈的脂族側鏈取代。作為這類基的組份的二個環或三個環是稠合的或螺旋連結的，并通過一個環的碳原子或側鏈的碳原子結合在一起。
這些基的例子有冰片基取代基、降冰片基取代基、蒎烷基取代基、降蒎烷基取代基、蒈烷基取代、降蒈烷基取代基、
烷基取代基、金剛烷基取代基、雙環(3，3，0)辛基取代基、雙環(4，4，0)癸基取代基、雙環(1，1，0)丁基取代基螺(3，3)庚基取代基。
如果上述的一些環帶有一個以上的取代基，則這些取代基彼此不但可在順式位置而且可在反式位置。
例如(C6-C14)-芳基是苯基、萘基、聯苯基或芴基;最好是苯基和萘基;相應的情況也適用于由芳基衍生出來的基，例如芳基、芳酰基、芳烷基和芳烷氧基。芳烷基是指和(C1-C6)-烷基連結的未被取代過的或被取代過的(C6-C14)-芳基，例如芐基、1-萘甲基和2-萘甲基，但這里芳烷基不限于上述的一些基。
按前面定義規定的Het基有吡咯基、呋喃基、噻嗯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、酞嗪基、醌醇基、異醌醇基、對二氮萘基、喹唑啉基、噌啉基、β-趾啉基，或這些基的苯基端環連接衍生物、環戊基端環連接衍生物，環己基端環連接衍生物或環庚基端環連接衍生物。
這些雜環可以在一個氮原子上被氧化物取代。(C1-C7)-烷基例如甲基或乙基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基例如芐基和/或在一個或幾個碳原子上被(C1-C4)-烷基例如甲基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷氧基例如芐基、鹵素、羥基、(C1-C4)-烷氧基例如甲氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基例如芐氧基或氧取代和部分飽和或完全飽和。
這樣的一些雜環基例如有2-吡咯基或3-吡咯基、苯基-吡咯基，例如4-苯基-2-吡咯基或5-苯基-2-吡咯基，2-呋喃基，2-噻嗯基，4-咪唑基，甲基咪唑基，例如1-甲基-2-咪唑基，1-甲基-4-咪唑基或1-甲基-5-咪唑基，1，3-噻唑-2-基，2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基，1-氧-2-吡啶并，1-氧-3-吡啶并或1-氧-4-吡啶并，2-吡嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基或5-嘧啶基，2-吲哚基，3-吲哚基或5-吲哚基，被取代了的2-吲哚基例如1-甲基-2-吲哚基，2-甲基-2-吲哚基，5-甲氧基-2-吲哚基，5-芐氧基-2-吲哚基，5-氯-2-吲哚基或4，5-二甲基-2-吲哚基，1-芐基-2-吲哚基或1-芐基-3-吲哚基，4，5，6，7-四氫-2-吲哚基，環庚基(b)-5-吡咯基，2-醌醇基，3-醌醇基或4-醌醇基，1-異醌醇基，3-異醌醇，基或4-異醌醇基，1-氧代-1，2-二氫-3-異醌醇基，3-對二氮萘基，2-苯并呋喃基，2-苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯基(e)吲哚-2-基或β-咔啉-3-基。
部分氫化的或完全氫化的雜環，例如有二氫吡啶基，吡咯烷基例如2-N-甲基吡咯烷基，3-N-甲吡咯烷基或4-N-甲基吡咯烷基，哌嗪基，嗎啉代，硫代嗎啉代，四氫苯硫基，苯并二氧雜環戊烷基。
鹵素代表氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。
式Ⅰ所示一些化合物的鹽特別指可作藥物用的鹽或無毒性的鹽。
這樣一些鹽，比如說是從式Ⅰ所示的，含有酸性基，例如含有羧基的一些化合物和堿金屬或堿土金屬例如和鈉、鉀、鎂、鈣以及和生理上可接受的有機胺，例如和三乙胺及三-(2-羥基-乙基)-胺形成的。
式Ⅰ所示的、含有堿性基，例如含有一個氨基或一個哌基的一些化合物和無機酸例如鹽酸，硫酸或磷酸以及有機酸或磺酸，例如醋酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸和對甲苯酸形成鹽。
式Ⅰ所示的，其中帶星和不帶星的基和符號各相同的一些化合物是受到優先選用的。
式Ⅰ所示的兩個碳原子對稱的一些化合物也是受到優先選用的。
此外，特別是式Ⅰ所示的一些化合物以及它們的在生理上可接受的一些鹽受到優先選用，式中Y代表式Ⅱ所示的一個基或式Ⅲ所示的一個基;
l、m、A、A＊、D、D＊、n、n＊、o、o＊、P和P＊有如上面規定的意義;
E、E＊、F、F＊、G和G＊各自獨立地代表一個天然的或非天然的α-氨基酸或α-亞氨基酸。
R1和R1＊各自獨立地代表a1)為氫、羧基、(C1-C16)-烷基、單環的或雙環的(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C5-C6)環烷基、Het-硫代-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C5-C6)-環烷基或NR12R13或NR12＊R13＊。
其中(指上述基中)(C1-C16)-烷基在此情況含有一個不飽和鍵而且是被下列取代基中多至兩個相同的或不同的取代基取代過的。這里說的取代基有羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C8)-烷酰氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧羰基、氟、氨基、(C1-C7)-烷基氨基、二-(C1-C7)-烷基氨基，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，芐氧基羰基，芐氧基羰基氨基，9-芴基甲氧基羰基氨基，(C1-C4)-烷基磺酰基，一個CONR12R13或CONR12＊R13＊;
在單環的或雙環的(C3-C12)-環烷基和(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)烷基中的環烷基部份在此情況下是各被下列取代基中的一個或兩個相同的或不同的取代基取代了的，這里說的取代基有氟，羧基，羥基，(C1-C7)-烷氧基，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基羰基，氨基，(C1-C6)-烷氧羰基氨基，芐氧基羰基氨基，(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基;
在(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基中的芳基部份在此情況下是被下列取代基中一個、兩個或三個相同的或不同的取代基取代過的，這里說的取代基有氟、氯、溴、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、羧基酰胺基、一或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基;
在Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het(C5-C6)-環烷基、Het-硫代-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C5-C6)-環烷基中的Het各代表一個5至6節單環的或8對10節雙環的環狀體系的基，此環狀體系芳香部份可以部份氫化或全部氫化，此環狀體系可以含有來自N、O、S、NO、SO、SO2這組中的一個、兩個、三個或四個不同的基作為其雜元素，此環狀體系可被1至4個羥基取代，而且在此情況下，此環狀體系正如對a1)中的(C6-C10)芳基闡述過和/或用氧基進行過一次或二次取代那樣。
a2)為式Ⅷ式或Ⅷ＊所示的一個基R1a-w (Ⅷ) R1a＊-w＊ (Ⅷ＊)式中R1a和R1a＊有如R1或R1＊在A1)中規定的意義。
W或W＊代表-CO-、-O-CO-、-SO2-、-SO-、-S-、-NHCO-或-CH(OH)-;
或式中R1和R1＊各自獨立地和R11或R11＊及支撐這些基的原子一起形成飽和的或部份不飽和的，有5-8環節的單環體系，這些單環體系除碳以外還可含有一個硫原子，此硫原子必要時可被氧化成亞砜或砜。
a3)為一糖基，它有如上面說明的意義;
R2和R2＊各自獨立地代表b1)氫、羧基、(C1-C10)烷基、(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C3)-烷基、(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C3)-烷基、Het-(C1-C6)-烷基;
其中(C1-C10)-烷基一個或二個不飽和鍵，并且在此情況是被下列基中多至3個相同的或不同的基取代了的，這里說的基有羥基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、(C1-C7)-烷亞磺酰基-(C1-C7)-烷酰氧基、羧基-(C1-C7)-烷氧基羰基、氯、溴、氨基、脒基、呱基、N，N′-二(芐氧基羰基)-呱基、氨基甲酰基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基、(C1-C5)-烷氧基羰基氨基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基氨基或9-芴基甲氧基羰基氨基;
在(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C3)-烷基中的芳基部份在此情況是各被下列基中的一個、二個或三個相同的或不同的基取代了的，這里說的基有氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷基，(C1-C7)-烷氧基羰基，氨基和三氟甲基;
Het-(C1-C6)-烷基中的Het代表5或6節單環的或0至10節雙環的，在此情況下部份或完全被氫化了的，至少帶有1個碳原子、1-4個氮原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個氧原子作為環節的雜芳香物質的基，該基在此情況下正如上述對芳基部分所述的那樣是被進行過一次或二次取代的;
或b2)和R4或R4＊及支撐這些的一些原子一起形成吡咯烷或哌啶，還可使這些吡咯烷或哌啶各和環戊基、環己基或苯基進行端環連接，或者和R3或R3＊及支撐這些基的一些原子一起形成環狀的、飽和或部分不飽和的環狀體系;
R3和R3＊各自獨立地為氫、甲基或乙基;
R4和R4＊各自獨立地為氫、(C1-C4)-烷基;
R5、R5＊和R5＊＊各自獨立地有P.10上說明的意義;
R6、R6＊和R6＊＊各自獨立地為氫、(C1-C4)-烷基;
R7為氫、羥基或(C1-C4)-烷基;
R8和R8＊各自獨立地為氫、(C1-C8)-烷基或和R9或R9＊及支撐這些基的一些原子一起形成吡咯烷或哌啶，還可使這些吡咯烷或哌啶各和環戊基，環己基或苯基進行端環連接;
R9和R9＊各自獨立地有如R2或R2＊在b1)中規定的意義，或為(C1-C8)-烷酰氧基或和R10或R10＊及支撐這些的一些原子形成環狀的，飽和的或部分不飽和的、有5至12個環節的環狀體系;或和R11或R11＊及支撐這些基的一些原子形成單環的或雙環的，飽和的或部分不飽和的，有5至12個環節的環狀體系，此環狀體系除碳外還可含有一個碳原子，該硫原子必要時可被氧化成亞砜或砜;
R10和R10＊各自獨立地為氫或(C1-C4)-烷基;
R11和R11＊各自獨立地為氫、羥基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基;
R12、R12＊、R13和R13＊各自獨立地為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、Het或Het-(C1-C4)-烷基。其中(C1-C8)-烷基可以被氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、羧基、羥基或(C1-C4)-烷氧基取代;(C6-C10)-芳基如對R1或R1＊已說明的那樣，是可以被取代的;Het或Het-(C1-C4)-烷基中的Het有如R1或R1＊中所述意義。
在此，在式Ⅰ所示的上述的一些化合物中，主鏈中的酰胺基(-CONH-)可以被由-CH2NR14-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、-COO-組成的這組基代替或被極性相反的酰胺基(-NHCO-)代替;
R14代表氫或-(C1-C4)-烷基。
式Ⅰ所示的一些化合物以及它們的生理上可以接受的鹽特別受到優先選用。式中Y代表式Ⅱ中所示的一個基或式Ⅲ所示的一個基;
l、m、A、A＊、D、D＊、n、n＊、O、O＊意義同上;
P和P＊代表1;
R1和R1＊名自獨立地代表氫，羧基、(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C10)-烷基、苯基-(C1-C8)-烷基、在此情況受到保護的一或二-氨基-(C1-C12)-烷基或氨基-(C6-C10)芳基-(C1-C4)-烷基或氨基-(C3-C10)-環烷基-(C1-C4)-烷基如2-氨基-3-苯基-丙烯、一、二、三、四、五或六羥基-(C1-C10)-烷基或一、二、三、四、五或六羥基-(C1-C10)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C10)-烷基、(C1-C16)-烷基磺酰基、(C1-C8)-烷基亞磺酰基、一、二、三羥基-(C1-C8)-烷基磺酰基、一、二、三、或四(C1-C8)-烷酰氧基-(C1-C10)-烷基、(C1-C14)-烷酰基，在此情況下受保護的氨基-(C1-C11)-烷酰基、二-(C1-C7)-烷基氨基-(C2-C11)-烷酰基、(C1-C9)-環烷基羰基、氨基被取代了的(C3-C9)-環烷基羰基、氨基被取代了的(C3-C9)-環烷基磺酰基、(C6-C10)-芳基-(C2-C11)-酰基、在此情況下被氨基、鹵素、(C1-C7)-烷基(C1-C7)-烷氧基取代了的苯酰基、苯并磺酰基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-磺酰基、(C1-C10)-烷氧基羰基、被取代了的(C1-C10)-烷氧基羰基如2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、被在此情況下受到保護的氨基和羥基取代了的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-環烷基-(C1-C8)-烷基或(C1-C10)-烷基如2-氨基-1-羥基-4-甲基-戊基、9-芴基甲氧基羰基、己酮糖基，戊酮糖基、脫氧己酮糖基、脫氧戊酮糖基、己醛糖基、戊醛糖基、脫氧己醛糖基、脫氧戊醛糖基、2-氨基-2-脫氧己糖基、2-乙酰胺基-2-脫氧己糖基、乳糖基或麥芽糖基、Het-(C1-C6)-烷基、Het-羰基或Het-磺酰基、Het-(C1-C6)-烷基羰基或Het-(C1-C6)-磺酰基，其中(即上述基中)苯基-(C1-C8)-烷如上所述苯基部是可以被取代的;
結合在麥芽糖基上的糖可存在于吡喃糖或呋喃中;
Het各代表呋喃基、噻嗯基、苯并噻嗯基、苯基二四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻嗯基、吲哚基、醌醇基、或異醌醇基，這些基也可被來自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、羥基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和氧撐這組基中的一個或二個相同的或不同的基取代;
R2和R2＊各自獨立地表示氫、羧基、(C1-C8)-烷基、或(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烷基-(C1-C3)-烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C10)-環烷基-(C1-C3)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷，或Het-(C1-C4)-烷基，其中(指上述基中)(C1-C8)-烷基在此情況下是被下列基中多至2個相同的或不同的基取代了的，這里說的下列基有羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亞磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷酰氧基、羧基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基、脒基、呱基、N，N′-二-(芐氧基羰基)-呱基、氨基甲酰基、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷氧基羰基、(C1-C5)-烷氧基羰基氨基、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷氧基羰基氨基;
(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基中的芳基部分在此情況下是被下列基中的一個、兩個或三個相同的或不同的基取代了的，這里說的下列基有氟，氯，溴，羥基，(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基;
Het-(C1-C4)-烷基中的Het的意義和在R1或R1＊說明的相同。
R3和R3＊各自獨立地為氫或甲基;
R4和R4＊各自獨立地為氫或甲基;
R5、R5＊和R5＊＊各自獨立地為氫、羥基、氨基或羧基;
R6、R6＊R和R6＊＊各自獨立地代表氫或甲基;
R7為氫、羥基或甲基;
R8和R8＊各自獨立地為氫、甲基、乙基或正丙基或和R9或R9＊及支撐這些基的一些原子一起形成1，2，3，4-四氫異喹啉或2-氮雜雙環辛烷構架;
R9和R9＊如R2或R2＊在P.25定義的那樣，有各自獨立的意義，或者為(C1-C8)-烷氧基，或者和R10或R10＊及支撐這些基的一些原子形成有5至7個環節的環狀體系;
R10和R10＊各自獨立地為氫或甲基;
R11和R11＊有P.22上的意義;
如上所述，這里式Ⅰ所示的上述一些化合物中，主鏈中的一個或幾個酰胺基(-CONH-)是可代替的;
R14代表氫或甲基。
此外，式Ⅰ所示一些化合物，以及它們的在生理上可以接受的一些鹽特別受到優先選用。
式中R1和R1＊各自獨立地代表a1)氫、羧基、(C1-C6)-烷基磺酰基如甲基磺酰基、叔丁基磺酰基、異丙基磺酰基或十六烷基磺酰基、(C1-C8)-單-羥基烷基磺酰基、(C1-C8)-二-羥基烷基磺酰基、(C1-C8)-三-羥基烷基磺酰基、如2-羥基乙基磺酰基、2-羥基丙基磺酰基、羥基-(C1-C10)-烷酰基如2-羥基丙酰基、3-羥基丙酰基、3-羥基丁酰基或2-羥基-3-甲基丁酰基、單-羥基-(C1-C4)-烷基、二-羥基-(C1-C4)-烷基、三-羥基-(C1-C4)-烷基或四-羥基-(C1-C4)-烷基如1，2，3-三羥基丙基，1，2-二羥基丙基或羥基甲基、(C1-C8)-烷酰氧基如乙酰氧基甲基，1，2-二乙酰氧乙基，1，2，3-三乙酰氧丙基，(C1-C14)-烷酰基如正癸酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰、異戊酰、異丁酰基或十四酰基、氨基-(C1-C12)-烷酰基如3-氨基-3，3-二甲基-丙酰基、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、12-氨基十二酰基、N-(C1-C4)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基如4-N-叔-丁氧基羰基氨基丙酰基、5-N-叔-丁氧基羰基氨基戊酰丁，6-N-叔-丁氧基羰基氨基己酰基、二-(C1-C7)-烷基氨基-(C2-C11)-鏈烷烴酰基如二甲基氨基乙酰基、(C3-C9)-環烷基羰基如環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基或環己基羰基、氨基-(C3-C8)-環烷基羰基如2-氨基環丙基羰基、3-氨基環丁基羰基、3-氨基環戊基羰基、4-氨基環己基羰基、氨基-(C3-C8)-環烷基磺酰基如3-氨基環戊基磺酰基、4-氨基環己基磺酰基、苯基、(C6-C10)-芳基-(C2-C11)-烷酰基如萘基乙酰基、苯基乙酰基、苯基丙酰基或苯基丁酰基、(C6-C10)-芳氧基-(C2-C11)-烷酰基如1-萘氧基羰基或苯氧基羰基，在此情況下被鹵素、氨基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基或(C1-C7)-烷氧基羰基取代了的苯酰基或苯磺酰基如4-氯苯酰基、4-甲基苯酰基、2-甲氧基羰基苯酰基、4-甲氧基苯酰基、苯磺酰基、4-甲基苯基磺酰基，在此情況下被鹵素、氨基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基或(C1-C7)-烷氧基羰基取代了的芐基磺酰基、芐基亞磺酰基或芐基硫基如4-氯芐基磺酰基、芐基亞磺酰基、4-氯芐基硫基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，被羥基、氨基和在此情況下被苯基或環己基取代了的(C1-C12)-烷酰基如2-氨基-羥基-4-甲基-戊基，在此情況下受到保護的、被氨基取代了的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基或(C3-C10)-環烷基-(C1-C4)-烷基或(C1-C8)-烷基如2-氨基-3-苯基-丙基或Het-磺酰基如哌啶基-4-羰基、嗎啉代-4-羰基、吡咯基-2-羰基、吡啶基-3-羰基、醌醇基-2-羰基、4-叔丁氧基羰基氨基-1-哌啶基羰基、4-氨基-1-哌啶基羰基、4-叔丁氧基羰基氨基-1-哌啶基磺酰基、4-氨基-1-哌啶基磺酰基、Het-(C1-C6)-烷基如2-吡啶基-(C1-C6)-烷基、3-吡啶基-(C1-C6)-烷基、4-吡啶基-(C1-C6)-烷基、Het-(C1-C6)-烷酰基或Het-(C1-C6)-烷基磺酰基如2-吡啶基-(C1-C6)-烷酰基、3-吡啶基-(C1-C6)-烷酰基、4-吡啶基-(C1-C6)-烷酰基、2-吡啶基-(C1-C6)-烷基磺酰基、3-吡啶基-(C1-C6)-烷基磺酰基、4-吡啶基-(C1-C6)-烷基磺酰基、Het-巰基-(C1-C3)-烷基羰基如2-吡啶基硫基乙酰基，其中Het各代表吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、醌醇基或異醌醇基，這里這些基可被來自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、羥基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基這組基中的一個或兩個相同的或不相同的基取代;
R2和R2＊各自獨立地代表氫、羧基、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、環己基、環戊基甲基、環己基基甲基、環庚基甲基、4-甲基環己基甲基、1-十氫萘基甲基、2-十氫萘基甲基、苯基、芐基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、4-叔丁基芐基、4-叔-丁氧基芐基、4-羥基芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二羥基芐基、3，4-二甲氧基芐基、(苯基二氧雜環戊烷-5-基)-甲基、4-氯芐基、羥基甲基、1-羥基乙基、4-吡啶基、4-(N-氧吡啶基)、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-噻嗯基甲基、3-噻嗯基甲基、2-(2-噻嗯基)乙基、2-(3-噻嗯基)乙基、吲哚-2-基-甲基、吲哚-3-基-甲基、(1-甲基-咪唑-4-基)甲基、咪唑-4-基-甲基、咪唑-1-基-甲基、2-噻唑基甲基、3-吡唑基甲基、4-嘧啶基、2-苯并(b)噻嗯基甲基、3-苯并(b)噻嗯基甲基、2-呋喃基甲基、2-(甲基硫基)乙基、2-(甲基亞磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基;
R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R10和R10＊為氫;
R5和R5＊各自獨立代表氫、羥基或氨基;
R17為氫、羥基或甲基;
R8和R8＊各自獨立地為氫或和R9或R9＊及支撐這些基的一些原子1，2，3，4-四氫異喹啉或2-氮雜二環辛烷-構架;
R9和R9＊各自獨立地有如R2或R2＊一樣的意義或為羥基、乙酰氧基、叔-丁氧基甲基、3-呱基丙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、羧甲基、羧乙基、巰基甲基、(1-巰基-1-甲基)乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、N，N-二甲基氨基、N，N′-二-(芐氧基羰基)-呱基-丙基、2-芐氧基羰基乙基、芐氧基羰基甲基、叔-丁基磺酰基甲基或4-芐基羰基氨基丁基;
R11和R11＊各自獨立地為氫、羥基或乙酰氧基;
在本發明的上面化合物中主鏈的一個或幾個酰氨基(-CONH-)是可以被-CH2NR14-或-CH(OH)CH2-取代的;
R14代表氫或甲基;
式Ⅰ所示的化合物以及它們的在生理上可接受的鹽尤其受到優先選用。
式中R1和R1＊各自獨立地代表a1)氫、羧基、(C1-C16)-烷基磺酰基如甲基磺酰基、叔-丁基磺酰基、異丙基磺酰基或十六烷磺酰基、(C1-C8)-單-羥基烷基磺酰基或(C1-C8)-二羥基烷基磺酰基如2-羥基乙基磺酰基或2-羥基丙基磺酰基、單羥基(C1-C3)-烷基，二羥基-(C1-C3)-烷基、三羥基-(C1-C3)-烷基如1，2，3-三羥基丙基、1，2-二羥基乙基或羥基甲基、(C1-C8)-烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或叔-丁氧基羰基、(C1-C14)-烷酰基如十四烷酰基、氨基-(C1-C12)-烷酰基如12-氨基十二烷酰、(C1-C10)-芳氧基-(C1-C4)-烷基羰基如1-萘氧基乙酰基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基如芐氧基羰基或1-萘基甲氧基羰基或2-萘基甲氧基羰基，(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基如1-萘基乙酰基或2-萘基乙酰基、9-芴基甲氧基羰基、(C1-C14)烷酰氧基-(C1-C6)-烷基如乙酰氧基甲基、1，2-二乙酰氧基乙基、1，2，3-三乙酰氧基丙基、苯基，在此情況下被鹵素、氨基、(C1-C4)-烷基或甲氧基取代了的苯磺酰基如苯磺酰基、4-甲基苯基磺酰基，在此情況下被鹵素、氨基、(C1-C4)-烷基或甲氧基取代了的苯基磺酰基、苯基亞磺酰基或苯基硫基如4-氯芐基、芐基亞硫酰基或4-氯芐基硫基Het如2-吡啶基或4-吡啶基或2-(N-氧化吡啶基)或4-(N-氧化吡啶基)、Het-磺酰基如4-叔-丁氧基羰基氨基-1-哌啶基磺酰基或4-氨基-1-哌啶基磺酰基，Het-(C1-C4)-烷基磺酰基如2-(4-吡啶基)-乙基磺酰基、Het-(C1-C4)-烷酰基如2-吡啶基乙酰基、3-吡啶基乙酰基、4-叔-丁氧基羰基氨基-1-哌啶基羰基、4-氨基-1-哌啶基或2-醌醇基羰基、Het-巰基-(C1-C3)-烷基羰基如2-吡啶基硫基乙酰基(其中Het各代表吡咯基、咪唑基、吡啶基、咪啶基、吡咯烷基、醌醇基、異醌醇基、哌啶基或嗎啉代，這里的這些基也可被來自甲基、氨基和(C1-C4)-烷氧基羰基氨基這組基中的一個或二個相同的或不同的基取代)，氨基-(C3-C6)-環烷基羰基如2-氨基環丙基羰基、3-氨基環丙基羰基、3-氨基環戊基羰基、4-氨基環己基羰基、(C1-C8)-烷酰基(它是被羥基和氨和在此情況下是苯基或環己基取代了的)如2-氨基-1-羥基-4-甲基-戊基，在此情況下受到保護的，被氨基取代了的苯基或環己基-(C1-C6)-烷基如2-氨基-3-苯基-丙基或N-叔丁氧基羰基-2-氨基-3-苯基-丙基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，芐氧基羰基氨基、1-脫氧己酮糖基或1-脫氧戊酮糖基如1-脫氧果糖-1-基、脫氧山梨糖-1-基或核酮糖-1-基、己糖基或戊糖基如甘露糖基、葡萄糖基或半乳糖基、或木糖基、核糖基或阿拉伯糖基(其中被結合的糖可以以吡喃糖或呋喃糖的形式存在);
R2和R2＊各自獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、戊基、己基、環戊基甲基、環己基甲基、4-甲基環己基甲基、芐基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、4-叔-丁基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二羥基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，4-亞甲基二羥基芐基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、3，4-亞甲基二羥基芐基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基或2-(4-吡啶基)乙基。
R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R7、R10和R10＊為氫。
R5和R5＊各自獨立地為氫和羥基;
R8和R8＊各自獨立地有P.30上的意義;
R9和R9＊各自獨立地有P.30上R9或R9＊一樣的意義;
R11和R11＊各自獨立地有如上一樣的意義。
此外，式Ⅰ所示的化合物以及它們的在生理上可以接受的鹽也受到特別優先選用。
式中Y代表式Ⅲ所示的一個基;
l為0或1;
m為1;
A、A＊、D和D＊有如上面一樣的意義;
n、n＊、O、O＊、P和P＊各自獨立地為0或1;
E、E＊、F、F＊、G和G＊各自獨立地代表來自Val、Lys、Lys(Z)、Phe、Chg、Ser、Asn、Gly、ILe、Tbg、Nva或Npg這一系列中的氨基酸;
R1和R1＊各自獨立地為氫、羧基、甲基磺酰基、叔丁基磺酰基、叔-丁氧基羰基、2-羥基乙基磺酰基、1，2，3-三羥基丙基、1，2，3-三乙酰氧基丙基、芐氧基羰基、4-甲基苯磺酰基、4-氯芐硫基、芐基亞磺酰基、4-氯芐基磺酰基、十六烷基磺酰基、4-氨基-1-哌啶基-磺酰基、N-叔-丁氧基羰基-4-氨基-1-吡啶基-磺酰基、4-氨基-1-哌啶基-羰基、N-叔-丁氧基羰基-4-氨基-1-哌啶基-羰基、2-氨基-3-苯基-丙基、N-叔-丁氧基羰基-2-氨基-3-苯基-丙基、2-氨基-1-羥基-4-甲基-戊基、脫氧果糖-1-基、甘露呋喃糖基、4-氨基環己基羰基、2-醌醇基羰基、1-萘基乙酰基、1-萘氧萘乙酰基、1-(4-吡啶基)-乙基磺酰基、12-氨基十二烷酰基、4-(N-氧橋吡啶基)、4-吡啶基、十四烷酰基、2-吡啶基乙酰基、4-吡啶基硫基-乙酰基苯基、氨基或叔-丁氧基羰基氨基;
R2和R2＊各自獨立地為氫、2-(4-吡啶基)乙基、異丙基、異丁基、正戊基、芐基、3，4-亞甲基二羥基芐基、2，4-二甲氧基芐基、4-叔-丁基芐基、2-苯乙基或環己基甲基;
R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R7、R10和R10＊為氫;
R5和R5＊各自獨立地為氫或羥基;
R8和R8＊為氫，或者和R9或R9＊及支撐這些基的一些原子形成一個1，2，3，4-四氫喹啉-3，4-二基體系;
R9和R9＊各自獨立地為氫、羥基、乙酰氧基、正丙基、異丙基、異丁基、氨基乙基、4-氨基丁基、羥基甲基、叔-丁氧基甲基、氨基羰基甲基、2-芐氧基羰基-乙基、4-芐氧基羰基氨基-丁基、N，N°-二-(芐氧基羰基)-呱基-丙基、環己基、環己基甲基、芐基、2-苯基-乙基，4-羥基-芐基、4-甲氧基芐基、4-叔-丁氧基-芐基、1-萘甲基、2-噻嗯基甲基、1-咪唑基甲基、3-吲哚基-甲基、4-吡啶基甲基、4(N-氧橋吡啶基)甲基、2-甲硫基-乙基、2-甲基磺酰基-乙基、叔-丁基磺酰基-甲基或2-羧基-乙基;
R11和R11＊各自獨立地為氫、羥基或乙酰氧基;
在上面的化合物中主鏈的一個或幾個酰氨基(-CONH-)可以被-CH2NH-或-CH(OH)CH2-代替。
滿足以下所述條件的式Ⅰ所示的化合物同樣完全受到優先選用。
式中l＝0;
m＝1;
n+o+p＝1D和D＊代表式Ⅵ所示的一個基。
R1和R1＊為(C1-C12)-烷基磺酰基，該(C1-C12)烷基磺酰基必要時可被來自下列基中的多至3個相同的或不同的基取代，這里說的基有羥基、氨基或羧基;
R2和R2＊各自獨立地為氫、羧基、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、戊基、己基、環己基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、4-甲基環己基甲基、1-十氫化萘基甲基、2-十氫化萘基甲基、苯基、芐基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、4-叔-丁基芐基、4-叔-丁氧基芐基、4-二羥基芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二羥基芐基、3，4-二甲氧基芐基、(苯基二四氫呋喃-4-基)甲基、4-氯苯基、羥基甲基、1-羥基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-噻嗯基甲基、3-噻嗯基甲基、(2-(2-噻嗯基)乙基、2-(3-噻嗯基)乙基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基-甲基、(1-甲基-咪唑-4-基)甲基、咪唑-4-基-甲基、咪唑-1-基-甲基、2-噻唑基甲基、3-吡唑基甲基、4-咪啶基甲基、2-苯并(b)噻嗯基甲基、3-苯并(b)噻嗯基甲基、2-呋喃基甲基、2-(甲硫基)乙基、2-(甲基亞磺酰基)乙基或2-(甲基磺酰基)乙基;
R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R11、和R11＊為氫;
R5和R5＊為羥基;
R9和R9＊有P.35上R9或R9＊一樣的意義;
以及滿足以下所述條件的式Ⅰ所示的化合物同樣受到優先選用式中l＝0;
m＝1;
n+o+p＝1D和D＊代表式Ⅶ或式Ⅶ＊所示的一個基;
R1和R1＊為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-環烷基-(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，這些基每一個可被來自(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基中的多至3個相同的或不同的基取代;
R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R11和R11＊為氫;
R5和R5＊為羥基;
R9和R9＊有P.35上的R9或R9＊一樣的意義。
此外，本發明還涉及式Ⅰ所示的化合物的制備方法，此法特征在于使帶端羧基的生成物或其帶相應生成物的活性衍生物與游離氨基偶合，在此情況下使為了保護其它官能基暫時引入的保護基分裂，并使所獲得的化合物在此情況轉化成其在生理上可以接受的鹽。
式Ⅰ所示的帶端羧基的生成物具有例如下列化學式
D-OH (Ⅷ)D-E-OH (Ⅸ)D-F-OH (Ⅹ)D-G-OH (Ⅺ)D-E-F-OH (Ⅻ)D-E-G-OH (ⅩⅢ)D-F-G-OH (ⅩⅣ)D-E-F-G-OH (ⅩⅣa)相應的方法也適用于類似的，帶星號的基。
式Ⅰ所示的帶端氨基的化合物的生成物具有例如下列化學式H-Z-H (ⅩⅤ)H-G-Z-G＊-H (ⅩⅥ)H-F-Z-F＊-H (ⅩⅥa)H-E-Z-E＊-H (ⅩⅥb)H-F-G-Z-G＊-F＊-H (ⅩⅦ)H-E-G-Z-G＊-E＊-H (ⅩⅦa)H-E-F-Z-F＊-E＊-H (ⅩⅦb)H-E-F-G-Z-G＊-F＊-E＊-H (ⅩⅧ)其中Z代表式(ⅩⅨ)所示的基
假如不是對稱的目標分子，除了式ⅩⅤ至ⅩⅧ所示的可能在端氨基上受到保護的生成物外也可以用其它生成物。
適合于制備酰胺鍵的一些方法例如在Houben-Weyl有機化學方法第15卷第2期;Bodanszky等縮氨酸合成第二版(Wiley & Sons，紐約1976)或Gross Meienhofer縮氨酸分析、合成、生物學(Academic Press，New York 1979)中有說明。最好考慮以下一些方法，用N-羥基-丁二酰亞胺、1-羥基苯并三唑或3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪作為醇組份的有效酯化法，用碳化二亞胺如二環己基碳化亞胺(DCC)或用正丙膦酸酐(PPA)偶合和用特戊酰氯或氯代蟻酸乙酯或氯代蟻酸異丁酯的混合酸酐法，或用鏻試劑如苯并三唑-1-基-羥基-三-(二甲基氨基-鏻六氟磷酸鹽(BOP)或脲陽離子試劑如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽(TBTU)偶合。
如果式(Ⅷ)或式(Ⅷ＊)所示的生成物適用于a)式(Ⅴ)或式(Ⅴ＊)則這些生成物按制備氨基酸的一般方法合成;如果式(Ⅷ)或式(Ⅷ＊)所示的生成物適用于b)式(Ⅵ)或(Ⅵ＊)則這些生成物例如可從相應的氨基酸合成，其中這些氨基酸的手性中心保持不變。于-20℃至50℃的溫度下在稀釋的無機酸中進行重氮化可使生成物成為α-溴代羧酸或經過乳酸成為可以與帶有R1和R11或帶有R1＊和R11＊的親核試劑反應的α-三氟甲磺酰氧基羧酸，或者例如從丙二酸酯出發制備這些生成物，使其烷基化產生單取代或二取代的丙二酸酯，該單取代或二取代的丙二酸酯皂化后通過脫羧轉化成所希望衍生物。如果式(Ⅷ)或式(Ⅷ＊)所示的生成物適用于c)式(Ⅶ)或式(Ⅶ＊)，則這些生成物可從相應的α-氨基酸合成，其中α-氨基酸的手性中心保持不變。于-20℃至50℃在稀釋的無機酸中進行重氮化可使生成物成為可與帶有R1或R1＊的親電子試劑反應的乳酸。
式(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)和(ⅩⅣa)所示的生成物可按制備氨基酸和縮氨酸的一般已知方法合成。
式(ⅩⅤ)所示的生成物可由有旋光性的α-氨基酸或糖制備。例如為了制備m＝1，l＝0，R5＝R5＊＝oH。和R6＝R6＊＝H的生成物，用已知的方式方法將氨基酸轉化成N-受保護的氨基酸醛(見B.Castro et.al.Synthesis 1983，676)并和合適的金屬、金屬鹽反應或按電化學法還原成N-受保護的二氨基二醇。而且將此N-受保護的醛溶于四氫呋喃中，并在-30℃至60℃下通過添加溶在四氫呋喃中的釤(Ⅱ)碘化物使其轉化成N-受保護的二氮基二醇化合物。
分裂保護基產生式(ⅩⅤ)所示的化合物，得到對帶有OH的中心來說為非對映異構體混合物，該混合物可通過分步結晶和/或色層分離法加以分離。
由糖(衍生物)合成時，原料的手性中心保持不變或被顛倒。以適當的方式保護應該保持不變的OH基，其它的OH基通過例如與磺酰氯反應或按Mitsunobu法(見Synthesis(1981)，1-28)加以活化，并可用親核基交換。這里產生所希望的產品在立體化學上有相同的形式。
若用比如說右型甘露糖醇為原料，可通過用丙酮/硫酸處理，并緊接著用醛酸水溶液處理成為丙酮化合物(Acetonit)來保多元醇的3和4位置上的羥基。通過兩個端羥基和對甲苯磺酰/吡啶反應并用溶在甲醇中的碳酸鉀處理，得到1，2R-5R，6-二氧撐-3，4-氧-異亞丙基-3R，4R-二醇(見Y.Le Merrer et al.，Tetrahedron Lett.26，(1958)319-322)。用溶在例如四氫呋喃中的銅鹽處理二環氧化物導致環氧化物開環，并在第1和第6位置引進取代基。通過例如和磺酰氯反應活化第2第5位置的羥基后，使二者通過反應和疊氮化物交換。兩個疊氮化物基通過例如催化氫化還原和用Hcl/甲醇分裂丙酮化合物保護基產生式(ⅩⅤ)所示基的化合。
m＝1，l＝1和y＝式Ⅲ所示的基的式(ⅩⅤ)所示的生成物是使N-受保護的氨基酸醛(見上)在還原條件下(例如NaBH3CN)與合適的胺反應得到的。
為此將醛溶于例如甲醇中并使其和例如醋酸銨及例如作為還原劑的氰基氫化硼鈉反應。緊接著分裂保持基產生所希望的組成部分。
m＝0，l＝0，R5＝OH，R6＝H的式ⅩⅤ所示的生成物是用堿比如說用四甲基胍使合適的硝基化合物脫質子并加到N-受保護的氨基酸醛上(見上)得到的。用阮內鎳還原硝基并分裂保護基產生式(ⅩⅤ)所示的非對映化合物，非對映異構體按上述方法分離。
式ⅩⅥ，ⅩⅥa、ⅩⅦ、ⅩⅥb、ⅩⅦa、ⅩⅦb、和ⅩⅧ所示的生成物按制備氨基酸和縮氨酸的一般已知方法合成。
式Ⅰ所示的化合物中一個或幾個酰胺基可以被-CH2NR14-、-CH2S-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-(順式和反式)、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-COO-、-P(O)(OR15)CH2、P(O)(OR15)2NH-或-NH-CO-代替。
這類縮氨酸類似物可按已知方法制備。關于這些方法可參閱下列文獻A.F.Spatola in“Chemistry and Biochemistry of Amino Acids，Peptides and Proteins”1983(B.Weinstein et al.eds.)，Marcel Dekker，New York，page 267(review article);
J.S.Morley，Trends Pharm.Sci.(1980)pages 463-468(review article);
D.Hudson et al.，Int.J.Pept.Prot.Res.(1979)，14，177-185(-CH2NH-，-CH2CH2-);
A.F.Spatola et al.，Life Sci.(1986)，38，1243-1249(-CH2-S-);
M.M.Hann，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1982)307-314(-CH＝CH-，cis and trans);
J.K.Whitesell et al.，Chirality 1，(1989)89-91(-CH＝CH-trans)R.G.Almquist et al.，J.Med.Chem.(1980)，23，1392-1398(-COCH2-);
C.Jennings-White et al.，Tetrahedron Lett.(1982)23，2533(-COCH2-);
M.Szelke et al.，EP-A 45665(1982)，CA9739405(-CH)OH)CH2-);
M.W.Holladay et al.，Tetrahedron Lett.(1983)24，4401-4404(-CH(OH)CH2-);
V.J.Hruby，Life Sci.(1982)，31，189-199(-CH2-S-);and N.E.Jacobsen，P.A.Barlett，J.Am.Chem.Soc.(1981)103，654-657(-P(O)(OR)NH-).
制備式Ⅰ所示化合物需要的前處理和反處理如引入保護基和分裂保護基在文獻中已有記載，而且在T.W.Greene發表的論文“Protective Groups in Organic Synthesis”(有機合成中的保護基)中(見John Wiley & Sons，New York，1981)作了說明。式Ⅰ所示的具有成鹽基的化合物的鹽是按已知方法制備的，就是使例如式Ⅰ所示的具有堿性基的一種化合物與一種合適的酸按化學計算量進行反應，或者使式Ⅰ所示的帶有酸性基的化合物與合適的堿按化學計算量進行反應。在此情況下在合成式Ⅰ所示的一些化合物中產生的立體異構體混合物，尤其是非對映異構體混合物可按已知的方法通過分步結晶或通過色層分離法進行分離。
式(Ⅰ)所示的本發明化合物具有抑制酶的性能。這些化合物尤其能抑制后病毒天冬氨酰蛋白酶的作用如抑制HIV-蛋白酶的作用它們在毫摩爾至次毫摩爾范圍內的酶抑制作用可按如下方法測定試驗原理迄今其中用作HIV-蛋白酶的基質是庚七縮氨酸H-Ser-Phe-Asn-Ph-Pro-Gln-ILe-OH(見P.L.Darke et al.，Biophs.Res Commun，156(1988)297-303)。HIV-蛋白酶在第二個Phe和Pro之間分裂基質。
人們意外地發現在此鏈區用5-氧雜脯氨取代脯胺酸，導致HIV-蛋白酶能更迅速地分裂基質，從而使得用更微量的酶就可進行更迅速的分析。
HIV-蛋白酶的抑制劑的一般試驗規程a)基質溶液的制備將2毫克H-Ser-Phe-Asn-Phe-Opr-Gln-ILe-OH(H-Opr-OH＝5-氧雜脯氨酸)溶于1毫升MGTE15緩沖液中(可能使用超聲波)并緊接著用無菌過濾器(0.45μm)過濾。
b)抑制劑溶液的制備從抑制劑中給每1毫升溶液所要求的體積摩爾濃度稱出2.5倍重量的抑制劑，并用DMSO(10%最終體積)加以溶解，用MGTE15緩沖液稀釋至最終體積，并用無菌過濾器(0.45μm)過濾。
c)蛋白酶溶液的制備按照需要，用MGTE25緩沖液稀釋5微升(μl)HIV蛋白酶。
d)進行試驗以吸移管將基質溶液加到一些帶螺帽蓋的試管(16×100)中，每根試管加10微升(μl)。用吸移管吸取含有10%DMSO的10微升MGTE15供作空白實驗，其余試管每管加10微升抑制劑溶液，在37℃下孵育5-10分鐘，然后對每個試樣加5微升蛋白酶溶液。在37℃反應2小時后，用吸移管從每個試樣中吸出10或20微升(視HPLC-儀器的靈敏度而定)，加到一些微型管形瓶中，并用120微升HPLC流性溶劑稀釋。
e)HPLC分析條件流性溶劑體系80%0.1摩爾磷酸PH值為2.520%(重量/重量)乙腈柱Merck
LICHROSORB RP18(5μm)250×4流速1毫升/分鐘柱溫42℃檢測器參數215nm，0.08AUF，18.2℃分析時間11分鐘基質保留時間8.1分鐘N-末端四縮氨酸的保留時間3.9分鐘f)所需的溶劑l)MGTE15緩沖液20毫摩爾嗎啉代乙磺酸(MES)15%(重量/體積)甘油
0.1%(體積/體積)Triton×1005毫摩爾EDTA0.5摩爾Nacl1毫摩爾苯甲基磺酰基氟化物(PMSF)2)MGTE25緩沖液組成類似于MGTE15，有如下差別25%(重量/體積)甘油附加1毫摩爾Dithiothreit(DTT)稱出MES、EDTA、Nacl、DTT和PMSF，加到一個錐形瓶中，溶于少量水中，調節到PH值為6。稱出相應量甘油加到一個量瓶中，并用吸移管吸取Triton×100加入其中。將水溶液轉移到量瓶中并加上水。
3)HPLC流性溶劑由正磷酸(FLUKA Puriss.P.a.產品)配制成一種0.1M溶液。用三乙胺(FLUKA Puriss.p.a.產品)將溶液準確調節到PH為2.5。測定溶液重量并加入相應量乙腈(注意通風！)，充分混合，用氦5.0排氣約5分鐘。
g)分析利用
在這里所選擇的條件下，七縮氨酸和酶催化分裂時產生的N-末端四縮氨酸分離。四縮氨酸加七縮氨酸總和中七縮氨酸峰值的%含量相當于分裂率。以下的IC50說明在怎樣的抑制濃度下分裂率被對半平分。
實施例號 IC50實施例號 IC501 10nM 18 1.2nM5 3.6μM 19 0.7nM6 8.8nM 21 220nM7 18nM 25 18μM8 30μM 28 3μM10 17nM 30 30nM11 0.8nM 33 20μM13 1.3nm 39 1.3nM14 1.0nM 40 13nM15 400nM 43 1.0nM16 0.85nM 45 1.5μM17 0.85nM 48 80μM49 1.2nM 104 24nM50 45nM 105 19nM51 0.8nM 106 85nM52 3.2nM 107 8.5nM53 4.0nM 108 280nM54 260nM 109 5.0nM55 1.3nM 110 1.0nM58 49nM 113 40nM59 47nM 115 2.2μM61 400nM 116 1.7nM63 6.5nM 117 19nM65 1.8nM 118 1.2nM72 30nM 119 10μM74 1.7nM 120 2.0nM75 19nM 121 22nM76 0.29nM 123 32nM77 9.2nM 124 11nM78 1.8nM 125 0.75nM80 28nM 127 46nM
實施例號 IC50實施例號 IC5082 9nM 131 40μM83 10nM 132 20μM84 110nM 142 140nM85 1.9nM 143 2.2nM86 2.2nM 145 95nM87 1.6nM 146 100nM88 1μM 148 36nM89 1.8nM 149 360nM90 2.2nM 150 95nM91 1.3nM 151 4nM93 22nM 152 1nM94 6.5nM 154 1nM95 380nM 155 10nM97 36nM 156 30nM98 1μM99 15nM100 400nM101 1.4nM102 38nM
目標縮氨酸是用Applied Biosystems公司的430A型縮氨酸合成裝置，使用Fmoc方法從Novabiochem公司的一種用Fmoc-Ile-OH酯化了的對芐氧基芐基醇-樹脂(負載約0.5毫摩爾/克樹脂)逐步合成的。使用1克樹脂和借助于對Fmoc方法作了修改的合成程序進行合成。
人們使用如下的氨基酸衍生物，即Fmoc-Gln-OH Fmoc-Opr-OH、Fmoe-Phe-oobt、Fmoc-Asn·OH和Fmoc-Ser(tBu)-oobt。為了合成Fmoc-Opr-OH，按照Vasella等的方法(見J.C.S.Chem.Comm.1981，97-98)合成了H-Opr-OtBu，并使H-Opr-OtBu在1∶1的二惡烷/水中，在NaHCO3存在下和Fmoc-Osu反應。緊接著用三氟醋酸分裂叔-丁基酯產生Fmoc-Opr-OH。
在合成裝置的這些筒中各加入1毫摩爾帶游離羧基的氨基酸衍生物和0.95毫摩爾Hoobt。氨基酸的預活化直接在這些筒中通過溶解在4毫升DMF中和加入2毫升由二異丙基碳化二亞胺溶在DMF中所成的0.55摩爾溶液來實現，將其它氨的Hoobt酯溶在6毫升中，然后和就地活化了的氨基酸一樣與事先用20%哌啶DMF溶液除去了保護的樹脂偶合。結束合成后，在用三氟醋酸同時除去側鏈保護基的條件下，使用苯硫基甲烷和乙二硫醇作為陽離子捕集劑使縮氨酸和樹脂分裂。將蒸餾出三氟醋酸后獲得剩余物多次用醋酸乙酯浸漬和進行離心分離。
借助于含10%醋酸的烷基化葡萄糖凝膠將留下的剩余物進行色層分離。合并含有純縮氨酸的餾份并進行凍結干燥。
質譜(FAB)854(M+H+)氨基酸分析Asp0.98;Ser0.80;
Llu1.00;Ile1.05;
Phe2.10;NH31.76。
本發明也涉及式Ⅰ所示的作為藥劑的化合物的使用，涉及含有此種化合物的制劑。使用于靈長目動物，尤其使用于人最好。
藥物制劑含有式Ⅰ所示高效物的有效量，和這一起的還有無機的或有機的制藥載體材料。藥物制劑可應用于鼻內、靜脈內、皮下或口服。高效物質的用量取決于溫血動物物種、體重、所齡和應用方法。
本發明的藥物制劑用已知的溶液法、混合法、顆粒形成法或糖衣法制備。為了口服用，將活性化合物和常用的添加物如載體材料、穩定劑或惰性稀釋劑混合，并用通常的方法制成合適的服用形式如片劑、糖衣丸、膠囊、水的懸浮體、乙醇的懸浮體或油的懸浮體或水溶液乙醇溶液或油質溶液。作為載體可以使用例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、硬脂酰延胡索酸鎂或淀粉、尤其是玉米淀粉。既可制成干粒劑又可制成濕粒劑。作為油質載體材料或油質溶劑，比如說植物油或動物油如葵花油和魚肝油在考慮之列。
為了皮下或靜脈使用可根據要求將活性化合物或它們的在生理上可以接受的鹽和常用的材料如助溶劑、乳化劑或其它輔助材料一起制成溶液、懸浮體或乳狀液。作為溶劑例如可考慮水、生理食鹽溶液或醇，例如乙醇、丙二醇或甘油。此外還可考慮糖水如葡萄糖水或甘露糖醇溶液，或者也可考慮上述不同溶劑的混合物。
使用可以注射的長效制劑也是同樣可能的。作為藥物形式可以使用例如油質的晶體懸浮液、微膠囊、園條或植入體。其中后者可能由不損害組織的聚合物，尤其是由可被生物分解的聚合物，例如以聚乳酸-聚乙二醇酸共聚物或人白蛋白組成。
所使用的縮寫字一覽表Chg 環己基甘氨酰Boc 叔丁氧基羰基d 偶極子Dc 薄層色層分離法Dcc 二環己基碳化二亞胺DCM 二氯甲烷DMF 二甲基甲酰胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMSO 二甲亞砜EDAC 1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基-碳二亞酰胺鹽酸鹽EE 醋酸乙酯FAB 高速原子轟擊HOBT 羥基苯并三唑i.Vac 在真空下
m 多重譜線M 摩爾峰值NEM N-乙基嗎啉Npg 新戊基甘氨酰MS 質譜PPA 正丙基膦酸酐RT 室溫S 單重態Schmp 熔點t 三體聯合Tbg 叔丁基甘氨酰TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽THF 四氫呋喃Thia 噻嗯基丙氨酰基Z 芐氧基羰基·對氨基酸使用過的其它縮寫字符合縮氨酸化學中通用的三個字母編碼(例如在Eur.J.Biochem.138.(1984)，9-37中已說明了那樣)。如果沒有其它明確說明，總是指左型氨基酸。
以下實施例用以說明本發明，但本發明不限于這些實施例。
實施例1N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇將100毫克N，N′-雙-(左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽和111毫克N-叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酸、0.57毫升NEM及60毫克HOBT一起溶于1.5毫升DMF中。在0℃加入85毫克EDAC后，在0℃繼續攪拌1小時，然后在室溫下過夜。在真空下除去溶劑，將剩余物溶在EE中，用飽和KHCO3溶液、10%的KHSO4和水萃取。有機相用無水Na2SO4干燥并濃縮。剩余物在乙醇-水中重結晶。產量為92毫克。
MS(FAB)993(M+H)+，975，893，793NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.72(d，6Hz，6H);0.75(d，6Hz，6H);1.29(s，18H);1.86(m，2H);2.60-2.96(m，8H);3.30(m，2H);4.17(m，2H);4.45(m，2H);4.68(m，2H);7.03(d，9Hz，2H);7.05-7.30(m，22H);7.53(d，9Hz，2H).
實施例2N，N′-雙-(左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽將220毫克N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3，4-O-異亞丙基-己烷-3R，4R-二醇在1∶1的二噁烷/甲醇中的約3N Hcl溶液中于室溫下攪拌1小時。在真空下除去溶液中的揮發性成份，并在高真空下干燥。產品無需精制即可供下一步使用。
產量184毫克MS(FAB)499(M+H)+，481，463實施例2aN，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3，4-O-異亞丙基-己烷-3R，4R-二醇將136毫克2S，5S-二氨基-1，6苯基-3，4-O-異亞丙基-己烷-3R，4R-二醇和0.54毫升NEM及260毫克N-叔丁氧基羰基-左型纈氨酸溶解在2毫升干EE中。在-10℃下將0.97毫升50%的PPA溶液加到EE中。在0℃攪拌1小時，然后在室溫下過夜。用EE稀釋此溶液，用飽和NaHCO3溶液，10%的KHSO4溶液和水萃取。用無水MgSO4干燥有機相并濃縮。用硅膠色層分離法(二氯甲烷/甲醇為97/3)精制剩余物。
產量230毫克MS(FAB)739(M+H)+，681，639，569，539。
實施例2b2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3，4-O-異亞丙基-己烷-3R，4R-二醇將2.3克2S，5S-二疊氮基-1，6-二苯基-1，6-O-異亞丙基-己烷-3R，4R-二醇溶解在50毫升甲醇中，用0.2克在碳上的鈀(10%的)于常壓下氫化2小時。濾除催化劑，濃縮溶液后用硅膠將剩余物進行色層分離(二氯甲烷/甲醇為99/1)。
產量133克MS(FAB)341(M+H)+NMR(270MHz;DMSO<D6>)1.29(m，4H);1.37(s，6H);2.71(dd，12Hz，5Hz，2H);2.87(m，2H);3.32(m，2H);3.95(s，2H);7.12-7.33(m，10H)實施例2c2S，5S-二疊氮基-1，6-二苯基-3，4-O-異亞丙基-己烷-3R，4R-二醇將8.5克2R，5R-二-(4-硝基苯磺酰氧基)-1，6-二苯基-3，4-O-異亞丙基-3S，4S-二醇溶解在300毫升DMF中，和約9.2克NaN3及6.3克18-花冠-6-(18-Krone-6)一起加熱到50℃并保持4小時。在真空下除去溶劑，把剩余物溶于乙醚中，用NaHCO3水溶液萃取。用水洗滌后進行干燥和濃縮。剩余物用硅膠(甲苯/正庚烷為2/5至2/3)進行色層分離。
產量2.37克NMR(270MHz，DMSO<D6>)1.48(s，6H);2.92-3.12(m，4H);3.74(dd，10Hz，5Hz，2H);4.15(s，2H);7.21-7.39(m，10H)實施例2d2R，5R-二-(4-硝基苯磺酰氧基)-1，6-二苯基-3，4-O-異亞丙基-己烷-3S，4S-二醇將5.6克2R，5R-二羥基-1，6-二苯基-3，4-O-異亞丙基-己烷-3R，4R-二醇和7.9克DMAP溶解在300毫升氯仿中。在室溫下加入14.5克對硝基苯磺酰氯并在50℃下攪拌3小時，加入二氯甲烷并將此溶液用碳酸氫鹽溶液、KHSO4溶液和Nacl溶液進行萃取。將有機相干燥后進行濃縮。
產量11.8克MS(FAB)713(M+H)+，697，510NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.42(s，6H);2.87(dd，15Hz，9Hz，2H);3.11(dd，15Hz，3Hz，2H);4.41(s，2H);5.07(dm，9Hz，2H);6.95-7.11(m，10H);7.73(d，9Hz，4H);8.18(d，9Hz，4H)實施例2e2R，5R-二羥基-1，6-二苯基-3，4-O-異亞丙基-3R，4R-二醇在氬保護下，于-78℃將1.12克1.2R-5R，6-二環氧-3，4-O-異亞丙基-3R-4R-二醇(見Y.Le Merrer，A.Dureault，C.Gravier，D.Languin and J.C.Depezay Tetrahedron Lett.，26(1985)，319-322)加到由36毫摩爾(C6H5)2Culi溶在60毫升無水乙醚中所成的溶液中。移去冷浴，在攪拌下讓溫度升至室溫。在此混合中加入250毫升EE，并用由25%的氨和氯化銨組成的混合物萃取3次。用Nacl溶液洗滌EE相，并進行干燥和濃縮。剩余物通過硅膠(二氯甲烷/EE為97/3至90/10)加以精制。
產量1.86克MS(FAB)343(M+H)+，327，285，267NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.39(s，6H)，2.58(dd，13Hz，9Hz，2H)，3.43(dd，13Hz，3Hz，2H);3.68(m，2H)，3.83(m，2H);5.05(d，6Hz，2H);7.14-7.32(m，10H)實施例3-53)N，N′-雙-(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇4)N，N′-雙(叔丁氧基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇5)N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇將17克叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨醛溶解在500毫升無水THF中，在氬保護下冷卻到0℃。經約20分鐘加入110.1摩爾溶在THF中的SmI2溶液，在室溫下攪拌30分鐘。用0.1N Hcl水溶液酸化到PH值為1-2，用EE稀釋，分離出有機相，用0.1N Hcl萃取此有機相，再用Na2S2O3溶液萃取2次和用水萃取2次。經MgSO4干燥后加以濃縮，并通過硅膠進行色層分離(EE/石油醚為1/2)。
使含有3R，4R異構體的這部分在乙醇/水中重結晶。
通過在二氯甲烷/異丙醚/庚烷中的結晶作用可以從含有3S，4S異構體和3R，4S異構體的這部分獲得3S，4S異構體。為了獲得3R，4S異構體，用RP18硅膠將母液進行了色層分離(乙腈/水為4/6)。
產量1.61克3R，4R異構體1.00克3S，4S異構體0.71克3R，4R異構體Rf值硅膠，EE/己烷為1/20.18 3R，4R異構體0.41 3S，4S異構體0.39 3R，4S異構體MS(FAB)501(M+H)+，401，345，327，301 3R，4R異構體501(M+H)+，401，345，327，301 3S，4S異構體501(M+H)+，401，345，327 3R，4S異構體1H-NMR(270 MHz，DMSO<D6>)
3R，4R異構體 3S，4S異構體 3R，4S異構體N-H 6.16;(d;2H) 6.60(d，2H) 6.31(d，1H)6.28(d，1H)O-H 4.43(m，2H) 4.57(d，7Hz，2H) 4.62(d，4Hz，1H)4.94(d，6Hz，1H)H3，H44.12(m，2H) 3.71(m，2H) 3.91-4.12(m，2H)H2，H53.24(m，2H) 3.42(M，2H) 3.27-3.46(m，2H)CH22.54-2.80 3.04(dd，14Hz，2.62-2.83(m，2H)(m，2H) 4Hz，1H)2.63(dd，14Hz，9Hz，1H)C(CH3)31.30 1.30(s，18H) 1.32(s，9H)(s，18H) 1.24(s，9H)Ar-H 7.08-7.27 7.11-7.29(m，10H) 7.08-7.32(m，10H)(m，10H)對于3R，4S異構體，純粹立體化學的配位產生于雙重信以及3R，4R和3S，4S異構體的區別(通過與自D-甘露醇得到的合成參比物對比，見實施例3.1)評定叔丁氧基羰基分裂后的偶合常數和異構體和光氣轉化成雙重2-惡唑烷酮體系得到與此一致的結果。
實施例3.1實施例3-5中異構體的純粹立體化學配合N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇將140毫克2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3，4-O-異亞丙基-己烷-3R，4R-二醇溶解在由5毫升1NHcl甲醇溶液和5毫升5N Hcl二惡烷溶液組成的混合物中，在室溫下攪拌4小時。在真空下除去揮發性成份。高真空下使剩余干燥，并把得到的2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二鹽酸鹽直接使用于下一步反應。
將45毫克2，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇溶解在5毫升干二氯甲烷中，并和40微升三乙基胺及75毫克焦碳酸二叔丁酯一起在室溫下攪拌3小時，用二氯甲烷稀釋，并用KHSO4溶液、NaHCO3和Nacl溶液萃取。經過無水Na2SO4干燥后加以濃縮，而剩余物經過硅膠精制(乙腈/DCM為1/8)。
產量33毫克MS(FAB)501(M+H)+，401，345，327，301此化合物和實施例3-5的極性最強的同分異構體相同。
實施例6N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇將38毫克N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇用5N Hcl二惡烷溶液處理30分鐘，在真空下除去揮發性成分份，將剩余物進行干燥。將獲得的N，N′-雙(左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇二鹽酸化鹽和40毫克叔丁氧基羰基苯基纈氨酸、22毫克HOBt及51毫克TBTU溶解在1毫升干DMF中，加入60微升乙基二異丙基胺，在室溫下攪拌15分鐘。去除DMF，將剩余物溶于EE，并用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和水萃取。經MgSO4干燥后，進行濃縮，這時產品結晶出來。濾出沉淀，用乙醚洗滌。
產量30毫克MS(FAB)1015(M+Na)+，993(M+H)+，893，793NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.79(m，12H);1.28(s，18H);1.85(m，2H);2.68-2.82(m，4H);2.85-3.03(m，4H)，3.37(m，2H);4.00-4.13(m，4H);4.21(m，2H);4.66(d，7Hz，2H);7.03(d，7Hz，2H);7.05-7.34(m，20H);7.62(d，7Hz，2H);7.68(d，8Hz，2H)實施例7N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4S-二醇類似實施例6的方法從N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6二苯基-己烷-3R，4S-二醇合成。
MS(FAB)1015(M+Na)+，993(M+H)+，893，793NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.68-0.85(m，12H);1.28(s，9H);1.30(s，9H);1.75-2.03(m，2H);about 2.5-3.30(m，8H);about 3.3-3.51(m，2H);4.05-4.30(m，5H);4.43(m，1H);4.74(d，4Hz，1H);5.32(d，7Hz，1H);6.93-7.35(m，22H);7.61(d，8Hz，1H);7.67(d，7Hz，1H);7.85(d，8Hz，1H);7.92(d，7Hz，1H)實施例8N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇將164毫克N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇在室溫下用10毫升5N Hcl二噁烷溶液處理1.5小時，在真空下除去揮發性成份，將剩余物干燥。把得到的2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇二鹽酸鹽和178毫克叔丁氧基羰基在型纈氨酸及0.56毫升NEM一起溶解在15毫升干DMF中，在-5℃加入0.53毫升由PPA溶于EE中而成的50%的溶液，在0℃攪拌1小時并在室溫下過夜。除去溶劑，將剩余物溶于EE中，分別用水、NaHCO3溶液、NaHSO4溶液和水萃取，經無水NaSO4干燥后，在真空下濃縮。用乙醚處理剩余物時，產品結晶析出，然后使產品在乙醇/水中重結晶。
產量59毫克MS(FAF)699(M+H)+，599，499實施例9N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4S-二醇類似于實施例8的方法由N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4S-二醇合成MS(FAB)699(M+H)+，599，499實施例10N，N′-雙(左型賴氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-四鹽酸鹽按類似于實施例2的方法由實施例11的化合物合成MS(FAB，LiI)761(M+Li)+，755(M+H)+，737實施例11N，N′-雙(Nα-(叔丁氧基羰基)-左型賴氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽將36毫克N，N′-雙((Nw-芐氧基羰基-Nα-叔丁氧基羰基)-左型賴氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3R，4R-二醇(類似于實施例1由Nw-苯氧基羰基-Nα-叔丙氧基羰基)-左型賴氨酸和N，N′-雙(左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽合成)在甲醇中以活性炭上的鈀為催化劑進行氫化。用Hcl的甲醇溶液保持PH值約3-4。濾去催化劑和濃縮之后，得到產品26毫克。
MS(FAB，LiI)961(M+Li)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75(d，5Hz，6H);0.78(d，5Hz，6H);about 1.13-1.60(m，about 12H);1.38(s，18H);1.88(m，2H);about 2.50-2.68(m，2H);2.72-2.94(m，6H);3.72(m，2H);4.22(m，2H);4.37(m，2H);4.41-4.55(m，4H);4.72(m，2H);6.76(m，2H);7.05-7.23(m，16H);7.66(d，8Hz，2H);8.15(d，9Hz，2H)實施例12N，N′-雙(Nα<叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰>-左型賴氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例11的方法合成MS(FAB)1051(M+H)+，951
實施例13N，N′-雙-<(2S(1，1-二甲基乙基-磺酰)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型纈氨基>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇將57毫克N，N′-雙(左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽、95毫克(2S(1，1-二甲基乙基磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酸(見J.Med.Chem.31，1839，(1988)41毫克HOBt和96毫克TBTU溶解在1毫升干DMF中，在室溫下加入0.11毫升N-乙基二異丙胺，攪拌1小時。除溶劑，將剩余物溶于30毫升EE中，用酸式硫酸鹽溶液、酸式碳酸鹽溶液和水萃取，經Na2SO4干燥后，進行濃縮，并通過硅膠色層分離法精制(DCM/甲醇為97/3)。
產量31毫克MS(FAB)1153(M+Na)+，1131MS(FAB)1153(M+Na)+，1131(M+H)+，716NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.69(d，7Hz，6H);0.76(d，7Hz，6H);1.10(s，18H);1.86(m，2H);2.63-2.87(m，6H);3.08(m，2H);about 3.25-3.44(m，about 2H);3.52-3.63(m，2H);4.08(m，2H);7.32(d，8Hz，2H);7.38-7.48(m，4H);7.47-7.62(m，4H);7.81(m，2H);7.92(m，2H);8.12-8.25(m，4H)
實施例14N，N′-雙(左型絲氨酰-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB，LiI)973(M+H)+，967(M+H)+實施例15N，N′-雙(叔丙氧基羰基-左型-(O-叔丁基-絲氨酰)-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇將52毫克N，N′-雙(左型苯基丙氨酰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽和18毫克HOBt、15.3微升NEM、35毫克O-叔丁基-N-叔丁氧基羰基-左型絲氨酸一起溶解在1毫升無水DMF中，在0℃下加入25.3毫克EDAC，在0℃下攪拌1小時，在室溫下過夜。除去溶劑，將剩余物溶解在EE中，用酸式硫酸鹽溶液、酸式碳酸鹽溶液和水萃取。將有機相用無水硫酸干燥并濃縮，剩余物用硅膠色層分離法精制。
產量28毫克
MS(FAB)1301(M+Na)+，1279(M+H)+，1261，1179，1079，NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.78(d，7Hz;6H)，0.81(d，7Hz;6H)，1.06(s;18H)，1.38(s，18H)，1.82(m;2H)，2.61-2.98(m，8H)，about 3.15-3.45(m，about 6H);3.92(m;2H)，4.11(dd，8Hz，6Hz;2H)，4.47(m;2H)，4.63(m;4H)，6.58(d，8Hz;2H)，7.04-7.25(m;20H)，7.46(d，9Hz;2H)，7.77(d，8Hz;2H)，7.83(d，8Hz;2H).
實施例16N，N′-雙(左型-苯基丙氨酰-左型纈氨酰-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽將100毫克N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇(實施例1)在室溫下用由2毫升5N Hcl二噁烷溶液和1毫升Hcl甲醇溶液組成的混合物處理30分鐘。在真空下除去揮發性成分，用乙醚洗滌剩余物，并在高真空下干燥此產品。
產量59毫克MS(FAB)793(M+H)+，775實施例17N，N′-雙(左型丙氨酰-左型-纈氨酰-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+，775實施例18N，N′-雙(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+，775實施例19N，N′-雙(左型絲氨酰-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例14的方法合成MS(FAB)967(M+H)+實施例20N，N′-雙(左型纈氨酰-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4S-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例14的方法合成MS(FAB)967(M+H)+
實施例21雙(N-(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S-氨基-3-苯基丙基)-胺-三鹽酸鹽按類似于實施例16的方法由實施例22的化合物合成MS(FAB)776(M+H)+實施例22雙(N-(叔丁氧基羰基-左型丙氨酰-左型纈氨酰)-2S-氨基-3-苯基丙基)-胺按類似于實施例6的方法由實施例23的化合物合成MS(FAB，LiI)982(M+Li)+，976(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.81(m，12H);1.29(s，18H);1.89(m，2H);about 2.45-2.98(m，about 12H);3.97(m，2H);4.05-4.25(m，4H);7.03(d，9Hz，2H);7.10-7.31(m，20H);7.65(d，8Hz，2H);7.84(d，8Hz，2H)實施例23雙(N-(左型纈氨酰)-2S-氨基-3-苯基丙基)-胺-三鹽酸鹽按類似于實施例16的方法由實施例24的化合物合成
MS(FAB)482(M+H)+實施例24雙(N-(叔丁氧基羰基-左型纈氨酰)-2S-氨基-3-苯基丙基)-胺按類似于實施例16的方法由實施例25的化合物合成MS(FAB)682(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.73(d，6Hz，6H);0.77(d，6Hz，6H);1.38(s，18H);1.65(m，1H);1.82(m，2H);2.42-about 2.53(m，about 4H);2.64(dd，14Hz，8Hz，2H);2.84(dd，14Hz，6Hz，2H);3.68(m，2H);3.93(m，2H);6.50(d，9Hz，2H);7.12-7.28(m，10H);7.62(d，8Hz，2H)實施例25雙(N-叔丁氧基羰基-2S-氨基-3-苯基丙基)-胺氫氯化物將9.6克叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨醛和30.5克NH4OAC、1.7克NaBH3CN一起溶解在300毫升甲醇中，于常溫下攪拌6小時。用濃鹽酸酸化到PH值小于2，這時產品沉淀。用乙醚和水浸漬，在高真空下干燥，得到產量3.1克。
MS(FAB)484(M+H)+，428，372，NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.33(s，18H)，2.55-2.90(m;8H)，3.82(m;2H)，6.75(m;2H)，7.12-7.325(m;10H).
實施例26N，N′-雙(5S-氨基-4S-羥基-7-甲基-辛酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽按類似于寮施例16的方法合成MS(FAB)643(M+H)+，625，MS(FAB)643(M+H)+，625NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.92(m;12H)，1.43(m;4H)，1.60(m;4H)，1.74(m;2H)，2.15(m，2H)，2.26(m;2H)，2.72(dd，14Hz，11Hz;2H)，2.93(m;2H)，3.12(dm;2H)，3.44(m;4H)，4.03(m;2H)，about 4.85(m;about 4H)，7.13-7.38(m;20H)，7.82(m;6H)，8.13(d，9Hz;2H).
實施例26aN，N′-雙(N-叔丁氧基羰基-5S-氨基-7-甲基-4S-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)氧基)2S-5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇將88.5毫克N，N′-雙(叔丁氧基羰基-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇在室溫下用2毫升5N HCl二惡烷溶液處理30分鐘。在真空下除去揮發性成份，在高真空下干燥剩余物。類似于制備5-(叔丁氧基羰基-氨基)-4<叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基>-6-(苯甲基)-己酸(見B.E.Evans等，J.Org.Chem.50，(1985)，4615-4625)，將得到2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，5S-二醇-二鹽酸鹽和211毫克N-叔丁氧基羰基-5S-氨基-7-甲基-4S-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-氧基-辛酸(由(5S)-5-<(1S)-1-(N-丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁基>二氫呋喃-2(3H)-酮合成)(見A.H.Fray等，J.Org.Chem.51(1986)，4828-4833)、72毫克HOBt，及28.5微開NEM溶解在5毫升無水DMF中。在0℃加入101毫克EDAC。將此溶液在0℃攪拌1小時，然后在室溫下過夜。除去溶劑，溶解剩余物于EE中，并用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液萃取。將有機相干燥后，加以濃縮，用硅膠色層分離法精制(DCM/乙腈為5/1)。產量129毫克MS(FAB)1093(M+H)+，1071(M+H)+，971，871NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.02(s;6H)，0.08(s;6H)，0.77-0.93(m;30H)，ca.1.1-1.4(m;about 6H)，1.45-1.63(m;4H)，1.91(m;2H)，2.02-2.16(m;2H)，2.67(dd，11Hz，14Hz，2H)，3.36(m;2H)，3.42-3.56(m;4H)，3.95(m;2H)，4.81(d，6Hz;2H)，6.44(d，8Hz;2H)，7.08-7.30(m;10H)，7.79(d，9Hz;1H).
實施例27N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-3S，6S-二氨基-1，8-二(4-吡啶基)-辛烷-4R，5R-二醇按類似于實施例6的方法由3S，6S-二氨基-1，8-二(4-吡啶基)-辛烷-4R，5R-二醇-四鹽酸鹽合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.85(d，6Hz，12H);1.20(s，18H);1.66(m，2H);1.78(m，2H);2.00(m，2H);about 2.48(m，4H);2.74(m，2H);2.98(m，2H);about 3.31(m，2H);4.08(m，2H);4.19(m，2H);4.30(M，2H);4.68(m，2H);7.01(d，8Hz，2H);7.10-7.30(m，14H);7.62(d，8Hz，2H);7.74(d，8Hz，2H);8.43(d，4.8Hz，4H)MS(FAB)1023(M+H)+，923，823實施例27a3S，6S-二氨基-1，8-二(4-吡啶基)-辛烷-4R，5R-二醇四鹽酸鹽按類似于實施例2、2b、2c、和2e的方法由1，2R-5R，6-二環氧-3，4-O-異亞丙基-3R，4R-二醇和4-吡啶甲基鋰合成
NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.87-2.20(m，4H);3.10(m，4H);3.29(m，2H);3.84(d，6Hz，2H);about 3.3-4.5(br，about 4H);8.07(d，7Hz，4H);8.18(m，6H);8.88(d，7Hz，4H)MS(FAB)331(M+H)+實施例28N，N′-雙(2S-<2S-氨基-3-苯基-丙基>-氨基-3-甲基丁酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-四鹽酸鹽按類似實施例16的方法合成MS(FAB)765(M+H)+實施例29N，N′-雙(2S-<2S-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙基>-氨基-3-甲基-丁酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇類似于實施例8，從50毫克N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，5S-二醇中除去保護基。將得到的2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，5S-二醇二鹽酸鹽和70毫克2S-(2S-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙基)-氨基-3-甲基丁酸(是通過叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨醛及左型纈氨酸甲酯鹽酸鹽和NaBH3CN還原偶合<見R.F.Borch等，J.Am.Chem.Soc.，93(1971)，2897-2904>接著進行通常的甲酯裂解的方法合成的)、41毫克HOBt及12.6微升NEM一起溶解在5毫升無水DMF中。在0℃加入57毫克EDAC，在0℃攪拌1小時，在常溫下過夜。在真空除去DMF，將剩余物溶解在DCM中，并用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和Nacl溶液洗滌。干燥和濃縮之后，剩余物用乙醚精制。
產量33毫克MS(FAB)965(M+H)+，865，765。
MS(FAB)965(M+H)+，865，765NMR(270MHz，DMSO<D6>)0.74(d，7Hz，6H);0.78(d，6Hz，6H);1.33(s，18H);1.63(m，2H);1.94-2.16(m，4H);about 2.5(m，about 4H);2.64(m，2H);2.81(dd，14Hz，5Hz，2H);3.13(dm，14Hz，2H);3.42(m，2H);3.56(m，2H);4.10(m;2H);4.90(m;2H);6.58(d，9Hz，2H);7.05-7.30(m，20H);7.85(d，8Hz，2H)實施例30N，N′-雙(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+
實施例31N，N′-雙(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+實施例32N，N′-雙(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+實施例33N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)993(M+H)+，893，793NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.48(d，7Hz，6H);0.54(d，6Hz，6H);1.25(s，18H);1.70(m，2H);2.60(t，13Hz，2H);2.74(dd，14Hz，11Hz，2H);2.96(dd，13Hz，4Hz，2H);3.13(dm，14Hz，2H);3.39(m，2H);4.02-4.25(m，6H);4.88(d，4Hz，2H);7.02(d，9Hz，2H);7.07-7.33(m，20H);7.60(d，9Hz，2H);8.24(d，9Hz，2H)
實施例34N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)993(M+H)+，893，793實施例35N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4S-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)993(M+H)+，893，793實施例36-3836)N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇37)N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇38)N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4S-二醇按類似于實施例3-5的方法由叔丁氧基羰基-右型苯基丙氨醛合成。MS和NMR數據符合實施例3-5中它們的對映體的MS和NMR數據。
實施例39N，N′-雙(左型-(1-萘基)丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB，LiI)899(M+Li)+，893(M+H)+，875實施例40N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型-(1-萘基)丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1093(M+H)+，993NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.76(m，12H);1.23(s，18H);1.89(m，2H);2.60-2.87(m，4H);3.12(dd，14Hz，10Hz，2H);about 3.33(m，2H);3.52(dm，4Hz，2H);4.16-4.35(m，4H);4.44(m，2H);4.70(s，2H);7.00-7.27(m，12H);7.37-7.44(m，4H);7.46-7.68(m，8H);7.79(m，2H);7.92(d，8Hz，2H);8.13(d，8Hz，2H)
實施例41N，N′-雙〔(2-(2-羥乙基-磺酰甲基)-3-苯基丙酰)-左型纈氨酰〕-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例13的方法合成MS(FAB)1007(M+H)+實施例42N，N′-雙〔左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰〕-2S，5S-二氨基-1，6-二環己基-己烷-3R，4R-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)805(M+H)+，787實施例43N，N′-雙〔左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰〕-2S，5S-二氨基-1，6-二環己基-己烷-3S，4S-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)805(M+H)+，787實施例44N，N′-雙(丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二環己基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1005(M+H)+，987，905，805實施例45N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二環己基己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1005(M+H)+，987，905，805NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.86(m，12H);0.99-1.67(m，about 24H);1.28(s，18H);1.74(m，2H);1.98(m，2H);2.75(dd，14Hz，11Hz，2H);2.96(dd，14Hz，4Hz，2H);3.23(m，2H);3.89(m，2H);4.13-4.25(m，2H);4.42(d，5Hz，2H);7.02(d，8Hz，2H);7.13-7.32(m，10H);7.69-7.81(m，4H);
實施例46N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二環己基-己烷-3S，4S-二醇將200毫克N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇溶解在25毫升醋酸中，用100毫克二氧化鉑為催化劑在60℃和120巴壓力下氫化18小時。濾去催化劑后在真空中除去溶劑，使剩余物在乙醇和水中重結晶。
產量150毫克MS(FAB)535(M+Na)+，513(M+H)+，413NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75(m，2H);0.94(m，2H);1.03-1.32(m，10H);1.38(s，18H);1.44(m，2H);1.50-1.73(m，8H);1.80(m，2H);3.22(m，2H);3.53(m，2H);4.28(d，6Hz，2H);6.48(d，9Hz，2H)實施例47N，N′-雙(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二環己基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例46的方法合成MS(FAB)513(M+H)+，413NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.65-0.96(m，4H);1.03-1.28(m，10H);1.30-1.45(m，20H);1.54-1.70(m，8H);1.82(m，2H);3.11(m，2H);3.89(m，2H);4.22(m，2H);5.88(d，9Hz，2H)實施例48N，N′-雙(丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二環己基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例46的方法合成MS(FAB)513(M+H)+，413實施例49
N，N′-雙(4Z-氨基環己基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3S，5S-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例16或6的方法合成MS(FAB)1043(M+H)+，1025實施例50N，N′-雙(4Z-N-叔丁氧基羰基氨基)-環己烷羰基-左型苯基丙氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3S，5S-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1243(M+H)+，1143，1043實施例51N，N′-雙<(2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰基)-左型纈氨酰>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例13的方法合成MS(FAB)1131(M+H)+，716NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.77(d，7Hz，6H);0.80(d，7Hz，6H);1.12(s，18H);1.87(m，2H);2.75(m，2H);2.83(m，2H);2.92-3.03(m，2H);3.10-3.22(m，2H);about 3.27-3.49(m，6H);3.54-3.67(m，2H);4.02-4.15(m，4H);4.66(d，6Hz，2H);7.01-7.09(m，2H);7.10-7.25(m，8H);7.28-7.43(m，4H);7.48-7.68(m，6H);7.79(d，8Hz，2H);7.88-7.95(m，2H);8.15-8.25(m，4H)
實施例52N，N′-雙<(2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-苯基丙酰)-左型纈氨酰>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例13的方法合成MS(FAB)1053(M+Na)+，1031(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.72(d，7Hz，6H);0.78(d，7Hz，6H);1.14(s，18H);1.85(m，2H);2.62-2.94(m，8H);about 3.20-3.35(m，about 4H);3.53(dd，10Hz，14Hz，2H);4.02-4.13(m，2H);4.50(m，2H);4.64(m，2H);7.01-7.10(m，2H);7.12-7.39(m，22H);8.05(8Hz，2H)實施例53N，N′-雙-<(3-(1，1-二甲基乙基-磺酰)-丙酰)-左型-纈氨酰>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例13的方法合成
MS(FAB)873(M+Na)+，851(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.69(d，6Hz，6H);0.73(d，6Hz，6H);1.33(s，18H);1.84(m，2H);2.54-2.59(m，6H);2.67(m，2H);about 3.15-3.30(m，6H);4.05(dd，7Hz，9Hz，2H);4.47(m，2H);4.63(m，2H);7.06-7.21(m，10H);7.30(d，9Hz，2H);7.94(d，8Hz，2H)實施例54N，N′-雙<(2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(2-噻嗯基)-丙酰)-左型纈氨酰>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例13的方法合成MS(FAB)1065(M+Na)+，1049(M+Li)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.51(d，7Hz，6H);0.56(d，7Hz，6H);1.28(s，18H);1.85(m，2H);2.95-3.19(m，8H)-3.30-3.60(m，8H);3.95(dd，8Hz，5.2Hz，2H);4.06(m，2H);4.62(d，7Hz，2H);6.93(d，3.2Hz，4H);7.08-7.25(m，10H);7.34(m，2H);7.43(d，8.4Hz，2H);8.14(d，8Hz，2H);
實施例55N，N′-雙-(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-4S，7S-二氨基-2，9-二甲基-癸烷-5，6-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例16由實施例56的化合物合成MS(FAB)725(M+H)+實施例56N，N′-雙(叔丁氧羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰基)-4S，7S-二氨基-2，9-二甲基-癸烷-5，6-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例6或實施例3-5的方法合成MS(FAB)925(M+H)+，826，725NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75-0.95(m，24H);1.29(s，18H);1.35-1.45(m，4H);1.56(m，2H);1.99(m，2H);2.74(dd，10Hz，13Hz，2H);2.95(dd，4Hz，13Hz，2H);3.23(m，2H);3.88(m，2H);4.13-4.28(m，4H);4.45(d，5Hz，2H);7.02(8d，8Hz，2H);7.13-7.33(m，10H);7.76(d，8Hz，2H);7.80(d，8Hz，2H)實施例57N，N′-雙<(2S-(1，1-二甲基乙基-碘酰甲基)-3-苯基丙酰)-左型纈氨酰>-4S，7S-二氨基-2，9-二甲基癸烷-3，4-二醇按類似于實施例13或實施例3-5的方法合成
MS(FAB)985(M+Na)+，963(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.78(d，7Hz，6H);0.80-0.93(m，18H);1.15(s，18H);1.20-1.68(m，6H);1.98(m，2H);2.58(dd，10Hz，14Hz，2H);2.73(dd，14Hz，3Hz，2H);2.98(dd，14Hz，4Hz，2H);3.23(m，2H);about 3.33(m，2H);3.47-3.61(m，2H);3.85(m，2H);4.14(m，2H);4.44(d;5Hz，2H);7.15-7.33(m，10H);7.69(d，9Hz，2H);8.22(d，9Hz，2H)實施例58N，N′-雙<(吡啶基)-乙酰-左型纈氨酰>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇將74毫克2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二鹽酸鹽和68毫克吡啶基醋酸鹽酸溶劑在2毫升DMF中，加入53毫克HOBt，125毫克TBTU和0.221毫升二異丙基乙胺，在室溫下攪拌2小時，并如通常方法加工，按硅膠色分離法(DCM/甲醇為95/5至90/10)得到68毫克產品。
MS(FAB)759(M+Na)+，737(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.70(2d，12H);1.88(m，2H);2.62(dd，14Hz，5Hz，2H);2.77(dd，14Hz，10Hz，2H);3.72(m，4H);4.13(dd，6Hz，9Hz，2H);4.46(m，2H);7.05-7.23(m，10H);7.28-7.40(m，4H);7.48(d，9Hz，2H);7.82(dt，8Hz，2Hz，2H);7.97(d，9Hz，2H);8.54(m，2H)
實施例59N，N′-雙<(吡啶基-硫基)-乙酰-左型纈氨酰>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇將74毫克2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二鹽酸鹽和66毫克4-吡啶基巰基醋酸溶劑在2毫升DMF中，加入53毫克HOBt，125毫克TBTU和0.177毫升二異丙基胺，在室溫下攪拌2小時，在真空下除去溶劑，將剩余物攪和到EE和NaHCO3溶液中間。濾去未溶解的剩余物，并用EE和水洗滌，將粗產品溶于熱DMF中，過濾此溶液并攪和到EE中，吸濾出沉淀，并干燥之。產量，76毫升。
MS(FAB)801(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.68(2d，12H);1.84(m，2H);2.62(dd，14Hz，5Hz，2H);2.78(dd，14Hz，9Hz，2H);3.28(m，2H);3.73(d，15Hz，2H);3.90(d，15Hz，2H);4.17(dd，6Hz，9Hz，2H);4.43(m，2H);4.70(m，2H);7.05-7.20(m，10H);7.30(m，4H);7.58(d，9Hz，2H);8.03(d，9Hz，2H);8.34(m，4H)實施例60N，N′-雙-(左型苯基丙氨酰-右型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+
實施例61N，N′-雙-(右型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+實施例62N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-右型-纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)993(M+H)+，893，793NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.42(d，7Hz，6H);0.47(d，7Hz，6H);1.26(s，18H);2.58(m，2H);2.73(m，2H);2.98(dd，13Hz，5Hz，2H);3.16(m，2H);3.40(m，2H);4.00-4.32(m，6H);4.85(d，5Hz，2H);6.86(d，9Hz，2H);7.07-7.30(m，20H);7.74(d，9Hz，2H);8.19(d，9Hz，2H)
實施例63N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-右型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1015(M+Na)+，993，(M+H)+，893，793NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.72，(d，7Hz，12Hz);1.30(s，18H);1.84(s，2H);2.65-2.82(m，4H);2.88-3.02(m，4H);3.37(m，2H);4.00-4.13(m，4H);4.28(m，2H);4.63(d，7Hz，2H);6.96(d，8Hz，2H);7.05-7.35(m，20H);7.59(d，8Hz，2H);7.82(d，9Hz，2H)實施例64N，N′-雙(左型苯基丙氨酰-甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)709(M+H)+實施例65N，N′-雙-(左型苯基丙氨酰-左型異白氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成
MS(FAB)821(M+H)+實施例66N，N′-雙-(左型白氨酰-甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇二鹽酸鹽按類似于實施例20的方法合成MS(FAB)641(M+H)+實施例67N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)931(M+Na)+，909(M+H)+，809，709NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.38(s，18H);2.58-2.78(m，4H);2.92-3.09(m，4H);3.43-3.62(m，4H);3.78(dd，16Hz，5Hz，2H);4.05(m，2H);4.19(m，2H);4.83(d，5Hz，2H);6.92(d，9Hz，2H);7.10-7.29(m，10H);7.90(d，9Hz，2H);8.01(m，2H)實施例68N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型異白氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1021(M+H)+，921，821NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.70-0.85(m，12H);1.03(m，2H);1.29(s，18H)，1.37(m，2H);1.65(m，2H);2.68-2.80(m，4H);2.84-3.04(m，4H);3.39(m，2H);4.00-4.13(m，4H);4.20(m，2H);4.64(d，7Hz，2H);7.02(d，9Hz，2H);7.05-7.33(m，20H);7.62-7.73(m，4H)實施例69N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型白氨酰-甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)863(M+Na)+，841(M+H)+，741，641NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.83(d，6Hz，6H);0.87(d，6Hz，6H);1.38(s，18H);about 1.42(m，4H);1.60(m，2H);2.62(dd，14Hz，10Hz，2H);3.03(dm，14Hz，2H);3.44(m，2H);3.52(dd，16Hz，5Hz，2H);3.72(dd，16Hz，5Hz，2H);3.90-4.08(m，4H);4.79(d，5Hz，2H);6.93(d，9Hz，2H);7.10-7.28(m，10H);7.78-7.90(m，4H)實施例70N，N′-雙-(左型苯基丙氨酰-左型絲氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)769(M+H)+實施例71N，N′-雙-(5S-氨基-4S-羥基-7-甲基-2R-丙基-辛酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽將56毫克2S，5S-二氨基-1，6-苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽和134毫克N-叔丁氧基羰基-5S-氨基-7-甲基-2R-丙基-4S-(叔丁基-二甲基甲硅烷基-氧基)-辛酸溶解在3毫升DMF中，加入43毫克HOBt，101毫克TBTU和155毫克二異丙基乙胺，在室溫下攪拌4小時，在真空中除去溶劑，將剩余物分散到DCM和水中間，用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和水萃取有機相。經無水硫酸鈉干燥后，加以濃縮，剩余物用硅膠(環己烷/EE為3/1)進行色層分離，獲得N，N′-雙-(N-叔丁氧基羰基-5S-氨基-7-甲基-2R-丙基-4S-(叔丁基-二甲基甲硅烷基-氧基)-辛酰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽的產量為157毫克。類似于實施例16用Hcl二噁烷溶液處理得到此產品。
偶合組份N-叔丁氧基羰基-5S-氨基-7-甲基-2R-丙基-4S-(叔丁基-二甲基甲硅烷基-氧基)-辛酸。按類似于實施例27中所述方法制備。
原料(5S)5-((1S)-1-(N-丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁基)二氫呋喃-2(3H)-酮為此還要用烯丙基溴進行烷基化，然后氫化(類似于Fray等的化合物Ⅱ的制備)。
MS(FAB)727(M+H)+MS(FAB)727(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.80-0.88(m，18H);1.08-1.74(m，18H);about 2.55(m，2H);2.72-2.88(m，4H);3.02-3.18(m，4H);3.48(d，7Hz，2H);3.99(m，2H);7.10-7.19(m，2H);7.20-7.32(m，10H);7.74(m，6H);8.16(d，9Hz，2H)實施例72N，N′-雙-(左型苯基丙氨酰-左型環己基甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)873(M+H)+實施例73N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型環己基甘氨酰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1073(M+H)+，973，873NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.82-1.66(m，about 22H);1.29(s，18H);2.56-2.97(m，8H);about 3.30(m，2H);4.08-4.22(m，4H);4.50(m，2H);4.63(m，2H);7.02(d，9Hz，2H);7.04-7.32(m，20H);7.47(d，9Hz，2H);7.56(d，9Hz，2H)實施例74N，N′-雙-(左型蛋氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)761(M+H)+實施例75N，N′-雙(叔丁基羰基-左型蛋氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)961(M+H)+，861，761NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75(d，6Hz，12H);1.38(s，18H);1.70-1.90(m，6H);2.02(s，6H);about 2.37-2.5(m，4H);about 3.32(m，2H);3.94-4.10(m，6H);4.63(d，7Hz，2H);7.04-7.20(m，12H);7.49-7.59(m，4H)
實施例76N，N′-雙-((O-甲基-酪氨酰)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽按類似實施例16的方法合成MS(FAB)853(M+H)+實施例77N，N′-雙(叔丁氧基羰基-(O-甲基-酪氨酰)-左型-纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)1053(M+H)+，953，853NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.73-0.83(m，12H);1.29(s，12H);1.84(m，2H);2.60-3.02(m，8H);3.36(m，2H);3.70(s，6H);3.99-4.18(m，6H);4.64(d，6H，2H);6.82(d，9Hz，4H);6.98(d，9Hz，2H);7.05-7.22(m，14H);7.59(d，9Hz，2H);7.65(d，9Hz，2H)實施例78N，N′-雙-(左型酪氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成
MS(FAB)825(M+H)+實施例79N，N′-雙-((N-叔丁氧基羰基-O-叔丁基-左型酪氨酰-)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似實施例6的方法合成MS(FAB)1137(M+H)+，1037，937NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.72-0.85(m，12H);1.25(s，18H);1.28(s，18H);1.85(m，2H);2.62-2.82(m，4H);2.84-3.01(m，4H);3.36(m，2H);3.98-4.12(m，4H);4.19(m，2H);4.64(d，7Hz，2H);6.85(d，8Hz，4H);7.02(d，9Hz，2H);7.05-7.21(m，18H);7.60(d，8Hz，2H);7.66(d，9Hz，2H)實施例80N，N′-雙-(N-芐氧基羰基-N-叔丁氧基羰基-左型賴氨酰)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似實施例6的方法合成MS(FAB)1229(M+H)+實施例81N，N′-雙-(N6-芐氧基羰基-N2-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰)-左型賴氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似實施例6的方法合成MS(FAB)1319(M+H)+，1219，1185NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.08-1.47(m，30H);2.60-2.82(m，6H);2.87-3.00(m，6H);3.23(m，2H);4.08-4.23(m，4H);4.36(m，2H);4.69(m，2H);4.99(s，4H);6.94(d，9Hz，2H);7.04-7.40(m，32H);7.46(d，8Hz，2H);7.69(d，9Hz，2H)實施例82N，N′-雙-(左型谷酰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽按類似實施例16的方法合成MS(FAB/LiI)763(M+Li)+，757(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.81(d，6Hz，6H);0.85(d，6Hz，6H);0.78-1.98(m，6H);2.20-2.38(m，4H);2.76(m，2H);2.97(m，2H);about 3.35(m，about 2H);3.89(m，2H);4.01-4.14(m，4H);(4.68(d，7Hz，2H);7.06-7.21(m，10H);7.68(d，8Hz，2H);8.22(m，6H);8.46(d，9Hz，2H)實施例83N，N′-雙-(丁氧基羰基-左型谷酰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3S，4S-二醇用實施例84的化合物通過在9/1的醋酸/水中的鈀/炭催化劑加氫合成MS(FAB)979(M+Na)+，958(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.70-0.82(m，12H);1.38(s，18H);1.62-1.93(m，6H);2.17-2.29(m，4H);2.74(m，2H);2.95(dm，13Hz，2H);about 3.35(m，2H);3.90-4.09(m，6H);4.12(m，2H);7.00-7.20(m，12H);7.48-7.62(m，4H)實施例84N，N′-雙-(N-叔丁氧基羰基-O-芐基-左型-谷酰基)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1159(M+Na)+，1137(M+H)+，1037NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75(d，6Hz，12H);1.37(s，18H);1.70-1.98(m，6H);2.33-2.45(m，2H);2.76(m，2H);2.93(m，2H);about 3.3(m，2H);3.94-4.08(m，6H);4.60(s，7Hz，2H);5.08(s，4H);7.03-7.17(m，12H);7.30-7.48(m，10H);7.50(d，8Hz，2H);7.58(d，9Hz，2H)實施例85N，N′-雙-(甘氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)635(M+Na)+，613(M+H)+實施例86N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-甘氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)853(M+Na)+，813(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.70(d，7Hz，12H);1.38(s，18H);1.84(m，2H);2.62(dd，14Hz，4Hz，2H);2.87(dd，14Hz，10Hz，2H);3.26(m，2H);3.52(d，6Hz，4H);4.13(m，2H);4.42(m，2H);4.69(m，2H);7.03(m，2H);7.08-7.21(m，10H);7.38(d，9Hz，2H);7.50(d，9Hz，2H)實施例87N，N′-雙-(左型白氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)747(M+Na)+，727(M+H)+實施例88N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型白氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)947(M+Na)+，925(M+H)+，825，725NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.72-0.80(m，12H);0.85(d，7Hz，6H);0.89(d，7Hz，6H);1.28-1.54(m，22H);1.60(m，2H);1.81(m，2H);2.76(dd，13Hz，9Hz，2H);2.93(dd，13Hz，4Hz，2H);about 3.33(m，2H);3.92-4.09(m，6H);4.60(d，7Hz，2H);7.04(d，8Hz，2H);7.05-7.20(m，10H);7.48(d，9Hz，4H)實施例89N，N′-雙-(左型-(S-二氧代)蛋氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽按類似實施例16的方法合成MS(FAB)847(M+Na)+，825(M+H)+實施例90N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型(S-二氧代)-蛋氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成
MS(FAB)1074(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.65-0.78(m，12H);1.39(s，18H);1.74-2.07(m，6H);2.63(m，2H);2.78(m，2H);3.07(m，4H);3.26(m，2H);3.98-4.17(m，4H);4.44(m，2H);4.67(m，2H);7.07-7.23(m，12H);7.49(d，9Hz，2H);7.53(d，9Hz，2H)實施例91N，N′-雙-(2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-苯基丙酰)-左型叔丁基甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例13的方法合成MS(FAB)1081(M+Na)+，1059(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.83(s，18H);1.12(s，18H);2.39(dd，11Hz，14Hz，2H);2.56-2.72(m，4H);2.73-2.90(m，4H);about 3.25-3.40(m，about 4H);3.53(dd，10Hz，14Hz，2H);4.20(d，9Hz，2H);4.54(m，2H);4.62(m，2H);6.98(m，2H);7.07-7.36(m，18H);7.37(d，9Hz，2H);7.98(d，9Hz，2H)實施例92N，N′-雙-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-苯基丙酰)-左型新戊基甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例13的方法合成
MS(FAB)1109(M+Na)+，1087(M+H)+NMR(270 MHz，CDCl3)0.86(s，18H);1.08(dd，8Hz，14Hz，2H);1.35(s，18H);1.58(dd，14Hz，4Hz，2H);2.75-3.45(m，about 8H);3.80(m，2H);4.12(m，2H);5.80(d，8Hz，2H);6.27(d，8Hz，2H);7.10-7.36(m，about 10H)實施例93N，N′-雙-((2-S-羥基-3-苯基丙酰)-左型-纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇將27毫克HOBt、64毫升TBTU加到其中有0.065毫摩爾N，N′-雙-(左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-二醇-鹽酸鹽和33毫克S-苯基乳酸的4毫升DMF中，然后慢慢加入0.088毫升二異丙基乙基胺。在室溫下15分鐘后，在真空中除去DMF，將剩余物溶于EE中，并用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和水萃取。有機相用MgSO4干燥，并加以濃縮。用乙醚洗剩余物并抽濾。
MS(FAB)795(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.63(d，7Hz，6H);0.67(d，7Hz，6H);1.82(m，2H);2.64-2.79(m，4H);2.91-3.04(m，4H);3.38(m，2H);3.97-4.17(m，6H);4.72(d，6Hz，2H);5.77(d，6Hz，2H);7.08-7.29(m，20H);7.38(d，9Hz，2H);7.85(d，8Hz，2H)
實施例94N，N′-雙-(2S-羥基-4-苯基丁酰)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按類似于實施例93的方法合成MS(FAB)845(M+Na)+，823(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.73(d，5Hz，6H);0.76(d，5Hz，6H);1.76-2.00(m，6H);2.55-2.78(m，6H);2.98(dm，14Hz，2H);3.39(m，2H);3.89(m，2H);4.00-4.18(m，4H);4.75(d，6Hz，2H);5.88(d，6Hz，2H);7.05-7.32(m，20H);7.45(d，9Hz，2H);7.88(d，8Hz，2H)實施例95N，N′-雙-((2-(1-咪唑基甲基)-3-苯基-丙酰)-左型-)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇(來自“非對映體Ⅰ”)。
將35.8毫克2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽和90毫克2-(1-咪唑基甲基)-3-苯基-丙酰-左型-纈氨酸(“非對映體Ⅰ”)溶解在2毫升DMF中，加入32毫克HOBt、77毫克TBTU，緊接著在室溫下再加入0.163毫升二異丙基乙基胺。攪拌3小時，在真空下除去溶劑，并將剩余物分散到EE和NaHCO3中間。用半濃的Nacl溶液洗滌有機相，進行干燥和濃縮。剩余物用乙醚混合洗滌和抽濾，接著用硅膠進行色層分離(EE/甲醇為85/15)。獲得產品57毫克。
MS(FAB)923(M+H)+2-(1-咪唑基甲基)-3-苯基丙酰-左型纈氨酸的制備過程如下將1.53克芐基丙烯酸酯(見J.Med.Chem.31，1839(1988))和500毫克咪唑溶解在30毫升乙醇中，在氬保護下于室溫加入40毫克NaH。7天后將反應溶液倒入50毫升KH2PO4溶液中，用50毫升甲基叔丁基醚萃取三次。用NaHSO4萃取有機相兩次，用K2CO3把水相調成堿性，重新用50毫升甲基叔丁基醚萃取兩次。濃縮后得到390毫克2-芐基-3-(1-咪唑基)丙烷酸乙酯。用NaOH皂化此產品，并按PPA法和纈氨酸甲酯偶合。用EE/甲醇分離這些非對映體。
0.34＝非對映體10.18＝非對映體2用溶于二惡烷和水中的NaOH皂化得到實施例95和96用的偶合成份。
實施例96N，N′-雙-((2-(1-咪唑基甲基)-3-苯基-丙酰)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇(來自“非對映體2”)。
制備法見實施例95MS(FAB)923(M+H)+實施例97N，N′-雙-(3-(4-氨基-1-哌啶基-磺酰基)-2-芐基丙酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)1115(M+H)+實施例98N，N′-雙-(2-芐基-3-(4-叔丁基羰基-氨基-1-哌啶基-磺酰)-丙酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇將57毫克N，N′-雙-(左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二鹽酸鹽和129毫克2-芐基-3(4-叔丁氧基羰基-氨基-1-哌啶基-磺酰)-丙酸溶解在1毫升DMF中，加入41毫克HOBt、96毫克TBTU和135微升二異丙基乙基胺，20分鐘后在真空下除去溶劑，將剩余物溶于DCM中，用KHSO4溶液、KHCO3溶液和水進行萃取。干燥和濃縮后把粘稠剩余物溶解在少量的DCM/甲醇中，用乙醚使之沉淀。產量64毫克。
MS(FAB)1337(M+Na)+，1315(M+H)+，
1237，1215，1137，11152-芐基-3-(4-叔丁氧基羰基-氨基-1-吡啶基磺酰-丙酸類似于實施例13按J.Med.Chem.31，1839(1988)所述的方法合成。使芐基丙烯酸酯的中間階段與硫代醋酸反應成為3-硫代乙酰基-2-芐基-丙酸芐基酯。緊接著用氯氧化產生2-芐基-3-氯磺酰丙酸芐基酯，它通過與4-叔丁氧基羰基氨基-吡啶偶合和緊接的氫化轉化成上述的偶合成分。
實施例99N，N′-雙-(3-(4-氨基-1-哌啶基-羰基)-2R-芐基丙酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)1043(M+H)+實施例100N，N′-雙-(2R-芐基-3-(4-叔丁氧基羰基-氨基-1-哌啶基-羰基)-丙酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽將57毫克N，N′-雙-(左型纈氨酸)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽和129毫克2R-芐基-3-(4-叔丁氧基羰基-氨基-1-哌啶基-羰基)-丙酸(通過4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶偶合到2-R-芐基-3-羧基丙酸芐基酯上合成(見實施例102中引用文獻))溶解在1毫升DMF中，加入41毫克HOBt、96毫TBTU，然后慢慢地加入0.135毫升二乙基異丙基胺。20分鐘后在真空下除去溶劑，把剩余物溶于EE中，用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和水萃取。有機相經MgSO4干燥并濃縮之。將剩余物溶解在少量DCM中，用乙醚使之沉淀并過濾。
產量64毫克MS(FAB)1265(M+Na)+，1243(M+H)+實施例101N，N′-雙-((2R-芐基-3-羧基)-丙酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇由實施例102的化合物通過用三氟醋酸處理的方法合成MS(FAB)901(M+Na)+，879(M+H)+實施例102N，N′-雙((2R-芐基-3-叔丁氧基羰基)-丙基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇將45毫克N，N′-雙-(左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽和75毫克2R-芐基-3-叔丁氧基羰基丙酸溶解在2毫升DMF中，加入37毫克HOBt、87毫克TBTU和112微升乙基二異丙基胺，在室溫下攪拌15分鐘。在真空下除去DMF，將剩余物溶于EE中，用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和水萃取。有機相經MgSO4干燥并濃縮之。用乙醚攪和洗滌剩余物，然后過濾。
產量44毫克。
MS(FAB)1013(M+Na)+，991(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.69(d，6Hz，6H);0.74(d，6Hz，6H);1.31(s，18H);1.83(m，2H);1.95(m，2H);2.32-2.47(m，4H);2.60-2.87(m，6H);2.98(m，2H);3.29(m，2H);4.09(dd，8Hz，7Hz，2H);4.46(m，2H);4.64(m，2H);7.02-7.31(m，10H);7.38(d，9Hz，2H);7.80(d，8Hz，2H)羧基受保護的、純對映體型的琥珀酸衍生物的制備按Evans法進行(見D.A.Evans等，J.Am.Chem.Soc.104，1737(1982);J.J.Plattner等，J.Med.Chem.31，2277(1988))。
實施例103N，N′-雙-((3-氨基-2-芐基)-丙酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽(自“非對映體1”)
按類似于實施例16的方法由實施例105的化合物合成MS(FAB)843(M+Na)+821(M+H)+實施例104N，N′-雙-((3-氨基-2-芐基)-丙酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽(自“非對映體2”)按類似于實施例16的方法由實施例106的化合物合成MS(FAB)843(M+Na)+821(M+H)+實施例105N，N′-雙-(2-芐基-3-叔丁氧基羰基-氨基)-丙酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇(自“非對映體1”)使37毫克2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽和98毫克N，N′-雙-(2-芐基-3-叔丁氧基羰基-氨基)-丙酰-左型纈氨酸按照TBTU法偶合。按通常的后處理和色層分離(DCM/甲醇為98/2至95/5)得到產品28毫克。
MS(FAB)1043(M+Na)1021(M+H)，921，821產品的組成部份N，N′-雙-(2-芐基-3-叔丁氧基羰基-氨基)-丙酰-左型纈氨酸按如下方法制備將2.3克鈉溶解在170毫升乙醇中，加入32毫升氰基醋酸乙酯。在攪拌下滴入11.5毫升芐基氯。讓此溶液在室溫下靜置過夜。濾去Nacl和蒸去溶劑。將剩余物溶解在EE中，并用水萃取。濃縮有機相，在真空下蒸餾剩余物(0.5mm/120-125℃)。
產量8.1克將得到芐基氰基醋酸乙酯溶解在200毫升乙醇中，用阮內鎳作催化劑進行氫化。抽濾出催化劑和濃縮后得到82克油狀物，經硅膠色層分離(EE按EE/甲醇為5/1)后得到5.5克3-氨基-2-芐基丙酸乙醚。使此化合物和BOC2O反應成2-芐基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙酸乙酯，進行皂化，并按PPA法和H-Val-OMe偶合。用色層分離法(甲苯/二異丙醚為1/11)分離所得的非對映體。
Rf＝0.140＝非對映體1Rf＝0.097＝非對映體2用溶于二噁烷/水中的NaOH進行皂化，得到供實施例105和106用的偶合成份。
實施例106N，N′-雙-((2R-芐基-3-叔丁氧基羰基-氨基)-丙酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇(自“非對映體2”)。
按類似于實施例105的方法合成MS(FAB)1043(M+Na)+，1021(M+H)+，
921，821實施例107N，N′-雙-(O-(右型甘露呋喃糖基)-2S-羥基-3-苯基-丙酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇將20毫克實施例108的化合物和含甲醇的鹽酸一起在室溫下攪拌30分鐘。在真空下蒸去揮發性成份，用乙醚浸漬剩余物，加以吸濾和干燥。
產量13毫克NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.58(d，6Hz，6H);0.62(d，6Hz，6H);1.82(m，2H);2.60(dd，4Hz，14Hz，2H);2.71-2.82(m，4H);2.98(dd，14Hz，3Hz，2H);about 3.25(m，2H);3.30-3.49(m，6H);3.58(m，2H);3.67(dd，11Hz，3Hz，2H);about 3.70-4.30(m，about 16H);4.43(m，2H);4.49(d，3Hz，2H);7.05-7.29(m，20H);7.35(d，9Hz，2H);7.67(d，9Hz，2H)實施例107aN，N′-雙-(O-(2，3-5，6-二異亞丙基-右型甘露呋喃糖基)-2S-羥基-3-苯基-丙酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇將57毫克N，N′-雙-(左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽和90毫克O-(2，3-5，6-二異亞丙基-右型甘露呋喃糖基)-2S-羥基-3-苯基丙酸溶解在1毫升DMF中，用TBTU法偶合。產量60毫克MS(FAB)1279(M+H)+，1261，1221NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.63(d，6Hz，6H);0.69(d，6Hz，6H);1.19(s，6H);1.21(s，6H);1.30(s，12H);1.79(m，2H);2.60-2.82(m，8H);3.29(m，2H);3.73(dd，8Hz，6Hz，2H);3.85-3.98(m，4H);4.01-4.18(m，4H);4.23(dd，8Hz，3Hz，2H);4.40(d，6Hz，2H);4.45(m，2H);4.62-4.72(m，4H);7.03-7.32(m，about 22H);7.40(d，9Hz，2H);7.59(d，9Hz，2H)O-(2，3-5，6-二異亞丙基-右型甘露呋喃糖基)-2S-羥基-3-苯基丙酸是用R.R.Schmidt所述的亞氨酸酯法制備的(見R.R.Schmidt和I.Michel，Angew.Chem.92，763(1980);Angew Chem.Int.Ed.Engl.19，731(1980))。
將405毫克(O-(2，3，-5，6-二異亞丙基-右型甘露呋喃糖三氯乙酰亞氨酸酯和194毫克苯基乳酸乙酯一起溶解在15毫升無水二氯甲烷中，冷卻到0℃，加入100微升1摩爾(1M)三氟化硼-乙醚的二氯甲烷溶液。在室溫下將此溶液攪拌1小時，然后倒入100毫升NaHCO3溶液中，并用二氯甲烷萃取。將有機相用Na2SO4干燥并加以濃縮。按硅膠(流性溶劑甲基叔丁基醚/庚烷(1/1)色層分離法，得到產品195毫克。
實施例108N，N′-雙(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酸)-3S，6S-二氨基-1，8-二(4-吡啶基)-辛烷-4R，5R-二醇-四鹽酸鹽按類似于實施例16的方法由實施例27的化合物合成MS(FAB)823(M+H)+實施例109N，N′-雙-(N-(β-右型-1-脫氧果糖-1-基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-雙醋酸酯將69毫克N，N′-雙-(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽和79毫克右型葡萄糖懸浮在6毫升甲醇和2毫升吡啶中，煮4.5小時。在真空下除去溶劑，通過用含有10%醋酸水溶液的交聯葡聚糖凝膠LH20(SephadexLH20)的色層分離法分離剩余物，產量71毫克MS(FAB)1139(M+Na)+，1117(M+H)+
實施例110N，N′-雙-(右型葡糖酰-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇合成用氨飽和的甲醇處理實施例111的化合物MS(FAB)1171(M+Na)+實施例111N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-右型-葡糖酰-左型丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇用TBTU法通過2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-右型葡糖酸(見C.E.Braun和C.D.Cook，Organic Synthesis，Vol.5，1973，887-889)和N，N′-雙-(左型丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽偶合來合成。
MS(FAB)1569(M+H)+實施例112N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-1，4-二氨基-丁烷-2R，3R-二醇按類似于實施例6的方法由1，4-二氨基-丁烷-2R，3R-二醇-二鹽酸鹽合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.83(d，6Hz，12H);1.31(s，18H);1.93(m，2H);2.73(m，2H);2.91-3.07(m，4H);3.28(m，2H);3.42(m，2H);4.18(m，4H);4.57(m，2H);7.02(d，8Hz，2H);7.13-7.32(m，10H);7.66(d，8.4Hz，2H);8.04(m，2H)MS(FAB)835(M+Na)+，813(M+H)+，713，613實施例112a1，4-二氨基-丁烷-2R，3R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例2、2b和2c的方法由(+)-1，4-二-O-甲苯磺酰基-2，3-O-異亞丙基-右型蘇糖醇合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)2.9(m，4H);3.73(m，2H);about 5.7-4.5(br，about 2H);8.1(m，about 6H)MS(DCI)121(M+H)+，104實施例113N，N′-雙-(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-1，4-二氨基-丁烷-2R，3R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法由實施例112的化合物合成MS(FAB)635(M+Na)+，613(M+H)+實施例114N，N′-雙-(三芐氧基羰基-左型精氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1637(M+Na)+，1615(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.71(d，7Hz，12H);1.57(m，8H);1.80(m，2H);2.73(m，2H);2.94(m，2H);3.30(m，2H);3.70-4.12(m，10H);4.58(d，7Hz，2H);4.92-5.18(m，8H);5.19(s，4H);7.00-7.42(m，40H);7.49(d，8Hz，4H);7.64(d，8.4Hz，2H);9.13(br.s，4H)實施例115N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型環己基丙氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1005(M+H)+，905NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.67(d，7Hz，6H);0.80(d，7Hz，6H);0.80-1.84(m，26H);1.42(s，18H);2.13(sept.，7Hz，2H);2.80(dd，15Hz，9Hz，2H);3.35(m，4H);4.03(m，4H);4.30(qd，9Hz，4Hz，2H);4.96(d，4Hz，2H);6.57(d，8Hz，4H);7.10-7.30(m，12H)實施例116N，N′-雙-(左型環己基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法合成MS(FAB)805(M+H)+，553，531NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.79(d，7Hz，6H);0.85(d，7Hz，6H);1.00-1.95(m，28H);2.77(dd，14Hz，7Hz，2H);2.93(m，2H);3.37(m，2H);3.89(m，2H);4.09(m，4H);4.70(d，7Hz，2H);7.16(m，10H);7.66(d，8Hz，2H);8.17(s，6H);8.47(d，9Hz，2H)實施例117N，N′-雙-(芐氧基羰基-左型色氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1139(M+H)+，720NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75(m，12H);1.96(m，2H);2.76(dd，13Hz，7Hz，2H);2.90-3.13(m，6H);3.40(m，2H);4.07(m，4H);4.38(m，2H);4.65(d，7Hz，2H);4.88(d，14Hz，2H);4.97(d，14Hz，2H);6.90-7.35(m，28H);7.47(d，8Hz，2H);7.58(d，8Hz，2H);7.65(d，8Hz，2H);7.83(d，8Hz，2H);10.80(s，2H)
實施例118N，N′-雙-(左型色氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例11的方法合成MS(FAB)871(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75(m，12H);1.88(m，2H);2.75(m，4H);2.98(dd，14Hz，2Hz，2H);3.13(dd，14Hz，3Hz，2H);3.42(m，2H);3.73(m，2H);4.10(m，4H);4.73(d，6Hz，2H);6.09-7.24(m，18H);7.35(d，8Hz，2H);7.63(d，8Hz，2H);7.80(d，8Hz，2H);8.22(s，6H);10.90(s，2H)實施例119N，N′-雙-(芐氧基羰基-左型-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-基-羰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1107(M+Na)+，1085(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.55(m，12H);1.70(m，2H);2.60-3.81(m，10H);3.90(m，2H);4.03(m，2H);4.38-4.80(m，8H);4.91-5.20(m，4H);7.00-7.53(m，28H);7.58(d，8Hz，2H);7.72(d，8Hz，2H)
實施例120N，N′-雙-(左型-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-基-羰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-雙醋酸酯按類似于實施例11的方法合成MS(FAB)839(M+Na)+，817(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.70(d，7Hz，12H);1.86(m，2H);1.92(s，6H);2.64-2.89(m，4H);2.92(dd，16Hz，5Hz，2H);3.02(dd，13Hz，3Hz，2H);3.39(m，2H);3.47(dd，9Hz，5Hz，2H);3.90(s，4H);4.03(m，2H);4.10(dd，9Hz，5Hz，2H);4.74(br.s，2H);7.02-7.26(m，18H);7.77(d，9Hz，2H);7.85(d，8Hz，2H)實施例121N，N′-雙-((2-(芐基-亞磺酰-甲基)-3-苯基-丙酰)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例13的方法合成此化合物組成部分(2-(芐基-亞磺酰-甲基)-3-苯基-丙酸按類似于文獻J.Med.Chem.31，1839.(1988)所述的方法合成
MS(FAB)1089(M+Na)+，1067(M+H)+，710NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.45(m，6H);0.72(m，6H);1.80(m，2H);2.53-2.95(m，12H);3.22-3.36(m，4H);3.55(m，2H);3.73-4.26(m，6H);4.48(m，2H);7.00-7.40(m，30H);7.85-8.07(m，4H)實施例122N，N′-雙-(2-對-氯芐基-硫代-甲基-3-苯基-丙酰)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似實施例13的方法合成此化合物的組成部分(2-對-氯芐基-硫代-甲基)-3-苯基丙酸按類似于文獻J.Med.Chem.31，1839(1989)所述的方法合成。
MS(FAB)1125(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.49(m，6H);0.57(m，6H);1.80(m，2H);2.10-2.33(m，2H);2.38-2.60(m，4H);2.62-2.83(m，6H);2.95(m，2H);3.28(m，2H);3.65(s，4H);4.03-4.17(m，2H);4.45(m，2H);4.54-4.67(m，2H);7.00-7.50(m，28H);7.64(m，2H);7.88(m，2H)實施例123N，N′-雙-((2-(對-氯芐基-磺酰-甲基)-3-苯基-丙酰)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例13的方法合成此化合物的組成部分(2-(對-氯芐基-磺酰-甲基)-3-苯基丙酸按類似于文獻，J.Med.Chem.31，1839(1988)所述的方法合成MS(FAB)1191(M+2H+Na)+，1189(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.52(m，6H);0.74(m，6H);1.83(m，2H);2.42-2.95(m，10H);3.28-3.54(m，6H);3.90-4.70(m，10H);6.98-7.47(m，30H);8.03(m，2H)實施例124N，N′-雙-(N-甲苯磺酰基-(β-萘基-丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1223(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.66(m，12H);1.80(m，2H);2.13(s，6H);2.50-2.90(m，8H);3.30(m，2H);3.98-4.67(m，8H);6.70-8.00(m，38H)實施例125N，N′-雙-)N-甲磺酰基-β-萘基-丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1072(M+Na)+，838NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.74(m，12H);1.82(s，6H);1.87(m，2H);2.55-3.08(m，8H);3.25(m，2H);4.02(m，2H);4.22(m，2H);4.47(m，2H);4.70(m，2H);7.00-8.00(m，30H)實施例126N-((2R-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-苯基-丙酰)-左型纈氨酰)-N′-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-苯基-丙酰)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇實施例52合成的付產物實施例126 Rf＝0.17(EE)實施例52 Rf＝0.35(EE)MS(FAB)1053(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.47(d，7Hz，3H);0.48(d，7Hz，3H);0.70(d，7Hz，3H);0.75(d，7Hz，3H);1.14(s，9H);1.27(s，9H);1.82(m，2H);2.60-3.00(m，about 10H);3.08-3.35(m，about 3H);3.38-3.58(m，3H);3.91(dd，8Hz，6Hz，1H);4.06(m，1H);4.27(d，5Hz，1H);4.35-4.54(m，3H);7.00-7.38(m，22H);7.93(d，8Hz，2H);8.04(d，8Hz，2H)
以下實施例127-134的化合物是按照實施例6或16的類似合成法得到的。
實施例127N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型-丙氨酰)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇MS(FAB)699(M+H)+，599，499實施例128N，N′-雙(叔丁氧基羰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二環己基-己烷-3S，4S-二醇MS(FAB)717(M+Li)+實施例129N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型環己基甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇MS(FAB)801(M+Na)+，779(M+H)+，679。
實施例130N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型天冬酰氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇MS(FAB)729(M+H)+，629
實施例131N，N′-雙-(左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二環己基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽實施例132N，N′-雙-(N6-苯甲酰氧基羰基-左型賴氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽實施例133N，N′-雙-(甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二鹽酸鹽MS(FAB)415(M+H)+實施例134N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇MS(FAB)615(M+H)+以下實施例135＝140的化合物是按照實施例23或24的類似合成法得到的實施例135雙-(N-((N2-叔丁氧基羰基-左型賴氨酰)-左型白氨酰)-2S-氨基-3-苯基-丙基)-胺-三鹽酸鹽MS(FAB)966(M+H)+實施例136雙-(N-(叔丁氧基-2S-氨基-3-環己基-丙基)-胺鹽酸鹽MS(FAB)496(M+H)+實施例137雙-(N-(左型白氨酰)-2S-氨基-3-苯基-丙基)-胺-三鹽酸鹽MS(FAB)510(M+H)+實施例138雙-(N-(叔丁氧基羰基-左型白氨酰)-2S-氨基-3-苯基-丙基)-胺MS(FAB)710(M+H)+實施例139雙-(2S-氨基-3-苯基-丙基)-胺-二鹽酸鹽MS(FAB)284(M+H)+
實施例140雙-(N-(芐氧基羰基-左型纈氨酰)-2S-氨基-3-苯基-丙基)-胺MS(FAB)750(M+H)+實施例141雙-(N-叔丁氧基羰基-2S-氨基-3-甲基-丁基)-胺鹽酸鹽按類似于實施例25的方法合成MS(FAB)388(M+H)+實施例142N，N′-雙-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型纈氨酰)-3S，6S-二氨基-1，8-二-(4-吡啶基)-辛烷-4R，5R-二醇按類似于實施例13的方法由實施例27a的化合物合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.83(m，12H);1.14(s，18H);1.66(m，2H);1.82(m，2H);2.00(m，2H);2.50-2.78(m，4H);2.86(m，2H);3.06-3.63(m，10H);4.02(m，2H);4.14(m，2H);4.69(m，2H);7.30-7.60(m，14H);7.74(d，8Hz，2H);7.87(m，2H);8.16(m，2H);8.32(d，8Hz，2H);8.58(m，4H)
實施例143N，N′-雙-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型-纈氨酰)-1，4-氨基-丁烷-2R，3R-二醇按類似于實施例13的方法由實施例112a的化合物合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.82(d，6Hz，12H);1.17(s，18H);1.92(m，2H);2.92-3.08(m，4H);3.16-3.53(m，10H);3.53(dd，12.8Hz，8.8Hz，2H);4.11(dd，8.0Hz，7.2Hz，2H);4.55(d，4.8Hz，2H);7.38-7.67(m，10H);7.80(m，2H);7.92(m，2H);8.12(d，8.4Hz，2H);8.20(d，8Hz，2H)MS(FAB)973(M+Na)+;951(M+H)+實施例144N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-1，4-二氨基丁烷按類似于實施例6的方法合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.83(d，6Hz，12H);1.28(s，18H);1.39(m，4H);1.91(m，2H);2.74(dd，12.8Hz，9.6Hz，2H);2.89-3.16(m，6H);4.08-4.23(m，4H);7.02(d，8Hz，2H);7.14-7.30(m，10H);7.63(d，8.4Hz，2H);7.95(m，2H)MS(FAB)781(M+H)+，681，581
實施例145N，N′-雙-(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-二氨基-丁烷-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法由實施例144的化合物合成MS(FAB)581(M+H)+實施例146N，N′-雙-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型纈氨酰)-1，4-二氨基-丁烷按類似于實施例13的方法合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.82(d，6Hz，12H);1.19(s，18H);1.32(m，4H);1.89(m，2H);2.98(m，4H);3.32(m，2H);3.42(m，6H);3.54(dd，12.8Hz，8Hz，2H);4.04t，J＝8Hz，2H);7.38(m，4H);7.53(m，6H);7.79(m，2H);7.92(m，2H);8.08(d，8Hz，2H);8.21(m，2H)MS(FAB)941(M+Na)+，919(M+H)+實施例147N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-3S，6S-二氨基-1，8-二苯基-辛烷-4R，5R-二醇按類似于實施例6的方法由3S，6S-二氨基-1，8-二苯基辛烷-4R，5R-二醇-二鹽酸鹽合成(后者(化合物)是按類似于實施例2，2b和2c和2e的方法由1，2R-5R，6-二橋氧-3，4-O-異亞丙基-3R，4R-二醇和芐基鋰制備的)。
MS(FAB(LiI))1027(M+Li)+，927，827NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.88(m，12H);1.28(s，18H);1.57-1.86(m，4H);2.01(m，2H);about 2.4-2.6(m，about 4H);2.75(dd，11Hz，14Hz，2H);2.98(dd，14Hz，4Hz，2H);about 3.32(m，about 2H);4.06-4.26(m，4H);4.32(dd;6Hz，8Hz，2H);4.62(m，2H);7.0(d，8Hz，2H);7.10-7.32(m，20H);7.62(d，10Hz，2H);7.75(d，8Hz，2H);
實施例148N，N′-雙-(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-3S，6S-二氨基-1，8-二苯基-辛烷-4R，5R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法由實施例147的化合物合成MS(FAB)821(M+H)+，843(M+Na)+，803。
實施例149N，N′-雙-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型纈氨酰)-3S，6S-二氨基-1，8-二苯基-辛烷-4R，5R-二醇按類似于實施例13和147的方法合成MS(FAB(LiI))1165(M+Li)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.92(d，7Hz，12H);1.13(s，18H);1.6-1.85(m，4H);2.04(m，2H);2.40-2.64(m，4H);2.82(dm，14Hz，2H);3.18(m，2H);3.32-3.52(m，6H);3.58(m，2H);4.08(m，2H);4.22(t，8Hz，2H);7.1-7.56(m，20H);7.72(dd，4Hz，2H);7.88(m，2H);8.14(m，2H);8.32(d，8Hz，2H)實施例150N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-6S，9S-二氨基-十四烷-7R，8R-二醇按類似于實施例6的方法由6S，9S-二氨基-十四烷-7R，8R-二醇-二鹽酸鹽合成(后者(化合物)是按類似于實施例2，2b，2c和2e的方法由1，2R-5R，6-二橋氧-3，4-O-異亞丙基-3R，4R-二醇和正丁基鋰制備的)。
MS(FAB(LiI))959(M+Li)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.76-0.91(m，18H);1.12-1.54(m，16H);1.28(s，18H);1.98(m，2H);2.74(dd，12Hz，14Hz，2H);2.87(dd，14Hz，4Hz，2H);3.22(m，2H);3.98(m，2H);4.14-4.32(m，4H);4.46(s，2H);7.0(d，8Hz，2H);7.14-7.31(d，4Hz，10H);7.38(d，9Hz，2H);7.70(d，9Hz，2H)
實施例151N，N′-雙-(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-6S，9S-二氨基-十四烷-7R，8R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法由實施例150的化合物合成MS(FAB)753(M+H)+，775(M+Na)+，735實施例152N，N′-雙-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型纈氨酰)-6S，9S-二氨基-十四烷-7R，8R-二醇按類似于實施例13和150的方法合成MS(FAB(LiI))1097(M+Li)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.76(m，6H);0.88(d，7Hz，12H);1.12(s，18H);about 1.10-1.54(m，16H);2.02(m，2H);2.82(dd，12Hz，2Hz，2H);3.16(dd，12Hz，16Hz，2H);3.24(m，2H);3.36-3.52(m，4H);3.58(dd，8Hz，13Hz，2H);3.98(m，2H);4.16(t，6Hz，2H);4.44(s，2H);7.18(d，10Hz，2H);7.42-7.48(m，4H);7.49-7.62(m，4H);7.81(m，2H);7.92(m，2H);8.20(d，8Hz，2H);8.30(d，8.4Hz，2H)
實施例153N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-雙-(3，4-亞甲基二羥基苯基)-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法由2S，5S-二氨基-1，6-雙(3，4-亞甲基二羥基苯基)-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽合成(后者(化合物)是按類似于實施例2，2b，2c，和2e的方法由1，2R-5R，6-二橋氧-3，4-O-異亞丙基-3R，4R-二醇和3，4-亞甲基二羥苯基鋰制備的)。
MS(FAB)1103(M+Na)+，1081(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.73(d，6Hz，6H);0.76(d，6Hz，6H);1.28(s，18H);1.87(m，2H);2.52-2.78(m，6H);2.91(dd，14Hz，4Hz，2H);3.26(m，2H);4.11-4.22(m，4H);4.35(m，2H);4.66(m，2H);5.84(s，2H);5.86(s，2H);6.63(d，8Hz，2H);6.69(d，8Hz，2H);6.75(s，2H);6.99(d，9Hz，2H);7.13-7.33(m，10H);7.45(d，9Hz，2H);7.59(d，9Hz，2H)實施例154N，N′-雙-(左型苯基丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-雙-(3，4-亞甲二氧基苯基)-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例16的方法由實施例153的化合物合成MS(FAB)881(M+H)+，863
實施例155N，N′-雙-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-雙-(3，4-亞甲二氧基苯基)-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例13和153的方法合成MS(FAB)1241(M+Na)+，1219(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.73(d，7Hz，6H);0.78(d，7Hz，6H);1.10(s，18H);1.89(m，2H);2.55-2.72(m，4H);2.79(dm，14Hz，2H);3.08(dd，14Hz，10Hz，2H);about 3.22-3.43(m，about 6H);3.58(dd，14Hz，10Hz，2H);4.07(m，2H);4.45(m，2H);4.49(m，2H);5.75(s，2H);5.78(s，2H);6.68(s，2H);6.80(s，2H);7.25(d，9Hz，2H);
實施例156N，N′-雙-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型-異白氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例13的方法合成
MS(FAB)1181(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.63(d，7Hz，6H);0.73(t，7Hz，6H);0.99(m，2H);1.11(s，18H);1.32(m，2H);1.64(m，2H);2.63-2.88(m，6H);3.07(dd，15Hz，11Hz，2H);about 3.28-3.43(m，about 6H);3.58(dd，14Hz，9Hz，2H);4.09(t，8Hz，2H);4.48-4.62(m，4H);7.03(m，2H);7.12-7.31(m，10H);7.43(m，4H);7.54(m，4H);7.81(m，2H);7.92(m，2H);8.15-8.25(m，4H)實施例157N，N′-雙-(N2-(十六烷基-磺酰)-左型-賴氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例11和58的方法合成MS(FAB)1330(M+H)+實施例158N，N′-雙-(N2-(十四酰基)左型賴氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例11和58的方法合成MS(FAB)1174(M+H)+
實施例159N，N′-雙-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型天冬酰胺酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法合成MS(FAB)1045(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.27(s，18H);2.20-2.78(m，10H);2.90(m，2H);3.30(m，2H);4.14(m，2H);4.28(m，2H);4.45(m，2H);4.64(s，2H);6.88(s，4H);7.02-7.37(m，24H);8.04(d，8Hz，2H)實施例160N，N′-雙-(左型苯基丙氨酰-左型天冬酰胺酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例16的方法由實施例159的化合物合成MS(FAB)823(M+H)+實施例161N，N′-雙-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型天冬酰胺酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例13的方法合成
MS(FAB)1183(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.17(s，18H);2.22(m，2H)2.37-2.76(m，10H);2.90(m，2H);3.25(m，4H);3.58(m，2H);4.25(m，2H);4.40(m，2h);4.62(m，2H);6.93-7.60(m，24H);7.77(m，2H);7.90(m，2H);8.22(d，8Hz，2H);8.33(d，8Hz，2H);
實施例162N，N′-雙-((2-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(4-吡啶基)-丙酰)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽按類似于實施例13的方法合成2-(1，1-二甲基乙基碘酰甲基)-3-(4-吡啶基)-丙酸在偶合反應中當作消旋體使用;非對映體產品用色層分離法分離。
比移值(Rf-Wert)流性溶劑醋酸乙酯/甲醇/醋酸為60/40/1a)Rf＝0.50b)Rf＝0.44c)Rf＝0.33MS(FAB)a)異構體11055(M+Na)+1033(M+H)+
b)異構體21055(M+Na)+1033(M+H)+c)異構體31055(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)a)異構體10.68(d，7Hz，6H);0.74(d，7Hz，6H);1.19(s，18H);1.83(m，2H);2.53-2.94(m，10H);about 3.2-3.45(m，about 10H);3.53(dd，14Hz，9Hz，2H);4.06(dd，9Hz，7Hz，2H);4.52(m，2H);7.05(m，2H);7.10-7.25(m，8H);7.28(d，6Hz，4H);7.53(d，9Hz，2H);8.19(d，9Hz，2H);8.46(d，6Hz，4H)b)異構體20.38，0.44，0.65，0.73，(4d，each 7Hz，each 3H);1.18，1.28(2s，each 9H);1.70-1.88(m，2H);2.54-3.05(m，about 11H);3.15-3.60(m，about 10H);3.87(dd，8Hz，6Hz，1H);4.03(dd，9Hz，7Hz，1H);4.36-4.52(m，2H);about 4.4-5.0(1H);7.00-7.30(m，14H);7.41，7.58，8.18，8.27(4d，each 9Hz，each 1H);8.43，8.46(2d，each 6Hz，each 1H)c)異構體30.34(d，7Hz，6H);0.40(d，7Hz，6H);1.31(s，18H);1.73(m，2H);2.60-3.07(m，12H);3.26(s，2H);3.38-3.58(m，4H);3.81(dd，8Hz，6Hz，2H);4.42(m，2H);about 4.3-5.3(2H);7.03-7.30(m，14H);7.43(d，9Hz，2H);8.28(d，9Hz，2H);8.43(d，6Hz，4H)
實施例163N，N′-雙-((2-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(N-氧橋-4-吡啶基)-丙酰)左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例162的方法合成2-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(N-氧橋-4-吡啶基)-丙酸在最初階段產生。
2-(1，1-二甲基乙基-硫代-甲基)-3-(4-吡啶基)-丙酸如實施例162中一樣，不用二當量而用三當量過硫酸氫鉀(O Xone)氧化產生MS(FAB)1065(M+H)實施例164N，N′-雙-((雙-(1，1-二甲基乙基-硫代-甲基)-乙酰基)左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例13的方法合成雙-(1，1-二甲基乙基-硫代-甲基-醋酸是由雙-(羥甲基)-丙二酸二乙酯通過和溴化氫反應，并接著使獲得的β，β′-二溴異丁酸和叔丁基硫化鉀進行取代反應來合成的。
MS(FAB)990(M+H)+NMR(270 MHz，CDCl3)0.59(d，7Hz，6H);0.85(d，7Hz，6H);1.29(s，18H);1.33(s，18H);2.16(m，2H);2.42(m，2H);2.70-3.02(m，14H);3.48(br.s，2H);4.13(m，2H);4.28(m，2H);5.33(d，8Hz，2H);6.47(d，8Hz，2H);7.20-7.28(m，10H)實施例165N，N′-雙-((雙-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-乙酰基)左型)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例164和13的方法合成MS(FAB)1118(M+H)+實施例166N，N′-雙-((1-萘基)-乙酰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例58的方法合成MS(FAB)834(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.68(d，6Hz，6H);0.71(d，6Hz，6H);1.88(m，2H);2.26(dd，14Hz，4Hz，2H);2.76(dd，14Hz，10Hz，2H);3.29(m，2H);3.84(d，16Hz，2H);4.05(d，16Hz，2H);4.12(dd，8Hz，6Hz，2H);4.45(m，2H);4.7(m，2H);7.1-7.22(m，10H);7.40-7.56(m，10H);7.81(dd，8Hz，2Hz，2H);7.87-7.96(m，4H);8.08(m，2H)
實施例167N，N′-雙-((1-萘氧基)-乙酰基-左型纈氨基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例58的方法合成MS(FAB)866(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.69(d，7Hz，6H);0.73(d，7Hz，6H);1.93(m，2H);2.64(dd，14Hz，4Hz，2H);2.80(dd，14Hz，10Hz，2H);3.30(m，2H);4.24(dd，9Hz，6Hz，2H);4.50(m，2H);4.68(d，15Hz，2H);4.77(d，15Hz，2H);4.79(m，2H);6.92(d，8Hz，2H);7.02-7.24(m，10H);7.42(t，8Hz，2H);7.48-7.6(m，6H);7.68(d，10Hz，2H);7.75(d，8Hz，2H);7.90(m，2H);8.24(m，2H)實施例168N，N′-雙-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-雙-(4-叔丁氨基苯基)-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法由2S，5S-二氨基-1，6-雙-(4-丁基苯基)-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽合成(后者(化合物)是按類似于實施例2，2b，2c和2e的方法由1，2R-5R，6-二橋氧-3，4-O-異亞丙基-3R，4R-二醇和4-叔丁基苯基鋰制備的)。
NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.67(d，7Hz，2H);0.76(d，7Hz，2H);1.09(s，18H);1.88(m，2H);2.50(s，18H);2.59-2.86(m，6H);3.09(dd，14Hz，12Hz，2H);3.23-3.50(m，8H);3.59(dd，14Hz，8Hz，2H);4.05(t，8Hz，2H);4.52(m，2H);7.08-7.22(m，8H);7.28(d，9Hz，2H);7.33-7.46(m，4H);7.46-7.62(m，4H);7.80(m，2H);7.92(m，2H);8.23(d，8Hz，4H)實施例169N，N′-雙-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-雙-(2，4-二甲氧基苯基)-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例6的方法由2S，5S-二氨基-1，6-雙-(2，4-二甲氧基苯基)-己烷-3R，4R-二醇-二鹽酸鹽合成(后者(化合物)是按類似于實施例2，2b，2c和2e的方法由1，2R-5R，6-二橋氧-3，4-O-異亞丙基-3R，4R-二醇和2，4-二甲氧基苯基鋰制的)。
NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.72(d，6Hz，6H);0.77(d，6Hz，6H);1.09(m，18H);1.90(m，2H);2.54(m，2H);2.7-2.9(m，4H);3.02(m，2H);3.25-3.4(m，ca.6H);3.47(s，6H);3.52-3.65(m，2H);3.74(s，6H);4.02(m，2H);4.43-4.58(m，4H);6.28(dd，8Hz，2Hz，2H);6.38(d，2Hz，2H);7.1(d，8Hz，4H);7.40-7.45(m，4H);7.45-7.62(m，4H);7.8(m，2H);7.91(m，2H)
實施例170N，N′-雙-(2-(4-吡啶基)乙基磺酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例58的方法合成MS(FAB)836(M+H)+實施例171N，N′-雙-(12-氨基-十二酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例58的方法合成MS(FAB)892(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.68(d，7Hz，6H);0.72(d，7Hz，6H);1.15-1.36(m，28H);1.36-1.60(m，8H);1.83(m，2H);2.09(m，4H);2.55-2.83(m，2H);3.27(m，2H);4.05(dd，7Hz，8Hz，2H);4.42(m，2H);4.68(m，2H);7.05-7.22(m，5H);7.36(d，9Hz，2H);7.59(d，9Hz，2H);7.78(m，6H)實施例172N，N′-雙-((2-醌醇基羰基)-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例58的方法合成MS(FAB)831(M+Na)+，809(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.80(d，7Hz，6H);0.84(d，7Hz，6H);2.65(dd，14Hz，4Hz，2H);2.83(dd，14Hz，10Hz，2H);3.34(m，2H);4.43(dd，6Hz，9Hz，2H);4.55(m，2H);4.80(m，2H);6.86(m，2H);7.07(t，8Hz，4H);7.22(d，8Hz，4H);7.74(m，2H);7.89(m，4H);7.89(m，4H);8.12(d，8Hz，2H);8.19(m，4H);8.57(d，9Hz，2H);8.61(d，9Hz，2H)實施例173N，N′-雙-((2-醌醇基羰基)左型-天空酰胺酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按類似于實施例58的方法合成MS(FAB)861(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)2.33-2.78(m，8H);3.30(m，2H);4.33(m，2H);4.70(m，4H);4.70(m，4H);6.80-8.22(m，26H);8.59(d，8Hz，2H);8.92(d，8Hz，2H)實施例174N，N′-雙-(叔丁氧基羰基)-2S，4-二氨基-1，5-二苯基-戊烷-3-醇將2.3克叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨醛溶解在10毫升乙醇中。于0℃在加入0.05毫升四甲基呱和2.42克2-硝基-1-苯基乙烷在2毫升乙醇中的溶液后讓其升溫至室溫，并攪拌過夜。濃縮此溶液并將留下的透明油狀物(4.8克)直接供下一步使用。
將4.7克上面得到的油狀物溶解在70毫升乙醇中，加入0.1毫升醋酸和1克阮內鎳后將此溶液和玻璃杯一起放在壓熱釜中在50℃和25個大氣壓的氫下搖蕩16小時。濾去催化劑，使提取物蒸發濃縮成一油狀物。將此剩余物在鹽酸中，并用醋酸乙酯萃取四次。濃縮此醋酸乙醋萃取物，直接供下一步使用(2.6克)。
把2.57克上面得到的氨基化合物在室溫下溶解在25毫升二噁烷中。加入0.86毫升三乙胺和1.7克二羧酸二叔丁酯后繼續攪拌30分鐘。濃縮此溶液，在剩余物中加冰水，醋酸乙酯和加KHSO4溶液至PH值為2。用Nacl水溶液洗滌醋酸乙酯相，經無水Na2SO4干燥并加以濃縮，得到3.3克油狀物，用硅膠色層分離法(二氯甲烷/甲醇/醋酸為100/3/0.3)進一步精制此油狀物，得到2.2克非對映體混合物產品。
MS(FAB)471(M+H)+，371，315實施例175N，N′-雙-(叔丁氧基羰基)-1，3-二氨基丙烷MS(FAB)495(M+Na)+;473(M+H)+NMR(270 MHz，CDCl3)0.97(d，6Hz，12H)1.45(s，18H);1.70(t，6Hz，2H);2.03(m，2H);3.08(m，2H);3.58(m，2H);3.88(dd，2H);5.09(d，2H);7.21(s，2H)
實施例176N，N′-雙-(叔丁氧基羰基)-1，3-二氨基丙烷-2-醇MS(FAB/LiCl)495(M+Li)+NMR(270 MHz，CDCl3)0.97(dd，12H);1.45(s，18H);2.04(m，2H);3.20(m，2H);3.61(m，2H);3.90(dd，2H);3.95(m，1H);5.16(dd，2H);7.18(s，1H);7.49(s，1H)實施例177N，N′-雙-(叔丁氧基羰基)-1，3-二氨基丙酮MS(FAB/LiCl)493(M+Li)+NMR(270 MHz，CDCl3)0.98(dd，12H);1.45(s，18H);2.09(m，2H);3.94(dd，2H);4.10(s，2H);4.18(s，2H);5.20(d，2H);7.50(s，2h)實施例178N，N′-雙-(叔丁氧基羰基)-1，4-二氨基丁烷-2-酮
MS(FAB)523(M+Na)+，501(M+H)+NMR(270 MHz，CDCl3)0.95(m，12H);1.43(d，18H);2.09(m，2H);2.69(m，2H);3.45(m，1H);3.86(m，1H);3.90(m，1H);3.99(m，1H);4.18(m，1H);5.23(d，2H);(d，2H);6.91(s，1H);7.17(s，1H)實施例175-178的化合物是按類似于實施例174(引入丁氧基羰基保護基)的方法制備的。
實施例179N，N′-雙-(二(1-萘甲基)-乙酰基-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按實施例58所述類似方法合成MS(FAB)1165(M+Na)+，1143(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.36(d，7Hz，6H);0.42(d，7Hz，6H);1.62(m，2H);2.57-2.80(m，4H);2.90-3.42(m，ca.12H);3.96(t，8Hz，2H);4.38(m，2H);4.63(m，2H);6.98-7.54(m，30H);7.67-7.96(m，12H)實施例180N，N′-雙-(12-(叔丁氧羰基氨基)-十二烷酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按實施例58所述類似的方法合成MS(FAB)1115(M+Na)+，1093(M+H)+，993NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.68(d，7Hz，6H);0.72(d，7Hz，6H);1.10-1.54(m，54H);1.82(m，2H);2.08(m，4H);2.55-2.82(m，4H);2.88(m，4H);3.25(m，2H);4.04(m，2H);4.42(m，2H);4.67(m，2H);6.73(m，2H);7.05-7.22(m，5H);7.32(d，9Hz，2H);7.58(d，9Hz，2H)實施例181N，N′-雙-(芐氧羰基-左型纈氨酰)-2S，4-二氨基-1，5-二苯基-戊烷-3-醇按實施例6所述類似方法，自實施例174化合物出發合成。
MS(FAB)759(M+Na)+737(M+H)+實施例182N，N′-雙-(左型-3-(2-萘基)-丙氨酰-左型纈氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二鹽酸鹽按實施例16所述類似方法合成MS(FAB)893(M+H)+實施例183
N，N′-雙-((雙-(1，1-二甲基乙基-亞磺酰甲基)-乙酰基)-左型纈氨酰-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇自實施例164化合物出發，與間-氯過苯甲酸進行氧化反應來合成。
MS(FAB)1055(M+H)+
權利要求
1.式Ⅰ所示化合物及其在生理學上可以接受的鹽的制備方法
式中Y代表氧、硫、式Ⅱ所示的基或式Ⅲ所示的基
1和m各自獨立地為0或1；A為式Ⅳ所示的基，A#為式Ⅳ#所示的基
式中E、E#、F、F#、G和G#各自獨立地代表天然的或非天然的氨基酸、氮雜氨基酸或亞氨基酸；n、n#、o、o#、p和p#各自獨立地為0或1；D代表R1或式Ⅴ、Ⅵ或Ⅶ所示的基和D#代表R1#或式V#、Ⅵ#或Ⅶ#所示的基
式中R1和R1#各自獨立地代表a1)為氫、羧基、(C1-C8)-烷基、單環的(C3-C18)-環烷基、二環的(C3-C18)-環烷基或三環的(C3-C18)-環烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基(C3-C8)-環烷基、Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C3-C8)-環烷基、Het-(C3-C8)-環烷基-(C1-C4)-烷基、Het-(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C1-C6)-烷基、Het-硫代-(C3-C8)-環烷基-(C1-C14)-烷基、或NR12R13或NR12*R13*基；以上基中(C1-C8)-烷基在此情況下有一個或兩個不飽和鍵和在此情況是被下列基中多至3個相同的或不同的基取代了的，被多至6個羥基或被多至5個(C1-C8)-烷酰氧基取代了的。這里說的下列基有巰基、羥基、(C1-C7)-烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C8)-烷酰氧基、羧基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氟、氯、溴、碘、氨基、必要時可被一個、兩個或三個(C1-C8)-烷基取代的脒基、必要時可被一個或兩個芐氧基羰基或被一個、兩個、三個或四個(C1-C8)-烷基取代的呱基、(C1-C7)-烷氨基、二一(C1-C7)-烷氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基氨基、苯基-((C1-C4)-烷氧基、9-芴基甲氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亞磺酰基、(C1-C6)-烷硫基、羥氨基、羥亞氨基、氨磺酰、磺基、羧基酰胺基、甲酰基、亞肼基、亞氨基、CONR12R13基或CONR12#R13#基；在單環的(C3-C18)-環烷基、二環的(C13-C18)-環烷基-(C1-C6)-烷基這些基中，環烷基部分在此情況下是各被下列基中的一個或二個相同的或不同的基取代了的。這里說的下列基有氟、氯、溴、碘、羧基、氨基甲酰基、羧基甲氧基、羥基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)-烷氨基-(C1-C6)-烷基、二一(C1-C6)-烷氨基-(C1-C6)-烷基、脒基、羥氨基、羥亞氨基、亞肼基、亞氨基、呱基、(C1-C6)-烷氧基磺酰基、(C1-C6)-烷氧基亞磺酰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C6-C12)-芳基-(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C7)-烷氧基、二-(C1-C7)-烷氧基和三氟甲基；在(C1-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C3-C8)-環烷基這些基中，芳基部分在此情況下是各被下列基中一個、兩個或三個相同的或不同的基取代了的。這里說的下列基有氟、氯、溴、碘、羥基、單羥基-(C1-C4)-烷基、二羥基-(C1-C4)-烷基或三羥基-(C1-C4)-烷基、三氟甲基、甲酰基、羧基酰胺基、單一(C1-C4)-烷氨基羰基、二一(C1-C4)-烷氨基羰基、硝基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C7)-烷氨基、二一(C1-C7)-烷氨基、羧基、羧基甲氧基、氨基-(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氨基-(C1-C7)-烷基、二一-(C1-C7)-烷氨基-(C1-C7)-烷基、-(C1-C7)-烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(C1-C7)-烷氧基磺酰基、-(C1-C8)-烷基磺酰基、磺基-(C1-C8)-烷基、呱基-(C1-C8)-烷基和-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基。在Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C3-C8)-環烷基、Het-(C3-C8)-環烷基-(C1-C4)-烷基、Het-(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C1-C6)-烷基、Het-硫代-(C3-C8)-環烷基、Het-硫代-(C3-C8)-環烷基、-(C1-C4)烷基這些基中Het務代表一個5至7環節的單環體系的基或8至10環節的雙環體系的基，該不體系可連接上一苯基端環，或以是芳香的，可以部分氫化或完合氫化，可以含有來自N、O、S、NO、SO、SO2這組基中的一個、二個、三個或四個不相同的其作為其雜原素，可以被1至6個羥其取代，而且在此情況此環狀體系正如對a1中的(C6-C14)-芳基闡述過和、或和氧基進行過一次、二次或三次取代那樣。或a2)為式Ⅷ所示的或式Ⅷ＊所示的基R1a-w(VIII)
式中R1α和R1α#有如a1)中R1#一樣的意義,W或W#代表-CO-、-CS-、-O-CO-、-SO2、-SO-、-S-、-NHSO2-、-NCCO-、-CH(OH)-、-N(OH)-或-CO-V-，其中V為帶有1至10個氨基酸的縮氨酸；或者式中R1和R1#各自獨立地和R11和R11#及支撐這些基的原子一起形成單環的或二環的、飽和的或部分不飽和的、具有5-12個環節的環狀體系，此環狀體系除了碳以外還或含有一個硫原子，此硫原子必要時可被氧化成亞砜或砜。a3)代表由天然存在的丁醛糖、戊醛、已醛糖、戊酮糖、已酮糖、脫氧醛糖、氨基醛糖和低聚糖以及它們的立體異構體衍生的葡萄基、最好是呋喃型葡萄糖基或吡喃葡萄糖基；R2和R2#各自獨立地有如R1或R1#或a1)和a2)中一樣的意義或和R4或R4#及支撐這些基的原子一起形成單環或雙環的、飽和或部分不飽和的、具有5至12個環節的環狀體系，或者和R3或R3#及支撐這些基的原子一起形成飽和的或部分不飽和的具有3至12個環節的環狀體系；R3和R3#各自獨立的為氫或(C1-C3)-烷基；R4和R4#各自獨立地為氫或(C1-C8)-烷基；R5、R5#和R5##各自獨立地為氫、羥基、氨基或羧基，或者和R6、R6#或R6##與支撐它們的碳原子一起各自獨立地形成一個酮基。R6、R6#和R6##各自獨立地為氫或(C1-C6)-烷基或如果=O，則R6和R6#在此情況下可以形成一個共同的鍵；R7為氫、羥基或(C1-C6)-烷基；R8和R8#各自獨立地為氫或(C1-C8)-烷基，或者和R9或R9#及支撐這些基的原子形成單環或雙環的、飽和或部分不飽和的、具有5至12個環節的環狀體系；R9和R9#各自獨立地有如R1或R1#在a1)中一樣的意義，代表羥基或(C1-C4)-烷酰氧基，或者和R10或R10#及支撐這些基原子一起形成飽和的或部分不飽和的、具有3至12個環節的環狀體系，或者和R11或R11#及支撐這些基的原子一起形成單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的、具有5至12個環節的環狀體系，該環狀體系除碳外還可以含有1個硫原子，此硫原子必要時可被氧化成亞砜或砜；或者可含1個氮原子，這里的環狀體系必要時可被氨基取代；R10和R10#各自獨立地為氫或(C1-C6)-烷基；R11和R11#各自獨立地為氫、羥基(C1-C4)-烷酰氧基或(C1-C8)-烷基；R12、R12#、R13和R13#各自獨立地為氫、(C1-C8)-烷基(該(C1-C8)-烷基是可以被氨基、(C1-C4)烷氨基、二一(C1-C4)烷氨基、巰基、羧基、羥基或(C1-C4)-烷氧基取代的)、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基(這些基在其芳基部分，如在R1或R1#中所述，是可以被取代的)、Het或Het-(C1-C4)烷基(其中Het有如R1或R1#處所述一樣的意義)；或者其中R12和R13或R12#和R13#與支撐它們的氮原子一起形成單環的或雙環的、飽和的、部分不飽和的或芳香的不狀體系，此環狀體系除了碳以外還可含有1個或2個氮原子，1個硫原子或一個氧原子作為其它環節，并可被(C1-C2)-烷基取代。在式I所示的上述化合物中，主鏈的一個或幾個酰胺基-(CONH-)可以被-CH2NR14-、-CH2S-、-CH2O#-、OCH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(順式)或反式、-COCH2-、-CO(OH)CH2-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-COO-、-P(O)(OR15)CH2-和P(O)OR15NH取代，或者也可被具有相反極性的酰胺基(-NHCO)取代；其中R14和R15各自獨立地代表氫或(C1-C4)-烷基；該方法的特征在于使帶有端羧基的部分或其可反應的衍生物和帶有游離氨基的相應部分偶合，必要時使為了保護其它官能基而暫時引入的保護基分裂，并在必要時將這樣獲得化合物轉化成其在生理上可以接受的鹽。
2.按權利要求1所述的式Ⅰ所示化合物的制備方法，其特征在于帶星號和不帶星號的一些基和符號是各自相同的。
3.按權利要求1至2所述的式Ⅰ所示化合物制備方法，其特征在于化合物有兩個對稱原子。
4.按權利要求1至3所述的式Ⅰ所示化合物及其在生理上可以接受的鹽的制備方法，其特征在于Y代表式Ⅱ所示的基或式Ⅲ所示的基;l、m、A、A＊、D、D＊、n、n＊、O、O＊、P和P＊有如權利要求1中一樣的意義;E、E＊、F、F＊、G和G＊各自獨立地代表天然的或非天然的α-氨基酸或α-亞氨基酸;R1和R1＊各自獨立地代表a1)為氫、羧基、(C1-C16)-烷基、單環的(C3-C12)-環烷基、雙環的(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C5-C6)-環烷基、Het-硫代-(C1-C4)-烷基、Het-硫代(C5-C6)-環烷基、或NR12R13基或NR12＊R13＊基在以上其中(C1-C16)-烷基在此情況下有一個不飽和鍵和在此情況下是被下列基中多至2個相同的或不同的基取代了的，被多至六個羥基或多至四個(C1-C8)-烷酰氧基取代了的。這里說的下列基有羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C8)-烷酰氧基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氟氨基、(C1-C7)-烷氨基、二-(C1-C7)-烷氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、芐氧基羰基、芐氧基羰基氨基、9-芴基甲氧基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰、CONR12R13基或CONR12＊R13＊基;在單環的(C3-C12)-環烷基或雙環的(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基這些基中，環烷基部分在此情況下是各被下列基中的一個或二個相同的或不同的基取代了的。這里說的下列基有氟、羧基、羥基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、芐氧基羰基氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基;在(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基這些基中，芳基部分在此情況下是各被下列基中的一個、二個或三個相同的或不同的基取代了的。這里說的下列基有氟、氯、溴、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、羧基酰胺基、(C1-C4)-烷基氨基羰基或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基;在Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C5-C6)-環烷基、Het-硫代-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C5-C6)-環烷基這些基中，Het各代表5至6節的單環環狀體系的基或8或10節的雙環環狀體系的基，此環狀體系可以是芳香族的，可以被部分氫化或完全氫化，此環狀體系可以含有來自N、O、S、NO、SO、SO2這組基中的一個、二個、三個或四個不同的基作為雜元素，此環狀體系可以被1至4個羥基取代，并在此情況下有如(C6-C10)-芳基在a1)中一樣意義和/或被氧基進行一次或二次取代。a2)為式Ⅷ或式Ⅷ＊所示的基R1a-w (Ⅷ) R1a＊-w＊(Ⅷ＊)式中R1a和R1a＊有如R1或R1＊在a1)中一樣的意義，W或W＊代表-CO-、-O-CO-、-SO2-、-SO-、-S-、-NHCO-或-CH(OH)-，或式中R1和R1＊各自獨立地和R11或R11＊及支撐這些基的原子一起形成單環的、飽和的或部分不飽和的、有5-8個環節的環狀體系，此環狀體系除了碳以外還可以含有一個硫原子，該硫原子必要時可氧化成亞砜或砜;a3)為有如權利要求1中一樣意義的糖基;R2和R2＊各自獨立地代表b1)為氫、羧基、(C1-C10)-烷基、(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C3)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C3)-烷基或Het-(C1-C6)-烷基，在以上基中(C1-C10)-烷基在此情況有一個或二個不飽和鍵，并在此情況下是被下列基中多至3個相同的或不同的基取代了的。這里說的下列基有羥基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、(C1-C7)-烷基亞硫酰、(C1-C7)-烷基磺酰、(C1-C7)-烷酰氧基、羧基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氯溴、氨基、脒基、呱基、N，N′-二-(芐氧基羰基)-呱基、氨基甲酰胺基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基、(C1-C5)-烷氧基羰基氨基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基氨基或9-芴基甲氧基羰基氨基;在(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C3)-烷基中，芳基部分在此情況下是各被下列基中的一個、二個或三個相同的不同的基取代了的。這里說的下列基有氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氨基和三氟甲基;在Het-(C1-C6)-烷基中，Het代表5或6節單環的或9至10節雙環的、在此情況下部分或完全被氧化了的，有至少1個碳原子、1-4個氮原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個氧原子作為環節的芳香物質的基，此基如權利要求1中所述，被進行過一次或二次取代。b2)R2和R2＊各自獨立和R4或R4＊及支撐這些基的原子一起形成吡咯烷或哌啶，還可使吡咯烷或哌啶各和環戊基、環己基或苯基進行端環連接。或者和R3或R3＊及支撐這些基的原子形成飽和的或部分不飽和的，有3-8個環節的環狀體系;R3和R3＊各自獨立地為氫、甲基或乙基;R4和R4＊各自獨立地為氫、(C1-C4)-烷基;R5、R5＊、和R5＊＊各自獨立地有如權利要求1中一樣的意義;R6、R6＊、R6＊＊各自獨立地為氫、(C1-C4)-烷基;R7為氫、羥基或(C1-C4)-烷基;R8和R8＊各自獨立地為氫、(C1-C8)-烷基或和R9或R9＊及支撐這些基的原子一起形成吡咯烷或哌啶，還可使吡啶烷或哌啶各和環戊基、環己基或苯基進行端環連接;R9和R9＊各自獨立地有如R2或R2＊在b1)中一樣的意義，或為(C1-C8)-烷酰氧基，或和R10或R10＊及支撐這些基的原子一起形成飽和的或部分不飽和的、有5至12個環節的環狀體系;或和R11或R11＊及支撐這些基的原子一起形成單環的或雙環的、飽和的或部分不飽合的有5-12個環節的環狀體系;該環狀體系除碳以外還可含有1個硫原子，此硫原子必要時可氧化成亞砜或砜;R10和R10＊各自獨立地為氫或(C1-C4)-烷基。R11和R11＊各自獨立地為氫羥基(C1-C4)-烷酰氧基或(C1-C4)-烷基R12、R12＊、R13和R13＊各自獨立地為氫、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、Het或Het-(C1-C4)-烷基;在以上的基中(C1-C8)-烷基可以被氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、羧基、羥基或(C1-C4)-烷氧基取代;((C6-C10)-芳基，如在R1或R1＊中所述，是可以取代的;在Het或Het-(C1-C4)-烷基中，Het有如在R1或R1＊中所述的同樣的意義。在式Ⅰ所示的上述化合物中，主鏈的一個或幾個酰胺基(-CONH-)可以被由-CH2NR14-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-CH2-、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、-COO-組成的這組基中的基取代，或也可被具有相反極性的酰胺基(-NHCO-)取代;R14代表氫或(C1-C4)-烷基
5.按權利要求1至4所述的式Ⅰ所示化合物及其在生理上可以接受的鹽的制備方法，其特征在于Y代表式Ⅱ所示的基或式Ⅲ所示的基;l、m、A、A＊、D、D＊、n、n＊、O、O＊有如權利要求1中一樣的意義，P和P＊代表1;R1和R1＊各自獨立地代表氫、羧基、(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C10)-烷基、苯基-(C1-C8)-烷基(此苯基-(C1-C8)-烷基如在權利要求4中一樣，在苯基部分是可以取代的)、在此情況下受保護的單氨基-(C1-C12)-烷基或二氨基-(C1-C12)-烷基或氨基-(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基或氨基(C3-C10)-環烷基-(C1-C4)烷基、單羥基-(C1-C10)-烷基、二羥基-(C1-C10)-烷基、三羥基-(C1-C10)-烷基、四羥基-(C1-C10)烷酰、五羥基-(C1-C10)-烷基或六羥基-(C1-C10)-烷基或單羥基-(C1-C10)-烷酰、二羥基(C1-C10)-烷酰、三羥基-(C1-C10)-烷酰、四羥基-(C1-C10)-烷酰、五羥基-(C1-C10)-烷酰、六羥基-(C1-C10)-烷酰、(C1-C4)-烷氧-(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C10)-烷基、(C1-C16)-烷基磺酰、(C1-C8)-烷基亞磺酰、單羥基-(C1-C8)-烷基磺酰、二羥基-(C1-C8)-烷基磺酰、三羥基-(C1-C8)-烷基磺酰、單羥基-(C1-C8)-烷基亞磺酰、二羥基-(C1-C8)-烷基亞磺酰、三羥基-(C1-C8)-烷基亞磺酰、單-(C1-C8)-烷酰氧基-(C1-C10)-烷基、二-(C1-C8)-烷酰氧基-(C1-C10)-烷基、三-(C1-C8)-烷酰氧基-(C1-C10)-烷基、或四-(C1-C8)-烷酰氧基-(C1-C10)-烷基、(C1-C14)-烷酰、在此情況下受保護的氨基-(C1-C11)-烷酰、二-(C1-C7)-烷基氨基-(C2-C11)-烷酰、(C1-C9)-環烷基羰基、被氨基取代了的(C3-C9)-環烷基羰基、被氨基取代了的(C3-C9)-環烷基磺酰、(C6-C10)-芳基-(C2-C11)-烷酰、(C6-C10)-芳氧基-(C2-C11)-烷酰、在此情況下被氨基、鹵素、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基或(C1-C7)-烷氧基羰基取代了的苯酰、苯磺酰或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-磺酰、(C1-C10)-烷氧基羰基、被取代了的(C1-C10)-烷氧基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、通過在此情況下受保護的氨基和羥基取代了的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-環烷基-(C1-C8)-烷基或(C1-C10)-烷基、9-芴基甲氧基羰基、己酮糖基、戊酮糖基、脫氧己酮糖基、脫氧戊酮糖基、己醛糖基、戊醛糖基、脫氧己醛糖基、脫氧戊醛糖基、2-氨基-2-脫氧己醛糖基、2-乙酰胺基-2-脫氧己糖基、乳糖基或麥芽糖基(這里被連接的糖可以存在于吡喃糖或呋喃糖)、Het-(C1-C6)-烷基、Het-羰基或Het-磺酰、在這里Het各代表呋喃基、噻嗯基、苯并噻嗯基、苯基二氧雜環戊基、吡咯烷基、咪唑基、異惡唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻嗯基、吲哚基、醌醇基或異醌醇基，這里這些基也可以被來自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、羥基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基和氧橋這組基中的一個或兩個相同的或不同的基取代;R2和R2＊各自獨立地為氫、羧基、(C1-C8)烷基或(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烷基-(C1-C3)-烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C10)-環烷基-(C1-C3)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基或Het-(C1-C4)-烷基;在以上的基中(C1-C8)-烷基是被下列基中多至2個相同的或不同的基取代了的。這里說明的下列基有羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亞硫酰、(C1-C4)-烷基硫酰、(C1-C4)-烷酰氧基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、咪基、呱基、N，N′-二-(芐氧基羰基)-呱基、氨基甲酰基、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷氧基羰基、(C1-C5)-烷氧基羰基氨基、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷氧基羰基氨基;在(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基中在此情況下芳基部分是被下列基中的一個、兩個或三個相同的或不同的基取代了的。這里說的下列基有氟、氯、溴、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基;在Het-(C1-C4)-烷基中，Het有如R1或R1＊中一樣的意義;R3和R3＊各自獨立地為氫或甲基;R4和R4＊各自獨立地為氫或甲基;R5、R5＊和R5＊＊各自獨立地為氫、羥基、氨基或羧基;R6、R6＊和R6＊＊各自獨立地為氫或甲基;R7為氫、羥基或甲基;R8和R8＊各自獨立地為氫、甲基、乙基或正丙基，或和R9或R9＊及支撐這些基的原子一起形成1，2，3，4-四氫異喹啉或2-氮雜二環辛烷-構架;R9和R9＊各自獨立地有如權利要求4中R2或R2＊一樣的意義，或為(C1-C8)-烷酰氧基，或和R10或R10＊及支撐這些基的原子一起形成具有5至7個環節的環狀體系;或和R11或R11＊形成一個硫代苯并二氫吡喃體系，該體系的硫原子必要時可以氧化成砜;R10和R10＊各自獨立地為氫或甲基;R11和R11＊有如權利要求4中一樣的意義;式Ⅰ所示的上述化合物中，主鏈的一個或幾個酰胺基，如同權利要求4中所闡明的那樣，是可以被代替的。R14代表氫或甲基。
6.權利要求1至5所述的式Ⅰ所示化合物及其在生理上可接受的鹽的制備方法，其特征在于R1和R1＊各自獨立地代表a1)氫、羧基、(C1-C6)-烷基磺酰、(C1-C8)-烷基亞磺酰、(C1-C8)-單羥基烷基磺酰、(C1-C8)-二羥基烷基磺酰、(C1-C8)-三羥烷基磺酰、羥基-(C1-C10)-烷酰、單羥基-(C1-C4)-烷基、二羥基-(C1-C4)-烷基、三羥基-(C1-C4)-烷基或四羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷酰氧基-(C1-C10)-烷基、1，2-二乙酰氧基乙基、1，2，3-三乙酰氧基丙基、(C1-C14)-烷酰、氨基-(C1-C12)-烷酰、N-(C1-C4)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、二-(C1-C7)-烷基氨基-(C2-C11)-烷酰、(C3-C9)-環烷基羰基、氨基-(C3-C8)-環烷基羰基、氨基-(C3-C8)-環烷基磺酰、苯基、(C6-C10)-芳基-(C2-C11)-烷酰、(C6-C10)-芳氧基-(C2-C11)-烷酰、在此情況下被鹵素、氨基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基或(C1-C7)-烷氧基羰基取代了的苯甲酰或苯磺酰、在此情況下被鹵素、氨基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基或(C1-C7)-烷氧基羰基取代了的芐基磺酰，芐基亞磺酰或芐硫基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、(C1-C12)-烷酰(該(C1-C12)-烷酰是被羥基、氨基和必要時被苯基或環烷基取代了的)、在此情況下受到了保護的、被氨基取代了的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基或(C3-C10)-環烷基-(C1-C4)-烷基或(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-烷氧基羰基、被取代了的(C1-C10)-烷氧基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、1-脫氧己酮糖基或1-脫氧戊酮糖基、己糖基或戊糖基、6-脫氧己糖基、氨基糖基、乳糖基、麥芽糖基(這里被結合的糖可以以吡喃糖或呋喃糖的形式存在)、Het、Het-羰基或Het-磺酰、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C1-C6)-烷酰、Het-(C1-C6)-烷基磺酰或Het-巰基-(C1-C3)-烷基羰基，Het在這里各代表吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、喹啉基或異喹啉基;Het在這里也可被來自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、羥基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基這組基中的一個或兩個相同的或不同的基取代;R2和R2＊各自獨立地代表氫、羧基、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、環己基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、4-甲基環己基甲基、1-十氫化萘甲基、2-十氫化萘甲基、苯基、芐基、2-芐乙基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、4-叔丁基芐基、4-叔丁氧基芐基、4-羥基芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二羥基芐基、3，4-二甲氧基芐基、(苯并氧雜環戊-5-基)甲基、4-氯芐基、羥甲基、1-羥乙基、4-吡啶基、4-(N-氧撐吡啶基)、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)-乙基、2-噻嗯基甲基、3-噻嗯基甲基、2-(2-噻嗯基)乙基、2-(3-噻嗯基)乙基、吲哚-2-基-甲基、吲哚-3-基-甲基、(1-甲基-咪唑-4-基)甲基、咪唑-4-基-甲基、咪唑-1-基-甲基、2-噻唑基甲基、3-吡唑基甲基、4-嘧啶基甲基、2-苯并〔b〕噻嗯基甲基、3-苯并〔b〕噻嗯基甲基、2-呋喃基甲基、2-(甲基硫)乙基、2-(甲基亞磺酰)乙基、2-(甲基磺酰)乙基;R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R10和R10＊為氫;R5和R5＊各自獨立地代表氫、羥基或氨基;R7為氫、羥基或甲基;R8和R8＊各自獨立地為氫或和R9或R9＊及支撐這些基的原子形成一個1，2，3，4-四氫異喹啉或2-氮雜雙環辛烷構架;R9和R9＊各自獨立地有如R2或R2＊一樣的意義或為羥基、乙酰氧基、叔丁氧基甲基、3-呱基丙基、氨基甲酰甲基、氨基甲酰乙基、羧基甲基-羧基乙基、巰基甲基、(1-巰基-甲基)乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、N，N-二甲基氨基、N，N′-二-(芐氧基羰基)-呱基-丙基、2-芐氧基羰基乙基、芐氧基羰基甲基、叔丁基磺酰甲基或4-芐基羰基氨基丁基;R11和R11＊各自獨立地為氫、羥基或乙酰氧基;在本發明的上述化合物中，主鏈的一個或幾個酰胺基可以被-CH2NR14-或-CH(OH)CH2-代替，R14代表氫或甲基;
7.按權利要求1至6所述的式Ⅰ所示化合物及其在生理上可接的鹽的制備方法，其特征在于R1和R1＊各自獨立的地代表a1)氫、羧基、(C1-C6)-烷基磺酰、(C1-C8)-單羥基烷基磺酰或(C1-C8)-二羥基烷基磺酰、單羥基-(C1-C3)-烷基、二羥基-(C1-C3)-烷基或三羥基-(C1-C3)-烷基、(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C14)-烷酰基、氨基-(C1-C12)-鏈烷酰基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、(C6-C10)--芳基-(C1-C4)-烷基羰基、9-芴基甲氧基羰基、(C1-C4)-烷酰氧基-(C1-C6)-烷基、1，2-二乙酰氧基乙基、1，2，3-三乙酰氧基丙基、苯基、在此情況下被鹵素、氨基、(C1-C4)烷基或甲氧基取代了的苯磺酰、在此情況下被鹵素、氨基、(C1-C4)烷基或甲氧基取代了的芐基磺酰、芐基亞磺酰或芐基硫基、Het-或Het-磺酰、Het-(C1-C4)-烷酰、Het-(巰基-(C1-C3)-烷基羰基、氨基-(C3-C6)-環烷基羰基、在此情況下受到保護的、被氨基取代了的苯基或環己基-(C1-C6)-烷基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、芐氧基羰基氨基、1-脫氧己酮糖基或1-脫氧戊酮糖基、己糖基或戊糖基;在以上基中Het各代表吡咯酰、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、異喹啉基、哌啶基或嗎啉代、Het也可被來自甲基、氨基和(C1-C4)-烷氧基羰基氨基這組基中的一個或二個相同的或不同的基取代;(C1-C8)-烷酰是被羥基和氨基取代了的，和在此情況下是被苯基或環己基取代了的;在1-脫氧己酮糖或1-脫氧戊酮糖基、己糖基或戊糖基這些基中被結合的糖可以以吡喃糖或呋喃糖的形式存在。R2和R2＊各自獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、另丁基、戊基、己基、環戊基甲基、環己基甲基、4-甲基環己基甲基、芐基、2-芐基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、4-叔丁基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二羥基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3，4-亞甲基二羥芐基或2-(4-吡啶基)乙基;R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R7、R10和R10＊為氫;R5和R5＊各自獨立地為氫或羥基;R8和R8＊各自獨立地有如權利要求6中一樣的意義;R9和R9＊各自獨立地有如權利要求6中R9和R9＊一樣的意義;R11和R11＊各自獨立地有如權利要求6中一樣的意義。
8.按權利要求1至7所述的式Ⅰ所示化合物及其在生理上可接受的鹽的制備方法，其特征在于Y代表Ⅲ所示的基L為0或1;m為1;A、A＊、D和D＊有如權利要求1中一樣的意義;n、n＊、O、O＊、P和P＊各自獨立地為0或1;E、E＊、F、F＊、G和G＊各自獨立地表示來自Val.Lys、Lys(2)、Phe、Chg、Ser、Asn、Gly、Ile、Tbg、Nva或Npg這系列的氨基酸;R1和R1＊各自獨立地為氫、羧基、甲磺酰、叔丁基磺酰、叔丁氧基羰基、2-羥乙基磺酰、1，2，3-三羥基丙基、1，2，3-三乙酰氧基丙基、芐氧基羰基、4-甲基苯磺酰、4-氯芐硫基、芐亞磺酰、4-氯芐磺酰、十六磺酰、4-氨基-1-哌啶基-磺酰、N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-哌啶基-磺酰、4-氨基-1-哌啶基-羰基、N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-哌啶基-羰基、2-氨基-3-苯基-丙基、N-叔丁氧基羰基-2-氨基-3-苯基-丙基、2-氨基-1-羥基-4-甲基-戊基、脫氧果糖-1-基、甘露呋喃糖基、4-氨基環己基羰基、2-吡啶基乙酰基、4-吡啶基硫基-乙酰基、2-喹啉基羰基、1-萘基乙酰基、1-萘氧基乙酰基、1-(4-吡啶基)乙磺酰、12-氨基十二烷酰、4-(N-氧撐吡啶基)、4-吡啶基、十四烷酰、苯基、氨基或叔丁氧基羰基氨基;R2和R2＊各自獨立地為氫、2-(4-吡啶基)乙基、異丙基、異丁基、正戊基、芐基、3，4-亞甲基二羥芐基、2，4-二甲氧基芐基、4-叔丁基芐基、2-芐基乙基或環己基甲基;R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R7、R10和R10＊為氫;R5和R5＊各自獨立地為氫或羥基;R8和R8＊為氫，或和R9或R9＊及支撐這些基的原子一起形成一個1，2，3，4-四氫喹啉-3，4-二基-體系;R9和R9＊各自獨立地為氫、羥基、乙酰氧基、正丙基、異丙基、異丁基、氨基乙基、4-氨基丁基、羥甲基、叔丁氧基甲基、氨基羰基甲基、2-芐氧基羰基-乙基、4-丙氧基羰基氨基-丁基、N，N°-二-(芐氧基羰基)、呱基-丙基、環己基、環己基甲基、芐基、2-苯基-乙基、4-羥基芐基、4-甲氧基-芐基、4-叔丁氧基芐基1-萘基甲基、2-噻嗯基甲基、1-咪唑基-甲基、3-吲哚基-甲基、4-吡啶基甲基、4-(N-氧撐吡啶基)甲基、2-甲硫基-乙基、2-甲磺酰-乙基、叔丁磺酰-甲基或2-羧基-乙基;R11和R11＊各自獨立地為氫、羥基或乙酰氧基;在上述化合物中，主鏈的一個或幾個酰胺基(-CONH-)可以被-CH2NH-或-CH(OH)CH2-代替。
9.按權利要求1至8所述的式Ⅰ所示化合物及其在生理上可以接受的鹽的制備方法，其特征在于l＝0;n＝1;n+o+p＝1;D和D＊代表式Ⅵ或Ⅵ＊所示的基;R1和R1＊為(C1-C12)-烷基磺酰，該(C1-C12)-烷基磺酰在此情況下可被來自羥基、氨基或羧基這些基中的多至3個相同的或不同的基取代;R2和R2＊各自獨立地為氫、羧基、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、另丁基、戊基、己基、環己基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、4-甲基環己基甲基、1-十氫化萘基甲基、2-十氫化萘基甲、苯基、芐基、2-芐基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、4-叔丁基芐基、4-叔丁氧基芐基、4-羥基芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二羥基芐基、3，4-二甲氧基芐基、(苯并二氧雜環戊烷-4-基)甲基、4-氯芐基、羥甲基、1-羥乙基、2-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-噻嗯基甲基、3-噻嗯基甲基、2-(2-噻嗯基)乙基、2-(3-噻嗯基)乙基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基-甲基、(1-甲基-咪唑-4-基)甲基、咪唑-4-基-甲基、咪唑-1-基-甲基、2-噻唑基甲基、3-吡唑基甲基、4-嘧啶基甲基、2-苯并〔b〕噻嗯基甲基、3-苯并〔b〕噻嗯基甲基、2-呋喃基甲基、2-(甲硫基)乙基、2-(甲基亞磺酰)乙基或2-(甲基磺酰)乙基;R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R11和R11＊為氫;R5和R5＊為羥基;R9和R9＊有如在權利要求8中一樣的意義;
10.含有按權利要求1至8所述的式Ⅰ所示化合物的藥劑的制備方法，其特征在于將此化合物和在此情況下與一種或幾種載體一起制成合適的服用形式。
11.按權利要求1至9所述的式Ⅰ所示化合物用作藥物。
12.按權利要求1至9所述的式Ⅰ所示化合物用來抑制后傳染病毒蛋白酶。
13.按權利要求1至9所述的式Ⅰ所示化合物用于治療獲得性免疫力衰減綜合病癥。
全文摘要
本發明涉及式I所示的化合物，涉及它們的制備方法，以及涉及它們抑制后傳染病毒蛋白酶的應用。式中A、Y、R
文檔編號C07D217/26GK1050545SQ9010804
公開日1991年4月10日 申請日期1990年9月27日 優先權日1989年9月28日
發明者咔爾-汗斯·布斯, 伯恩徳·思托瓦瑟, 笛特·露帕爾特, 克里思托夫·玫可思那, 阿諾德·皮森, 居塔·漢森, 喬肯·可諾利 申請人:赫徹斯特股份公司