專利名稱：三氟甲基硫醇和巰酰基衍生物以及它們的使用方法
技術領域：
本發明公開了新穎的中性肽鏈內切酶抑制劑及它們的使用方法。本發明的化合物，例如被用作心血管藥劑，具有通式Ⅰ
Y可以是-COR2、
、苯基、被1～4個碳原子烷基取代的苯基、1～4個碳原子的烷氧基、1～4個碳原子的烷硫基、羥基、鹵素、硝基或三氟甲基，或選自噻唑基、4，5-二氫噻唑基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基的雜環基，還包括選自鹵素、烷基和苯基取代的上述雜環基;
Z可以是
m為零或1;
n為零、1或2;
P為零或1～6;
t為2、3或4;
但當Y為
m和p二者均須為零，而且當Y為-COR2時，m和p二者須不都為零;
R1和R8獨立地為氫、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、
、-(CH2)r-COR9、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-(α-萘基)、-(CH2)r-(β-萘基)、
-(CH2)r-NH2、-(CH2)r-SH、-(CH2)r-S-低級烷基、-(CH2)r-OH、－(CH2)r-S-
R2和R9獨立地為羥基、低級烷氧基、(苯基)低級烷氧基、
R4為氫、1～4個碳原子的低級烷基、1～4個碳原子的低級烷氧基、1～4個碳原子的低級烷硫基、鹵原子、羥基、CF3、苯基、
-(CH2)q-(α-萘基)、-(CH2)q-(β-萘基)、-(CH2)q-環烷基、
R6為氫、低級烷基、環烷基或苯基;
R7為氫、低級烷基、低級烷氧基或苯基;
r為1～4的整數;而q為零或1～7的整數。
本發明概括地說與通式Ⅰ的中性肽鏈內切酶抑制劑有關，還與通過供給含有這種抑制劑的藥物組合物來治療充血性心臟衰竭、降低血壓以及引起利尿和尿鈉排泄的方法有關。出人意料的是，通式Ⅰ的三氟甲基取代的化合物作為中性的肽鏈內切酶抑制劑，已被發現具有比不含三氟甲基部分的硫醇和巰基鏈烷酰基化合物高得多的活性。
在解釋各種符號時所用的術語低級烷基，除非另有特殊的說明外，術語低級烷基是指具有達7個碳原子的直鏈或支鏈基。優選的低級烷基為達4個碳原子的直鏈或支鏈基。同樣，術語低級烷氧基和低級烷硫基是指與一個氧原子或硫原子相連的這樣的低級烷基。
術語環烷基指4～7個碳原子的飽和環，而環戊基和環己基被最優選。
術語鹵素指氯、溴、氟和碘。
術語鹵素取代的低級烷基是指上述那樣的低級烷基中的一個或幾個氫原子已被氯、溴或氟取代，諸如三氟甲基(它被優選)、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氯甲基、溴甲基、等。
符號
等代表被連接到一個適合的碳原子上的亞烷基橋。
式Ⅰ化合物可以通過將式Ⅱ的羧酸
偶合到式Ⅲ的氨基中間產物H2N-X來制備。
式Ⅲ的中間產物可作為游離堿或鹽酸鹽來使用。式Ⅱ的羧酸最好被轉化成活性形式諸如酰基氯、混合酐、等。
最好，式Ⅲ的氨基中間產物首先在非質子傳遞溶劑諸如四氫呋喃或乙腈中用雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺或雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺處理，接著加入作為酰基氯的化合物Ⅱ。
上述的偶合步驟還可以使用被保護形式的化物Ⅱ，即化合物Ⅱ′來進行，式Ⅱ′化合物為
其中Prot代表保護基，例如對甲氧芐基。隨后的脫護作用可以通過公知的方法，諸如在Krapcho的美國專利4311697號中所描述的方法來完成。
另一方面，此反應最好在有機堿例如三乙胺的存在下進行。二當量的氨基中間產物Ⅲ既可作反應劑又可作為堿來使用。
就這些情況而言，其中氨基中間產物Ⅲ不含游離羧酸，酸Ⅱ和胺Ⅲ的反應也可與水溶性的碳化二亞胺試劑諸如1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸化物一起來實現。
所得的產物，其中X含-COR2部份時為酯，可以通過用堿諸如氫氧化鈉處理而被水解，由于所存在的酰硫基(即，
)還會發生伴生的水解反應，因而形成R2為羥基和R3為氫的化合物。
式Ⅰ的S-酰基衍生物(
)可以用堿，例如氫氧化銨、羥基胺、氫氧化鈉等來處理，通過已知工藝形成硫醇衍生物(即，式Ⅰ化合物中的R3為氫)。
當然，式Ⅰ的硫醇產物(即式Ⅰ中的R3為氫)可用式Ⅳ
的酰化氯來酰化，從而導入其他的酰基。
在各種文獻和專利參考資料中，對式Ⅱ的酰硫基羧酸均有介紹。舉例說，其中n為o的這樣的羧酸已被ondetti等人在美國專利4154935號中作過介紹。
式Ⅱ′的被保護硫代羧酸使用Krapcho在美國專利4311097號中所描述的方法制備。
式Ⅱ的化合物(其中n不是零，而R3為
)可以通過用式Ⅴ化合物使丙二酸酯烷基化來制備，式Ⅴ為CF3(CH2)n-L′，其中L′代表離去基團例如碘代或三氟甲烷磺酰氧。使用在非質子傳遞溶劑，例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中的堿如氫化鈉或鉀的六甲基二甲硅烷基疊氮化物，得到式ⅥCF3(CH2)n-CH(CO2CH3)2的取代的丙二酸酯。用二甲胺和甲醛進行式Ⅵ的丙二酸酯的皂化和曼尼期反應，得到式Ⅶ
的丙烯酸，式Ⅶ的丙烯酸與硫代酸反應得到式Ⅱ的化合物(其中n不等于零，R3不是氫)。式Ⅱ化合物的反應形成式Ⅰ的S-酰基和硫醇衍生物(其中n不是零)。另一方面，式Ⅱ的中間產物(其中n不是零)還可以通過式ⅧCF3(CH2)n-1-CHO的醛與丙二酸在乙酰氯存在下的縮合反應來制備，得到式Ⅸ
的化合物。如上所述的鈀/碳上的催化加氫和曼尼期反應以及硫代酸的加成提供了式Ⅱ的相應化合物。
此外，n不為零而R3為芐基的式Ⅱ的中間產物可以通過用芐基溴甲基硫醚使式X CF3-(CH2)n+1-CO2H的酸烷基化來制備，得到其中R3為芐基的式Ⅱ化合物。
在上述諸反應中，如果R1或R5是-(CH2)r-NH2、
的話，那么氨基、咪唑基、硫醇或胍基官能團在偶合反應時應該被保護。合適的保護基包括芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基、二苯甲基、三苯甲基等等，而在胍基的情況時合適的保護基是硝基。在反應完成后，保護基通過用酸處理或其他已知方法被除去。
其中R2為
的式Ⅰ的酯產物可以通過用1摩爾當量的式Ⅺ
的化合物來處理其中R2為羥基的式Ⅰ產物來獲得，在式Ⅺ中，L為離去基團例如氯、溴、甲苯磺酰氧基等，這種處理是在有堿例如三乙胺或碳酸鉀的存在下，在極性溶劑例如二甲基甲酰胺中進行的。
本發明優選的化合物是這樣一些式Ⅰ的化合物，其中X是
R3是氫、
;而n是零或1、特別是1。
其中R2為羥基的式Ⅰ化合物與各種無機或有機堿形成鹽。無毒、藥品上容許的鹽被優選，盡管其他的鹽還可用于離析或提純產物。這樣的作為藥品容許的鹽包括堿金屬鹽例如鈉、鉀或鋰鹽，堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，以及由氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸等等衍生的鹽。這些鹽是通過將酸形式的化合物與提供想要的離子的等當量堿在介質中反應而得到，在該介質中鹽沉淀，或者在水性介質中反應，然后通過冷凍干燥而得到。
如上所示，其中R1或R8不是氫的式Ⅰ化合物含有不對稱中心(在式Ⅰ中以☆號表示)。在酯產物中當R6不是氫時還存在另外的對稱中心。因此，式Ⅰ化合物可能以對映體、非對映體、或它們的混合物形式存在。上面所述的方法可以利用外消旋物、對映體或非對映體作原料。當生產非對映體產物時，它們可以通過常規的色譜法或分級結晶法被分離。
式Ⅰ化合物會抑制中性肽鏈內切酶(EC3.4.24.11)-一種存在于包括腦、腎等許多組織中的膜結合鋅金屬肽酶(Membrane-bound zinc metallopeptidase)的活性。中性肽鏈內切酶能水解處于疏水氨基酸殘基的氨基端側上的肽鍵。
盡管未將本發明的范圍局限于作用的特定理論與機理，但據認為對中性肽鏈內切酶的抑制能引起減少外來或內生的心房促尿鈉排泄肽的純化作用因此，式Ⅰ的化合物被用于治療高血壓病、充血性心臟衰竭、腎衰竭或肝硬化。通過施予每天每公斤體重為約1毫克～約100毫克、最好為約1毫克～約50毫克的一種或幾種式Ⅰ的中性肽鏈內切酶抑制劑或其藥物上容許的鹽，會引起哺乳類動物例如人的利尿、尿鈉排泄、以及血壓降低。式Ⅰ的中性肽鏈內切酶的抑制劑最好采用口服，但是也可采用非經腸道途徑諸如皮下、肌肉、以及靜脈注射。全日劑量可以一次給與，也可在一天中分為2～4次給與。
式Ⅰ的中性肽鏈內切酶抑制劑也可與其它降血壓藥劑一起使用。例如，式Ⅰ的中性肽鏈內切酶可以與血管緊張素轉變酶(ACL)抑制劑諸如巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸、Zofenopril、fosinopril、enalapril、lisinopril、等等被一起使用。在這樣的組合中，肽鏈內切酶抑制劑與ACE抑制劑的重量比為約1∶10到約10∶1。
式Ⅰ的中性肽鏈內切酶抑制劑還可與人用ANF99-126-起施予。這樣的結合應含以每公斤體重計約為1～100毫克的式Ⅰ抑制劑和以每公斤體重計約為0.001～0.1毫克的人用ANF99-126。
式Ⅰ的中性肽鏈內切酶抑制劑或其作為藥物容許的鹽還可施予給哺乳動物例如人，以抑制腦中或外圍組織中內生的類鴉片五肽、〔Met5〕-腦啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)和〔Leu5〕-腦啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)的降解。
因此，本發明的化合物可用于包括例如治療氣喘病、炎癥、疼痛、癲癇癥、情感性精神病、呆癡以及老年性精神混亂、肥胖癥和胃腸疾患(特別是腹瀉和過敏性腸綜合癥)、調節胃酸分泌以及治療hyperreninaemia癥和白血病的治療領域。因此，本發明的化合物及其藥物上容許的鹽能以每日劑量按每公斤患者體重計約為0.1～25毫克化合物的有效量口服或非經腸道途徑施予給病人。供藥可為1日1劑或1日分4次。
另一方面，其中X為
的式Ⅰ化合物還具有對血管緊張肽轉化酶的抑制活性。因此，這些式Ⅰ化合物是雙重抑制劑并可被用在已報導的血管緊張素轉化酶抑制劑例如巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸有效的治療領域。這些領域包括心血管學的用途諸如治療高血壓病、充血性心臟衰竭、減小前-和后-局部缺血性心肌節律不齊和纖維性顫動，等等，以及改進認識功能，治療抑郁癥和焦慮癥，等等。
為供上述藥物之用式Ⅰ的抑制劑和其它藥物上容許的成份可以按方配制成藥物。口服用的合適配方包括片、膠囊、酏劑，而供非經腸道途徑用的合適配方包括無菌溶液和懸浮液。將約10～50毫克的活性成份與生理上可接受的媒介物、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑、等等按藥物慣例認可的單位劑量形式混合。
下面各實施例被用來說明本發明。所給出的溫度為攝氏度。
實施例 11-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸A.N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸將苯基丙氨酸(0.825g，5mmol)懸浮在10ml的二氯甲烷中，加入雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4ml)，此混合物在室溫下被攪拌3小時。加入另外4ml的雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺并將混合物攪拌一夜。加入另外4ml的雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，接著加入5ml二甲基甲酰胺。全部固體在3小時內溶解而得到清液，將清液冷卻到5℃。將2-三氟甲基-3-乙酰基硫代丙酰氯(0.99g，4.22mmol)溶于2ml四氫呋喃中的溶液滴加到清液中并將混合物在室溫下攪拌一夜。在旋轉式汽化器上濃縮此反應混合物。將水(20ml)添加到殘余物中并將此混合物攪拌15分鐘，然后被分布到乙酸乙酯和5%硫酸氫鉀中間。用鹽水洗滌乙酸乙酯液并濃縮成油。此油通過400ml Merck硅膠作色譜分離，使用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸作洗脫液，得到如油的標題A化合物(0.94g，2.6mmol)。TLC Rf＝0.60(20∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)。
B.1-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸標題A化合物(890mg，2.45mmol)在0°和氬氣氛下與1.6ml的濃氫氧化銨和3.5ml的水一起被攪拌5分鐘，此后加入100ml的5%硫酸氫鉀，用乙酸乙酯提取所得的溶液。總的乙酸乙酯提取液用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并濃縮成黃色的油，然后通過300ml Merck二氧化硅對其進行色譜分離，使用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸作洗脫液，得到作為白色固體的非對映異構體的標題混合物(120mg)，m.p.99°，TLC Rf＝0.64(20∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)，〔α〕D＝+18.6°(C＝0.5，甲醇)。
作為C13H14F3NO3S·0.65H2O的分析計算值為C.46.89;H，4.63;N，4.21;F，17.11;S，9.63;SH，9.92;
實測值為C，46.56;H，4.39;N，4.19;F，17.50;S，9.61;SH，10.18。
實施例 21-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-丙氨酸A.N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-丙氨酸將丙氨酸(445mg，5mmol)懸浮在5ml的二氯甲烷中，加入雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4ml)，生成的溶液在室溫下被攪拌3小時。加入二甲基甲酰胺(4ml)并將此混合物攪拌一夜。全部物料成為溶液。添加在2ml四氫呋喃中的2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(1g，4.26mmol)，混合物在室溫下被攪拌一夜。在旋轉汽化器上濃縮此反應混合物。然后殘余物被分布到乙酸乙酯和5%硫酸氫鉀中間。乙酸乙酯溶液用5%硫酸氫鉀和鹽水洗滌，并濃縮成淺棕色的油。通過400ml Merck硅膠對此油進行色譜分離，使用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸作洗脫液，得到作為黃色油(960mg)的標題A化合物。TLC Rf＝0.45(20∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)。
B.1-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-丙氨酸在0℃和氬氣氛下將標題A化合物(960mg，3.3mmol)與2.2ml的濃氫氧化銨和4.7ml的水一起攪拌10分鐘，然后加入5%硫酸氫鉀(100ml〕。用乙酸乙酯提取生成的溶液。總的乙酸乙酯提取液用5%硫酸氫鉀和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥并濃縮成油，然后通過200ml的Merck硅膠對此油進行色譜分離，使用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸作洗脫液，得到作為白色固體的標題的非對映異構體混合物(720mg)，m.p.106～107℃，TLC Rf＝0.40(20∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)，〔α〕D＝-27.1°(C＝0.73，甲醇)。
作為C7H10F3NO3S的分析計算值為C，34.28;H，4.11;N，5.71;F，23.24;
S，13.07;SH，13.49;
實測值為C，34.52;H，4.25;N，5.76;F，23.20;S，12.76;SH，13.74。
實施例 3N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸，異構體A將在氬氣氛下攪拌過的L-苯基丙氨酸(7.60g，46mmol)在45ml無水乙腈中的懸浮液冷卻到0℃并添加雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(24.7ml，92mmol)。攪拌此反應混合物并緩慢地加溫到室溫。在4小時后，全部的氨基酸幾乎都溶于溶液，溶液呈淺黃色。在5℃和約45分鐘的時間內逐滴加入溶于10ml乙腈中的2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.69g，20mmol)，此后將反應混合物加溫到室溫攪拌一夜。將此混合物減壓蒸發得到淺黃色的油。將此油分布在水(75ml)和乙酸乙酯(100ml)之間。總的混合物被過濾以除去白色沉淀物(苯基丙氨酸)，并分離掉有機層。再次用50ml的乙酸乙酯提取水相。用鹽水洗滌總的乙酸乙酯提取物、用無水硫酸鎂干燥并通過蒸發得到20.1g作為淺黃色固體的非對映異構體的粗混合物。一份2.0g的產物用硅膠(硅膠與化合物之比為125∶1)作快速色譜分離，使用100∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸作洗脫液，得出0.370g的較快洗脫出的非對映異構體(異構體A)和0.383g的較慢洗脫出的非對映異構體(異構體B)。將剩余的18.1g粗料同樣地作快速色譜分離，得到2.67g異構體A和2.92g異構體B。作為白色結晶固體的異構體A的總產量是3.04g，m.p.為183～185℃，TLC Rf＝0.30(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為200∶100∶1)，〔α〕D＝-98.8°(C＝1.00，甲醇)。
作為C15H16F3NO4S的分析計算值為C，49.58;H，4.44;N，3.86;F，15.69;S，8.82;
實測值為C，49.63;H，4.35;N，3.70;F，15.35;S，8.81。
實施例 4N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸，異構體B通過硅膠(硅膠與化合物之比為125∶1)對實施例3的非對映異構體的粗混合物(20.1g)進行閃蒸色譜分離，使用乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶100∶1)作洗脫液得到較慢洗脫出的異構體(異構體B)0.38g和2.92g。將2.92g那份與含10%乙酸乙酯的己烷一起研制，過濾白色的結晶狀固體而得到0.72g的物料。濃縮濾液而得到2.1g的物料，將其按以上所述進行閃蒸色譜分離得到約1.3g的物料，將此1.3g的物料與0.38g和0.72g那二份物料一起混合并從甲醇中蒸發，得到作為白色晶狀固體的標題異構體B化合物2.20g，其m.p.為134～136℃。TLC Rf＝0.14(200∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸)，〔α〕D＝+118°(C＝1.00，甲醇)。
作為C15H16F3NO4S的分析計算值為C，49.58;H，4.44;N，3.86;F，15.69;S，8.82;
實測值為C，49.58;H，4.33;N，3.78;F，15.44;S，8.54。
實施例5和6敘述制造相應于實施例1非對映異構體混合物的單一的非對映異構體-異構體A和B。
實施例 5N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸，異構體A在室溫和氬氣氛下對實施例3的標題異構體A化合物(500mg，1.37mmol)在0.9ml的濃氫氧化銨和2ml水中的懸浮液進行攪拌，為時5～6分鐘，在此期間形成清溶液。用50ml5%硫酸氫鉀溶液處理清溶液，用四份每份25ml的乙酸乙酯提取所得的水溶液。總的乙酸乙酯提取液用無水硫酸鎂干燥并蒸發以提供0.43g的粗產物。通過硅膠(硅膠與化合物之比為125∶1)的閃蒸色譜分離，使用40∶1∶1的CH2Cl2/CH3OH/HOAC，得到370mg產物。同樣地，對另外2.30g(6.3mmol)的實施例3的標題異構體A化合物進行脫酰化處理，并通過閃蒸色譜分離提純得到2.00g產物。混合此二種產物并將所得的固體與己烷和幾滴乙醚一起研制。潷析掉溶劑并在真空中干燥固體，得到1.79g白色晶狀固體的標題化合物，其m.p.為133～134.5℃，TLC Rf＝0.30(40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸)，〔α〕D＝-8.1°(C＝1.00，甲醇)。作為C13H14F3NO3S的分析計算值為C，48.59;H，4.39;N，4.36;F，17.74;S，9.98;SH，10.29;
實測值為C，48.47;H，4.26;N，4.30;F，17.49;S，10.34;SH，10.57。
實施例 6N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸，異構體B在氬氣氛下對實施例4的標題異構體B化合物(2.05g，5.64mmol)在3.6ml濃氫氧化銨和8.0ml水中的懸浮液攪拌7～10分鐘。用5%硫酸氫鉀水溶液酸化此淺黃色透明溶液到pH為2，并用四份每份為50ml的乙酸乙酯提取。用50ml鹽水洗滌總的提取液，用無水硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑得到1.87g的黃色固體。用硅膠(硅膠與化合物之比為130∶1)對粗產物進行閃蒸色譜分離提純，使用50∶1∶1的CH2Cl/CH3OH/HOAC作洗脫液，得到白色固體的標題化合物1.70g，其m.p.為148～150℃，TLC Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸為40∶1∶1)，〔α〕D＝+49.2°(C＝1.00，甲醇)。
作為C13H14F3NO3S的分析計算值為C，48.59;H，4.39;N，4.36;
F，17.74;S，9.98;SH，10.29;
實測值為C，48.43;H，4.10;N，4.21;F，17.42;S，10.27;SH，10.09。
實施例 7N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-色氨酸，異構體A將在氬氣氛下攪拌過的L-色氨酸(4.08g，20mmol)在50ml干燥乙腈中的懸浮液冷卻到0～5℃，并加入雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(5.3ml，20mmol)。攪拌此反應混合物并加熱到室溫。在3小時后，將溶液冷卻到5℃并在45分鐘內向其逐滴加入由2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.69g，20mmol)溶在7ml乙腈中的溶液。將此反應混合物攪拌一夜，逐漸地使其升溫到室溫。溶劑被揮發而黃色的油狀殘留物被分布到乙酸乙酯(50ml)和水(35ml)中間。進一步用乙酸乙酯(3×50ml)提取水相，并用鹽水洗滌總的乙酸乙酯提取物，用硫酸鎂干燥，通過蒸發得到14.15g的黃色油狀殘留物。將一份12.25g的產物通過硅膠(硅膠與化合物之比為120∶1)進行閃蒸色譜分離，使用150∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸，得到1.9g的較快洗脫出的非對映異構體(異構體A)、4.2g的兩種非對映異構體混合物、和1.5g的較慢洗脫出的非對映異構體(異構體B)。用200∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸進一步洗脫，得到另外170mg的異構體B。將混合成分在同樣條件下再次進行色譜分離，得到1.65g異構體A和1.76g異構體B。將1.9g那份和1.65g那份的異構體A相混合并由甲苯中再結晶，得到2.8g米色的晶狀固體。另外360mg的異構體A(從1.5g粗產物的閃蒸色譜分離而得)從甲苯中被再結晶，得到260mg的白色晶狀固體;標題異構體A化合物的總產量為3.06g;其m.p.為140～143℃，TLC Rf＝0.46(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為300∶100∶1)，〔α〕D＝-96.0°(C＝1.00，甲醇)。
作為C17H17F3N2O4S的分析計算值為C，50.74;H，4.26;N，6.96;F，14.16;S，7.97;
實測值為C，50.47;H，4.04;N，6.86;F，13.82;S，8.18。
實施例 8N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-色氨酸，異構體B實施例7的合并了的異構體B(3.62g)被從甲苯中再結晶得到2.56g的作為粉狀白色固體的標題異構體B化合物;其m.p.為148～151℃，TLC Rf＝0.35(乙酸乙酯/己烷/乙酸為300∶100∶1)，〔α〕D＝+110.6°(C＝1.00，甲醇)。
作為C17H17F3N2O4S.0.1H2O的分析計算值為C，50.51;H，4.29;N，6.93;F，14.10;S，7.93
實測值為C，50.67;H，4.08;N，6.62;F，13.72;S，7.82。
實施例 9N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-色氨酸，異構體A在室溫和氬氣氛下對實施例7的產物(2.6g，6.5mmol)在4.25ml的濃氫氧化銨和9.3ml的水中的懸浮液進行攪拌，為時12～15分鐘。所得的溶液用200ml的5%硫酸氫鉀酸化并被用乙酸乙酯(5×50ml)提取。總的乙酸乙酯提取物被用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并被蒸發得到2.4g的淺黃色固體。此料與另外80mg的化合物相混合并通過300g的硅膠進行閃蒸色譜分離，用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸洗脫，得到2.3g白色固體。此固體與含約5%乙酸乙酯的甲苯一起研制，通過過濾收集到1.25g白色晶狀固體。濾出液被蒸發至干燥而殘留物以類似方式被研制，形成另外560mg的物料，將它與最初的1.25g收獲物相混合得到作為白色結晶狀固體的1.81g標題異構體A化合物;其m.p.為148.5～150.5℃，TLC Rf＝0.48(300∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸)，〔α〕D＝-10.3°(C＝1.00，甲醇)。
作為C15H15F3N2O3S的分析計算值為C，49.99;H，4.20;N，7.78;F，15.82;S，8.90;SH，9.18;
實測值為
C，49.98;H，3.96;N，7.54;F，15.42;S，9.12;SH，9.38。
實施例 10N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-色氨酸，異構體B在室溫和氬氣氛下對實施例8的產物(2.41g，5.99mmol)在3.75ml濃氫氧化銨和8.25ml水中的懸浮液進行攪拌，為時12～15分鐘。所得的溶液用200ml的5%硫酸氫鉀酸化并被用乙酸乙酯(5×50ml)提取。總的乙酸乙酯提取物被用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并被蒸發得到2.3g黃色膠狀固體。通過315g硅膠進行閃蒸色譜分離，用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸洗脫，得到2.1g淺黃色透明的殘留物。將此殘留物與含約5%乙酸乙酯的甲苯一起研制，得到1.55g白色晶狀固體的標題異構體B化合物，其m.p.為144～147℃，TLC Rf＝0.44(300∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸)，〔α〕D＝+35.8°(C＝1.00，甲醇)。
作為C15H15F3N2O3S·0.1H2O的分析計算值為C，49.74;H，4.23;N，7.74;F，15.74;S，8.85;SH9.13;
實測值為C，50.04;H，3.99;N，7.45;F，15.36;S，9.08;SH，9.34。
實施例 113-〔〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕丙酸將在氬氣氛下攪拌過的β-丙氨酸(1.34g，15mmol)在30ml干燥乙腈中的懸浮液冷卻到0～5℃，并加入雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(8.0ml，30mmol)。在1小時內逐步地將此反應混合物升溫到6～7℃，在此期間全部氨基酸成為溶液。將2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(3.52g，15mmol)溶于6ml的乙腈中并將它們在5℃、45分鐘內滴加到上述混合物中，此后反應混合物被攪拌并升溫到室溫。1.5小時后，蒸發掉溶劑，黃色的殘余液被分布到水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中間，分離出有機層。用乙酸乙酯(3×40ml)進一步提取水相，用鹽水洗滌總的乙酸乙酯提取物，用無水硫酸鎂干燥并蒸發得到6.7g黃色固體。通過硅膠(硅膠與化合物之比為100∶1)閃蒸色譜分離，使用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸作洗脫液得到1.62g物料(根據TLC它是均勻的)，以及0.65g幾乎均勻的物料和1.16g雜質(但它主要含所想要的產物)。將0.65g和1.62g那二份產物與己烷/乙酸乙酯(4∶1)一起研制，得到2.21g白色結晶固體的外消旋標題產物，其m.p.為114～116℃，TLC Rf＝0.44(20∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯)。
作為C9H12F3NO4S的分析計算值為C，37.63;H，4.21;N，4.88;F，19.84;S，11.16;
實測值C，37.62;H，4.12;N，4.83;F，19.77;S，11.38。
實施例 123-〔〔2-(巰甲基)-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕丙酸在氬氣氛和室溫下對實施例11的標題化合物(2.08g，7.24mmol)在4.2ml濃氫氧化銨和9.3ml水中的懸浮液攪拌7～10分鐘，在此期間形成清溶液。用約200ml的5%硫酸氫鉀酸化溶液到pH為2并用乙酸乙酯(5×50ml)提取。總的乙酸乙酯提取液用50ml的鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥和蒸發得到1.74g的米色固體。通過硅膠(硅膠與化合物之比為120∶1)的閃蒸色譜分離，使用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸作洗脫液，得到1.50g化合物。類似地，對相同原料的1.2g雜質(接近4.2mmol)進行脫酰處理和閃蒸色譜分離，得到另外0.45g想要的產物。將以上二份產物相混，得到1.95g白色結晶固體的標題的外消旋化合物，其m.p.為108～110℃，TLC Rf＝0.40(20∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸)。
作為C7H10F3NO3S的分析計算值為C，34.28;H，4.11;N，5.71;F，23.24;S，13.07;SH，13.49;
實測值C，34.36;H，4.04;N，5.58;F，22.94;S，13.07;SH，13.64。
實施例 13N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-天冬氨酸a)N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-天冬氨酸將在氬氣氛下攪拌過的L-天冬氨酸(2.66g，20mmol)在35ml干燥乙腈中的懸浮液冷卻到0℃并添加雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(10.62ml，40mmol)。攪拌此反應混合物并逐漸升溫到室溫過夜，然后加入5ml的二甲基甲酰胺并攪拌混合物2小時。將生成的透明淺黃色溶液冷卻到5℃，并逐滴加入由2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.69g，20mmol)溶于6ml乙腈構成的溶液。攪拌反應混合物并升溫到室溫過夜，然后蒸發掉溶劑。黃色糖漿狀殘余物被分布到水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中間，并分離掉有機層。進一步用乙酸乙酯(3×50ml)提取水相并用鹽水洗滌總的提取物，經干燥(用MgSO4)和蒸發得到12.2g淺黃色殘余物。通過硅膠(硅膠與化合物之比為125∶1)進行閃蒸色譜分離(洗脫液為15∶1的乙酸乙酯/乙酸)得到作為主要部分的5.25g淺黃色粘性固體和根據TLC為近似均勻的0.63g部分，作為非對映異構體混合物的標題化合物之總量為5.88g。
b)N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-天冬氨酸在室溫和氬氣氛中將本例(a)部分的產物(4.68g，14.1mmol)在8.25ml濃氫氧化銨和20.6ml水中的懸浮液攪拌約10分鐘。生成的溶液用400ml5%硫酸氫鉀酸化并用乙酸乙酯(4×75ml)提取。將總的乙酸乙酯提取物用鹽水洗滌，經干燥(MgSO4)和蒸發得到3.41g淺黃色固體。通過350g硅膠的閃蒸色譜分離，用15∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸洗脫，得到2.4g微黃的固體。將此固體與含幾滴乙酸乙酯和甲醇的二氯甲烷一起研制，得到2.1g作為白色結晶固體的標題化合物(二種非對映異構體接近1∶1的混合物)，其m.p.為180～183℃，TLC Rf＝0.31(10∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸)，〔α〕D＝-1.9°(C＝1.00，甲醇)。作為C8H10F3NO5S·0.25H2O的分析計算值為C，32.70;H，3.60;N，4.77;F，19.40;S，10.91;SH，11.26;
實測值為C，32.64;H，3.20;N，4.70;F，19.23;S，10.85;SH，11.15。
實施例 14N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-(β)-萘基丙氨酸，異構體A將在氬氣氛下攪拌過的L-萘基丙氨酸(1.92g，8.92ml)在40ml乙腈中的懸浮液冷卻到0～5℃，向其添加雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4.75ml，17.84mmol)。攪拌此反應混合物并逐漸升溫到室溫。在1.5小時后，添加另外2.3ml的雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(8.7mmol)，導致在20分鐘內形成透明溶液。將反應混合物冷卻到5℃，向其滴加由2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(2.09g，8.92mmol)溶于6ml乙腈而形成的溶液，將混合物逐漸加溫到室溫。一小時后，蒸發反應混合物成黃色殘余物，將它分布于水(50ml)和乙酸乙酯(75ml)中間并分離出有機層。用另外的乙酸乙酯(3×45ml)提取水層并用鹽水洗滌總的乙酸乙酯提取物，通過干燥(用MgSO4)和真空除去乙酸乙酯得到6.3g淺黃色的固體殘留物。這種粗料通過700g硅膠的閃蒸色譜分離，用100∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸洗脫得到1.58g的快洗脫異構體A和1.56g的慢洗脫異構體B。將一份300mg的異構體A從己烷/乙酸乙酯(2∶1)中再結晶，得到160mg白色長針狀結晶固體的標題異構體A化合物，其m.p.為162～164℃，TLC Rf＝0.29(100∶50∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸)，〔α〕D＝-79.2°(C＝1.00，甲醇)。
作為C19H18F3NO4S的分析計算值為C，55.20;H，4.39;N，3.39;F，13.79;S，7.76;
實測值C，55.02;H，4.15;N，3.29;F，13.60;S，7.54。
實施例 15N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-(β)-萘基丙氨酸，異構體B對實施例14的異構體B產物再次進行閃蒸色譜分離，使用乙酸/乙酯/乙酸(200∶1.5)和乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶50∶1)作洗脫液以除去異構體A雜質和得到1.4g作為白色固體的標題異構體B化合物，其m.p.為166～169℃，TLCRf＝0.15(乙酸乙酯/己烷/乙酸為100∶50∶1)，〔α〕D＝+116.3°(C＝1.00，甲醇)。
作為C19H18F3NO4S的分析計算值為C，55.20;H，4.39;N，3.39;F，13.79;S，7.76;
實測值C，54.96;H，4.39;N，3.35;F，13.75;S，7.83。
實施例 16(S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-2-萘丙酸，異構體A在室溫和氬氣氛下對實施例14的產物(2.01g，4.86mmol)在3.2ml濃氫氧化銨和8.0ml水中的懸浮液攪拌8分鐘。透明溶液用5%硫酸氫鉀溶液酸化至pH約為2，并被乙酸乙酯(4×50ml)提取。總的乙酸乙酯提取物被用鹽水洗滌，通過干燥(用MgSO4)和蒸發得到1.72g的淺黃色蠟狀固體。此粗產物通過硅膠(硅膠與化合物之比為150∶1)的閃蒸色譜分離提純、用乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶50∶1)洗脫，得到1.42g的白色晶狀產物，白色晶狀產物通過甲苯處理和真空干燥提供作為白色固體的1.24g標題異構體A化合物，其m.p.為165～167℃，TLC Rf＝0.26(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為100∶50∶1)，〔α〕D＝+31.9°(C＝1.00，甲醇)。
作為C17H16F3NO3S的分析計算值為
C，54.98;H，4.34;N，3.77;F，15.35;S，8.63;SH，8.90;
實測值為C，55.17;H，4.29;N，3.63;F，15.42;S，8.68;SH，9.18。
實施例 17(S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-2-萘丙酸，異構體B用鹽酸胲(0.552g，7.94mmol)在7.9ml的1N氫氧化鈉中的溶液處理實施例15的產物在10ml甲醇中的溶液，并在室溫下攪拌。根據TLC判定反應在35分鐘內完成。蒸發反應混合物，將所生成的白色固體溶于25ml的水中并被乙酸乙酯(4×35ml)提取。總的有機提取物用50ml鹽水洗滌，通過干燥(用MgSO4)和蒸發得到1.4g白色固體。此粗產物通過硅膠(硅膠與化合物之比為180∶1)閃蒸色譜分離，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶50∶1)洗脫，得到1.24g作為白色晶狀固體的標題異構體B化合物，其m.p.為172～179℃，TLC Rf＝0.19(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為100∶50∶1)，〔α〕D＝+71.3°(C＝1.00，甲醇)。
作為C17H16F3NO3S的分析計算值為C，54.98;H，4.34;N，3.77;F，15.35;S，8.63;SH，8.90;
實測值為C，55.02;H，4.30;N，3.55;
F，15.18;S，8.64;SH，9.09。
實施例 18N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-亮氨酸，異構體A將在氬氣氛下攪拌過的L-亮氨酸(2.62g，20mmol)在35ml干燥乙腈中的懸浮液冷卻到0°～5℃，并向其添加雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(10.62ml，40mmol)。攪拌此反應混合物同時緩慢地加溫到室溫。二小時后，加入另外3.5ml(13mmol)的雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，在室溫下再攪拌一小時后導致形成透明的檸檬色溶液。反應混合物被冷卻到0°～5℃并將溶于8ml乙腈中的2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.69g，20mmol)在45分鐘內滴加到其中。在0°～5℃下攪拌1.5小時后溫度升到室溫，TLC顯示反應已完成。在減壓下蒸發此反應混合物得到黃色油狀殘留物，將殘留物分布到乙酸乙酯(75ml)和水(50ml)之間。進一步用乙酸乙酯(4×50ml)提取水相，用75ml鹽水洗滌總的提取物、經MgSO4干燥和蒸發得到10.3g的黃色半固態殘留物。將0.68g的部分這種粗料通過75g硅膠進行閃蒸色譜分離，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶100∶1)洗脫，得到0.15g的較快洗脫出的非對映異構體(異構體A)和0.12g的較慢洗脫出的非對映異構體(異構體B)。余下的9.6g粗料同樣地進行閃蒸色譜分離(硅膠1300g)，得到2.5g的異構體A、2.7g的二種非對映異構體的混合物，和1.5g的異構體B。混合部分使用同樣條件再次進行色譜分離，得到0.5g的異構體A和1.25g的異構體B。將2.5g和0.5g二份異構體A混合，與含有幾滴乙酸乙酯的己烷一起研制，經過濾與干燥生成2.57g的白色晶狀固體的標題異構體A產物，其m.p.為150～152℃，TLC Rf＝0.40(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為100∶50∶1)，〔α〕D＝-146.9°(C＝1.00，甲醇)。
作為C12H18F3NO4S的分析計算值為C，43.76;H，5.51;N，4.25;F，17.31;S，9.73;
實測值為C，43.79;H，5.50;N，3.96;F，17.10;S，9.81。
實施例 19N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-亮氨酸，異構體B將一份實施例18的異構體B(2.61g)與含幾滴乙酸乙酯的己烷一起研制二次、與己烷/乙醚(3∶1)一起研制一次，然后通過過濾與干燥產生1.6g白色晶狀固體的標題異構體B產物，其m.p.為110～113℃，TLC Rf＝0.27(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為100∶50∶1)，〔α〕D＝+109.6°(C＝1.00，甲醇)。
作為C12H18F3NO4S的分析計算值為C，43.76;H，5.51;N，4.25;F，17.31;S，9.73;
實測值為
C，43.80;H，5.56;N，3.92;F，17.03;S，9.42。
實施例 20N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-亮氨酸，異構體A在室溫和氬氣氛下攪拌實施例18的產物(2.3g，6.98mmol)在4.45ml濃氫氧化銨和10ml水中的懸浮液為時8分鐘。用5%硫酸氫鉀溶液酸化所生成的透明液至pH為2，并用乙酸乙酯100ml提取，接著再用3×75ml乙酸乙酯提取。用100ml鹽水洗滌總的乙酸乙酯提取物，通過干燥(用硫酸鎂)和蒸發得到1.94g米色固體。通過200g硅膠進行閃蒸色譜分離，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶100∶1)洗脫得到1.72g白色結晶固體的標題異構體A產物，其m.p.為143～145℃，TLC Rf＝0.38(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為100∶50∶1)，〔α〕D＝-62.2°(C＝1.00，甲醇)。
作為C10H16F3NO3S的分析計算值為C，41.80;H，5.61;N，4.88;F，19.84;S，11.16;SH，11.51;
實測值為C，41.89;H，5.62;N，5.12;F，19.51;S，11.05;SH，11.78。
實施例 21N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-亮氨酸，異構體B
在室溫和氬氣氛下攪拌實施例19的產物(1.3g，3.95mmol)在2.52ml濃氫氧化銨和5.6ml水中的懸浮液為時8分鐘。用5%硫酸氫鉀溶液(120ml)酸化此透明溶液至pH2，用75ml乙酸乙酯提取，接著用3份每份為40ml的乙酸乙酯提取。總的乙酸乙酯提取物用50ml鹽水洗滌，通過干燥(用硫酸鎂)和蒸發得到1.04g淺黃色固體。此料與以同樣方式制備的35mg料相混合。通過200g硅膠的閃蒸色譜純化此混合的粗料，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶100∶1)洗脫，得到作為白色晶狀固體的標題異構體B產物0.93g，其m.p.為132～134℃，TLC Rf＝0.33(100∶50∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸)，〔α〕D＝+4.8°(C＝1.00，甲醇)。
作為C10H16F3NO3S的分析計算值為C，41.80;H，5.61;N，4.88;F，19.84;S，11.16;SH，11.51;
實測值為C，41.83;H，5.66;N，5.04;F，19.67;S，11.13;SH，11.79。
實施例 222-(乙酰基硫甲基)-3，3，3-三氟-N-〔2-(4-羥苯基)乙基〕丙酰胺向被保持在-10℃的4-(2-氨乙基)苯酚(4.60g，36.2mmol)在250ml干的二氯甲烷中的、攪拌過的溶液加入2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.24g，18.1mmol)在50ml干的二氯甲烷中的溶液，然后反應物在-10℃下被攪拌3小時。用1N鹽酸洗滌反應物三次，有機層通過無水硫酸鎂被干燥，經過濾和真空濃縮形成3.5g的黃色油。粗料通過400ml的LPS-1硅膠被閃蒸色譜分離，使用2∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫液;離析產物得到1.6g透明油狀的標題化合物。TLC Rf＝0.12(4∶1的EtOAc/CH2Cl2)。
作為C14H16F3NO3S·1.1H2O的分析計算值為C，49.61;H，4.88;N，4.13;F，16.82;S，9.46;
實測值為C，49.38;H，4.77;N，4.34;F，16.58;S，9.51。
實施例 232-(巰甲基)-3，3，3-三氟-N-〔2-(4-羥苯基)乙基〕丙酰胺用1N氫氧化銨溶液(9ml，9.0mmol)處理實施例22的標題化合物在20ml甲醇中的溶液，然后在室溫下攪拌3小時。將反應混合物分布在乙醚和1N鹽酸之中，并分離各層。用1N鹽酸和鹽水洗滌有機層，通過無水硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮，生成1.40g透明的黃色固體。粗料通過300ml LPS-1硅膠被閃蒸色譜分離，使用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作洗脫液，得到0.74g白色固體的標題化合物，其m.p.為98～100℃。分析計算值為C，48.84;H，4.85;N，4.75;
F，19.32;S，10.87;SH，11.23;
實測值為C，48.97H，4.63;N，4.62;F，18.96;S，10.76;SH，10.93。
實施例 242-(乙酰基硫甲基)-3，3，3-三氟-N-〔2-(4-吡啶基)乙基〕丙酰胺向被保持在-10℃的攪拌過的4-(2-氨乙基)吡啶(4.60g，37.7mmol)在250ml干的二氯甲烷中的溶液添加2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.38g，18.7mmol)在50ml干二氯甲烷中的溶液，然后在-10℃下攪拌3小時。反應混合物被用5%碳酸氫鈉液洗滌四次，有機層通過無水硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮，產生5.62g黃色固體。此粗料通過700ml的LPS-1硅膠被閃蒸色譜分離，使用乙酸乙酯/二氯甲烷(4∶1)作洗脫液;離析產物提供4.42g淺黃色固體的標題化合物，其m.p.為87～89℃。
作為C13H15F3N2O2S的分析計算值為C，48.74;H，4.72;F，17.79;N，8.75;S，10.01;
實測值為C，48.67;H，4.64;F，17.60;N，8.73;S，10.04。
實施例 252-(巰甲基)-3，3，3-三氟-N-〔2-(4-吡啶基)乙基〕丙酰胺，鹽酸化物將實施例24的產物(2.0g，6.2mmol)在30ml的甲醇/水(1∶1)中的溶液冷卻到0℃，用5ml的NH4OH(14.8M，5ml，74mmol)處理溶液，攪拌約10分鐘直至溶液成為透明。在真空中濃縮反應物并將剩余物溶于極小量水(添加有甲醇以提高穩定性)中，冷凍干燥一夜，產生1.9g的黃色固體。粗產物通過350ml硅膠被閃蒸色譜分離，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫，提供1.43g白色固體的2-(巰甲基)-3，3，3-三氟-N-〔2-〔4-吡啶基〕乙基〕丙酰胺;其m.p.為114～115℃，TLC Rf＝0.21(95∶5的二氯甲烷/甲醇)。
作為C11H13F3N2OS的分析計算值為C，47.47;H，4.71;F，20.48;N，10.07;S，11.52;SH，11.88;
實測值為C，47.62;H，4.69;F，20.16;N，9.88;S，11.75;SH，12.06。
用過量的乙醚HCl處理以上產物(1.26g，4.53mmol)在15ml乙腈中的溶液并攪拌5分鐘，用真空法除去揮發物形成一種透明油。將此油與己烷一起研制產生0.978g白色固體的標題化合物，其m.p.為155°～156℃，TLC Rf＝0.17(95∶5的二氯甲烷/甲醇)。
作為C11H14ClF3N2OS·0.07H2O的分析計算值為C，41.81;H，4.51;N，8.87;F，18.04;S，10.15;SH，10.46;Cl，11.22。
實測值為C，42.02;H，4.41;N，8.77;F，17.64;S，10.12;SH，10.64;Cl，10.94。
實施例 262-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-N-〔2-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺A.(N)-叔丁氧基羰基-3-氨基丙腈在0℃時通過添加二異丙基乙胺(3.48ml，20mmol)使甲酸的3-氨基丙腈酯(1.28g，10mmol)溶于40ml無水酒精中。攪拌10分鐘后，加入二碳酸二叔丁酯(2.18g，10mmol)并在室溫下將反應混合物攪拌48小時，真空濃縮并將濃縮殘留物溶于乙酸乙酯(200ml)中。用水、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮生成固體的標題A化合物(1.68g)，其m.p.44～45℃。
B.5-((N)-叔丁氧基羰基-2-氨乙基)-四唑在115℃和在100ml的二甲苯中加熱三正丁基錫疊氮化物和標題A化合物為時48小時。在真空中濃縮反應混合物，濃縮后的剩余物被溶于2∶8的(20∶6∶11的吡啶∶乙酸∶水)∶乙酸乙酯中。添加硅膠(25g)并將反應混合物在室溫下攪拌一夜。過濾反應混合物并用上述2∶8的(20∶6∶11的吡啶∶乙酸∶水)∶乙酸乙酯的溶劑體系徹底洗滌二氧化硅填料。濾液在真空中被濃縮而殘留物從二甲苯中被濃縮兩次。通過添加異丙醚使產物被固化。過濾產物產生1.88g的標題B化合物(m.p.121～126℃)。
C.5-(2-氨乙基)四唑的鹽酸化物標題B化合物(1.88g，8.8mmol)被溶于20ml用HCl飽和的乙酸乙酯中。反應混合物被攪拌3小時而生成的沉淀被過濾，產生固體的標題C化合物(1.04g)，其m.p.為120～129℃(分解)。
D.2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-N-〔2-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺在氬氣氛下將標題C的化合物(0.92g，6.15mmol)懸浮于15ml的干乙腈中。加入雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(5.2ml，19.6mmol)并攪拌直至得到透明溶液(時間約為2小時)。反應混合物被冷卻到5℃，逐滴加入2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(1.44g，6.14mmol)，混合物在5°～10℃下被攪拌2小時。在真空中濃縮此反應混合物并被溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水洗滌乙酸乙酯液三次，PH緩沖為4.02，用鹽水洗滌二次，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。添加異丙醚引起固化。經過濾和干燥得1.38g固體，其m.p.為157～160℃。
作為C9H12F3N5O2S的分析計算值為C，34.72;H，3.89;N，22.50;F，18.31;S，10.30;
實測值為C，34.41;H，3.80;N，21.39;F，18.64;S，10.34。
實施例 273，3，3-三氟-2-(巰甲基)-N-〔2-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺在0℃和氬氣氛下實施例26的標題化合物(1.0g，3.2mmol)被溶于2.5ml的1∶1的濃氫氧化銨/水溶液中。在0℃將此反應混合物攪拌5分鐘并在0℃用5N HCl酸化至pH6。用含5%甲醇的乙酸乙酯提取產物三次(每次用200ml提取液)。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下被濃縮。殘留物通過50g Merck硅膠進行色譜分離，使用3∶3∶94的甲醇/乙酸/二氯甲烷溶劑體系。將適當的幾份混合在一起并濃縮產生0.56g的m.p.為182～184℃的標題產物。
作為C7H10N5OSF3·0.13H2O的分析計算值為C，30.95;H，3.81;N，25.78;F，20.98;S，11.80;SH，12.17;
實測值C，31.15;H，3.66;N，25.53;F，20.58;S，11.83;SH，12.21。
實施例 283，3，3-三氟-N-(3-羥苯基)-2-(巰甲基)丙酰胺a)3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-N-(3-羥基苯酚)丙酰胺向3-氨基苯酚(4.02g，36.8mmol)在250ml二氯甲烷中的溶液加入2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.29g，1.3mmol)，然后在-10℃下攪拌5.5小時。反應混合物用1N HCl洗滌3次，再用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮，產生米色固體的4.58g標題A化合物，其m.p.為148～149℃，TLC Rf＝0.73(4∶1的乙酸乙酯/二氯甲烷)。
b)3，3，3-三氟-N-(3-羥基苯酚)-2-(巰甲基)丙酰胺在0℃將NH4OH(14.8M溶液，2.6ml，38.8mmol)加入到標題A化合物(1.05g，3.42mmol)在16ml1∶1的水/甲醇溶液中并攪拌10分鐘。用10%硫酸氫鉀使反應在0°中止，然后用乙酸乙酯提取4次。將各份有機提取物相混合、干燥(用MgSO4)、過濾，然后在真空下濃縮產生1.17g黃色固體。此粗料通過250ml EM-60硅膠進行閃蒸色譜分離、用98∶2的二氯甲烷/甲醇洗脫產生0.68g米色固體的標題化合物，其m.p為147°～151℃，TLC Rf＝0.36(95∶5，二氯甲烷/甲醇)。
作為C10H10F3NO2S·0.07H2O的分析計算值為C，45.30;H，3.85;N，5.21;F，21.20;S，11.93;SH，11.90;
實測值為C，45.26;H，3.81;N，5.09;
F，20.82;S，11.72;SH，12.31。
實施例 29N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-正亮氨酸，異構體A在0℃將雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(16ml，60mmol)添加到L-正亮氨酸(2.62g，20mmol)在40ml的乙腈中的懸浮液中。將懸浮液升溫至室溫并攪拌2.5小時。此時，幾乎全部的固體都被溶解。反應混合物被再冷卻到0℃，并在20分鐘內將2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.7g，20mmol)在10ml乙腈中的溶液滴加到反應混合物中。在室溫下攪拌18小時后，將反應物傾注到200ml的水中并用乙酸乙酯(500ml)提取所得的混合物。加入鹽水而將提取過程中形成的乳液消散。再次用乙酸乙酯(100ml)提取水層，將總的有機層用鹽水洗滌、干燥(用MgSO4)并濃縮而提供油狀殘余物，油狀殘余物被預先吸附在硅藻土上。此粗料與硅藻土的混合物被裝入到8×30cm的硅膠柱中，硅膠柱按如下順序被洗脫5升己烷/乙酸乙酯/乙酸(750∶250∶25)、2升己烷/乙酸乙酯/乙酸(700∶300∶25)、2升己烷/乙酸乙酯/乙酸(500∶500∶25)。將純的低極性部分濃縮并由庚烷中共蒸發而得到白色固體，將此固體從乙酸乙酯/己烷中再結晶二次。在室溫和高真空下干燥18小時，得到作為白色粉末的1.95g標題異構體A化合物，其m.p.為176°～178℃，TLC Rf＝0.30(乙酸乙酯/己烷/乙酸為30∶70∶1)，〔α〕D＝-133.3°(C＝0.6，甲醇)。
作為C12H18F3NO4S的分析計算值為C，43.76;H，5.51;N，4.25;F，17.31;S，9.73;
實測值為C，43.76;H，5.45;N，4.35;F，17.57;S，9.67。
實施例 30N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-正亮氨酸，異構體B在實施例29的過程中，純的高極性部分被濃縮以得到白色固體，此白色固體從乙酸乙酯/己烷中被再結晶二次。在高真空下干燥得到1.953g的標題異構體B化合物，其m.p.為123°～125℃，TLC Rf＝0.19(乙酸乙酯/己烷/乙酸為30∶70∶1)，〔α〕D＝+123°(C＝0.63，甲醇)。作為C12H18F3NO4S的分析計算值為C，43.76;H，5.51;N，4.25;F，17.31;S，9.73實測值C，43.97;H，5.45;N，4.29;F，17.13;S，9.89。
實施例 31N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-正亮氨酸，異構體A將濃氫氧化銨(3ml)加到實施例29的產物在12ml的脫氧水中的懸浮液中。在不到1分鐘內反應混合物變成均勻并被攪拌15分鐘。此時用硫酸氫鉀將其pH值調整到1.5左右，用乙酸乙酯(2×150ml)提取所生成的含水混合物。將總的有機層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并濃縮而得到油狀剩余物。此油狀剩余物通過5×12cm硅膠柱進行閃蒸色譜分離、使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(65∶35∶1)作洗脫液。純的部分被濃縮，并且將殘留物從庚烷中共蒸發數次，制得一種白色固體，將此固體與己烷一起研制，然后在高真空下干燥18個小時，得到作為白色固體的1.175g標題異構體A化合物，其m.p.為96°～98℃，TLC Rf＝0.38(乙酸乙酯/己烷/乙酸為40∶60∶2)，〔α〕D＝-43.2°(C＝0.60，甲醇)。作為C10H16F3NO3S的分析計算值為C，41.37;H，5.67;N，4.83;F，19.84;S，11.16;SH，11.51實測值為C，41.68;H，5.42;N，4.52;F，19.53;S，10.89;SH，11.78。
實施例 32N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-正亮氨酸，異構體B在室溫，濃氫氧化銨(3ml)被加到實施例30的產物在12ml脫氧水中的懸浮液中。在1分鐘內反應混合物變成均勻。在攪拌15分鐘后，此反應混合物被濃硫酸氫鉀溶液酸化到pH1.5。用乙酸乙酯(2×150ml)提取此酸性混合物。將總的有機層用鹽水(100ml)洗滌、用MgSO4干燥并濃縮而得到淺黃色殘留物。通過5×12cm的硅膠柱、使用乙酸乙酯/己烷/乙酸(40∶60∶1)作洗脫液對殘留物進行色譜分離。將純的部分濃縮并從庚烷中共蒸發而得到無色固體。將此無色固體與己烷一起研制，通過過濾與干燥得到1.16g白色固體。將此料由乙酸乙酯/己烷中再結晶二次，得到無色針狀晶體的632mg的標題異構體B化合物，其m.p.為131°～133℃，TLC Rf＝0.26(乙酸乙酯/己烷/乙酸為40∶60∶2)，〔α〕D＝+21.3°(C＝0.71，甲醇)。
作為C10H16F3NO3S·0.1H2O的分析計算值為C，41.53;H，5.65;N，4.84;F，19.71;S，11.09;SH，11.44實測值為C，41.55;H，5.61;N，4.85;F，19.14;S，10.99;SH，13.66實施例 33(S)-N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-異亮氨酸a)N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-異亮氨酸在0℃將雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(16ml，60mmol)加到L-異亮氨酸(2.62g，20mmol)在40ml乙腈的懸浮液中。將懸浮液加溫到室溫并攪拌2小時。此時約三分之一的固體已被溶解。加入額外的雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4ml，15mmol)并攪拌混合物45分鐘。將混合物冷卻到0℃并在15分鐘內逐滴加入2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.7g，20mmol)在10ml乙腈中的溶液。在室溫下攪拌18小時后，反應混合物成為透明的淺黃色溶液。加入約150ml的水并用乙酸乙酯(2×150ml)提取生成的混合物。總的有機層被用鹽水(100ml)洗滌、用MgSO4干燥并被濃縮而得到油狀殘留物，殘留物被預先吸附在硅藻土上供色譜分離用。經幾次色譜分離、研制和再結晶后，離析出1.41g的(R)-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-異亮氨酸，其m.p.為81°～85℃，〔α〕D＝-105.5°(C＝0.38，甲醇)，并離析出1.56g的(S)-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-異亮氨酸，其m.p.為111°～112℃，〔α〕D＝+122.6°(C＝0.38，甲醇)。
b)(S)-N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-異亮氨酸將濃氫氧化銨(3ml)加入到本實施例(a)部分的(S)非對映異構體產物(1.5g，4.55mmol)在12ml脫氧水中的懸浮液中。在幾秒鐘內發生溶解并在氬氣氛下將反應混合物攪拌5分鐘。然后混合物被硫酸氫鉀溶液酸化到pH為1.5并被乙酸乙酯(2×150ml)提取。總的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并被濃縮。殘留物通過5×15cm硅膠柱進行色譜分離，使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(75∶25∶1)作洗脫液。純的部分被濃縮和由庚烷中共蒸發得到1.285g的白色固體。此固體被再結晶三次，得到0.834g的標題(S)非對映異構體產物，其m.p.為130°～131℃，TLC Rf＝0.43(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為40∶60∶1)，〔α〕D＝+35.8°(C＝0.45，甲醇)。
作為C10H16F3NO3S·0.10H2O的分析計算值為C，41.55;H，5.65;N，4.85;F，19.72;S，11.09;SH，11.44實測值為C，41.74;H，5.62;N，4.76;F，19.33;S，10.95;SH，13.47實施例 34(R)-N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-異亮氨酸將濃氫氧化銨(2.6ml)添加到實施例33(a)的(R)非對映異構體產物(1.3g，3.95mmol)在10ml水中的懸浮液中。在一分鐘內發生溶解并在氬氣氛和室溫下攪拌此反應混合物5分鐘。然后用硫酸氫鉀溶液酸化混合物至pH1.5，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。總的有機層被用鹽水洗滌，被MgSO4干燥，并被濃縮。通過5×25cm硅膠柱對殘留物進行色譜分離，用己烷/乙酸乙酯/乙酸(75∶25∶1)洗脫。純的部分被濃縮和從庚烷中共蒸發，得到1.01g的白色固體。需要將此固體用庚烷、己烷、戊烷進行充分與徹底地研制以除去微量的乙酸乙酯。在最終的過濾之后，在高真空和100℃下干燥此物料，得到作為白色固體的0.79g的標題(R)非對映異構體產物，其m.p.為140°～142℃，TLC Rf＝0.39(乙酸乙酯/己烷/乙酸為40∶60∶2)，〔α〕D＝-37.3°(C＝0.55，甲醇)。
作為C10H16F3NO3S的分析計算值為C，41.80;H，5.61;N，4.88;F，19.84;S，11.16;SH，11.51實測值為C，42.18;H，5.67;N，5.02;F，19.36;S，11.48;SH，12.29實施例 35(S，R)-3-〔〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕-5-甲基己酸將3-〔〔(2，2-二甲基乙基)氧代〕羰基〕氨基-5-甲基己酸的甲基酯〔根據Arndt-Eistert Scheme，ondetti et al.，J.Med.Chem.，Vol.18，P.761(1975)制備〕(5.26g，20.3mmol)在100ml甲醇中的溶液用1N氫氧化鈉溶液(40ml，40mmol)處理，然后在室溫下攪拌3小時。然后反應物被真空濃縮并將濃縮殘留物溶于水中。用乙酸乙酯洗滌此水溶液一次，隨后用6N HCl酸化，接著用乙酸乙酯提取4次。將各有機提取物相混合，用MgSO4干燥，并經過濾與真空濃縮得到5.68g的作為透明油的3-〔〔(2，2-二甲基乙基)氧代〕羰基〕氨基-5-甲基己酸。
將此酸(0.63g，2.57mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液用HCl(3.2M乙酸乙酯溶液，25ml，80mmol)處理并在室溫下被攪拌3小時。反應物用N2噴射，然后經真空濃縮產生白色固體，用乙醚研制得到0.37g的3-氨基-5-甲基己酸的鹽酸化物，其m.p.為125°～126℃。
用二異丙胺(2.6ml，14.9mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(8ml，30.1mmol)處理此種酸鹽的酸化物(2.7g，14.9mmol)在被保持于0℃的干乙腈中的溶液并在0℃攪拌30分鐘。接著在15分鐘內逐滴加入2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(3.46g，14.7mmol)在15ml干乙腈中的溶液，然后加溫到室溫過夜。此反應混合物被真空濃縮并將殘留物溶于乙酸乙酯中，用1N HCl洗滌3次接著用鹽水洗滌。有機層被干燥(用MgSO4)、過濾，并通過1800ml硅膠作閃蒸色譜分離、使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(2∶1∶0.01)洗脫，離析出較快洗脫出的異構體的2.33g S，R異構體。然后將此粗料用己烷/乙酸乙酯研制幾次，最后用脫色碳處理產生1.7g的標題(S，R)異構體產物，其m.p.為102°～103℃，TLC Rf＝0.34(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸為100∶100∶1)，〔α〕D＝-124°(C＝0.78，甲醇)。
作為C13H20F3NO4·0.3H2O的分析計算值為C，44.78;H，5.95;N，4.02;F，16.35;S，9.20實測值為C，45.02;H，5.82;N，3.78，
F，16.62;S，9.51實施例 36(S，S)-3-〔〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕-5-甲基己酸將來自實施例35閃蒸色譜分離的含較慢洗脫出的異構體部份合并并在真空中濃縮產生橙色油，此油用己烷/乙酸乙酯研制幾次最后用脫色碳處理，產生作為白色固體的1.2g標題(S，S)異構體產物，其m.p.為124°～125℃，TLC Rf＝0.78(己烷/乙酸乙酯/乙酸為100∶100∶1)，〔α〕D＝+98.4°(C＝0.89，甲醇)。
作為C13H20F3NO4S·0.08H2O的分析計算值為C，45.28;H，5.89;N，4.06;F，16.53;S，9.30實測值為C，45.35;H，5.98;N，3.99;
F，16.35;S，9.18實施例 37(S，R)-3-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-5-甲基己酸用氫氧化銨(5M溶液，10ml，50mmol)處理保持在0℃和氬氣氛下的實施例35的(S，R)異構體產物(1.0g，2.9mmol)在水中的懸浮液并攪拌5分鐘。用140ml的10%硫酸氫鉀溶液使反應在0℃停止，然后用乙酸乙酯提取4次。將各有機提取物相混合，經干燥(用MgSO4)、過濾和在真空下濃縮，得到1.0g的黃色固體。此粗的反應產物通過200ml硅膠進行閃蒸色譜分離，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，離析出0.61g作為白色固體的標題(S，R)異構體產物，其m.p.為155～156℃，TLC Rf＝0.19(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸為100∶100∶1)，〔α〕D＝-55.5°(C＝0.89，甲醇)。
作為C11H18F3NO3S的分析計算值為C，43.84;H，6.02;N，4.65;
F，18.92;S，10.64;SH，10.97;
實測值為C，43.81;H，6.08;N，4.79;F，18.52;S，10.62;SH，11.37。
實施例 38〔S，S〕-3-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-5-甲基己酸用氫氧化銨(5M溶液，10ml，50mmol)處理保持在0℃和氬氣氛下的實施例36的(S，S)異構體產物(0.91g，2.7mmol)在水中的懸浮液并攪拌5分鐘。用140ml的10%硫酸氫鉀溶液使反應在0℃停止，然后用乙酸乙酯提取4次。將各有機提取物相混合，用MgSO4干燥、過濾，然后真空濃縮產生1.0g的黃色固體。反應粗產物用己烷/乙酸乙酯研制產生0.78g作為米色固體的標題(S，S)異構體產物，其m.p.為155°～156℃，TLC Rf＝0.18(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為100∶100∶1)，〔α〕D＝+26.1°(C＝0.81，甲醇)。
作為C11H18F3NO3S的分析計算值為C，43.84;H，6.02;N，4.65;F，18.92;S，10.64;SH，10.97;
實測值為C，44.26;H，6.26;N，4.62;F，18.34;S，10.22;SH，10.71。
實施例 39(S，R)-3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-N-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕丙酰胺a)N-〔(苯基甲氧基)羰基〕-L-亮氨酰胺在-20℃和氬氣氛下，向由N-〔(苯基甲氧基)羰基〕-L-亮氨酸(3g，11.3mmol)溶于60ml二氯甲烷中的溶液添加N-甲基嗎啉(1.24ml，11.3mmol)，接著添加氯甲酸異丁酯(1.47ml，11.3mmol)。在-20℃將所生成的懸浮液攪拌15分鐘，此時加入氨/甲醇溶液(約5.6M，20ml，113mmol)。在-20℃30分鐘后，用水使反應中止并加熱到室溫。分離各層并用二氯甲烷提取水層二次。總的有機提取物用MgSO4干燥并被蒸發而得到2.82g的標題A化合物。
b)N-〔(苯基甲氧基)羰基〕-L-亮氨腈在室溫和氬氣氛下，向標題A化合物(9.25g，219.86mmol)在100ml的無水四氫呋喃中的溶液添加甲氧基羰基氨磺酰三乙銨氫氧化物內鹽(methoxy carbonylsulfamoyl-triethylammonium hydroxide inner salt)(11.83g，49.65mmol)，在2小時內分5等份加入。將反應混合物注入到閃蒸色譜柱中，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脫，得到4.6g油狀的標題B化合物。TLC Rf＝0.57(乙酸乙酯∶己烷為1∶1)。〔α〕D＝-49.7°(C＝0.82，甲醇)。
c)(S)-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕氨基甲酸的苯甲酯在110℃下將標題B化合物(2.98g，12.10mmol)和三丁基錫疊氮化物(6.1g，18.14mmol)溶于100ml二甲苯中的溶液攪拌2小時。將混合物冷卻到室溫并直接注入到閃蒸氣譜分離柱中用1升己烷/乙酸乙酯(60∶40)、2升己烷/加有2%乙酸的乙酸乙酯(60∶40)洗脫，得到2.23g粘油狀的標題C化合物。
d)(S)-α-(2-甲基丙基)-1H-四唑-5-甲胺的鹽酸化物在氫球形瓶氣氛和室溫下，攪拌標題C化合物(2.84g，9.81mmol)在100ml含乙酰氯(1.14ml，19.62mmol)和載在碳上的20%鈀催化劑(0.28g)。的甲醇中的懸浮液。在4小時后，加入另外的載在碳上的20%鈀催化劑(0.28g)和乙酰氯(1.14ml)。在22小時后，將反應混合物過濾和蒸發。用己烷研制得到1.88g白色泡沫狀的標題D化合物e)(S，R)-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-
N-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕丙酰胺在0℃和氬氣氛下向標題D化合物(1.73g，9.9mmol)在22ml乙腈中的溶液添加雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(7.67ml，31.36mmol)，生成的混濁液在室溫下被攪拌2小時。反應混合物被降溫到0℃，此時加入2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(2.1g，9.8mmol)在乙腈(6ml)中的溶液。在0℃攪拌此淺黃色溶液2小時后，通過注入200ml水使反應中止并用乙酸乙酯(2×250ml)提取。總的有機提取物通過閃蒸色譜分離(90mm×10″-60∶40的己烷∶加有2%乙酸的乙酸乙酯，90mm×7″-1∶1的己烷∶加有0.5%乙酸的乙酸乙酯，90mm×12″-1∶1的己烷∶加有0.5%乙酸的乙酸乙酯，50mm×10″-1∶1的己烷∶加有0.5%乙酸的乙酸乙酯)，從乙酸乙酯/己烷中再結晶后，得到1.10g的(S，R)異構體標題E化合物，其m.p.為188°～191℃，TLC Rf＝0.22(己烷/加有5%乙酸的乙酸乙酯)，〔α〕D＝-163.8°(C＝0.53，甲醇)和得到1.15g的(S，S)-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-N-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕丙酰胺，其m.p.為180°～184℃，TLC Rf＝0.16(己烷/加有0.5%乙酸的乙酸乙酯)，〔α〕D＝+60.6°(C＝0.51，甲醇)。
f)(S，R)-3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-N-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕丙酰胺在室溫和氬氣氛下，向標題E(S，R)異構體化合物(0.98g，2.8mmol)在5.65ml脫氣水中的懸浮液添加濃氫氧化銨(1.85ml)和水(1.85ml)的混合物。在2分鐘后，用飽和的硫酸氫鉀(pH1.5)使反應中止并用乙酸乙酯提取。有機提取物被干燥并通過閃蒸色譜(50mm×6″，1∶1的己烷∶加有0.5%乙酸的乙酸乙酯)純化，得到0.72g的白色固體產物。將此料與庚烷一起研制并且在100℃高真空下干燥，得到0.7g的標題(S，R)產物，其m.p.為189°～193°(分解)解)，TLC Rf＝0.18(1∶1的乙酸乙酯∶加有0.5%乙酸的己烷)，〔α〕D＝-97.7°(C＝0.57，甲醇)。
作為C10H16F3N5OS·0.1CH3COOC2H5的分析計算值為C，39.02;H，5.29;N，21.88;F，17.80;S，10.01;SH，10.33實測值為C，39.25;H，5.35;N，21.54;F，17.60;S，10.17;SH，10.62實施例 40(S，S)-3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-N-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕丙酰胺在室溫和氬氣氛下，向(S，S)-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-N-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕丙酰胺〔由實施例39(e)制備，1.034g，2.95mmol〕在6ml脫氣水中的懸浮液添加濃NH4OH(1.95ml)和水(1.95ml)的混合物。2分鐘后，用飽和的硫酸氫鉀(pH1.5)抑制反應并用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物干燥并且通過閃蒸色譜(50mm×6″，1∶1的己烷∶乙酸乙酯+0.5%乙酸)進行純化，得到0.76g白色固體產物。將此物質與25mg上述試驗制得的物質混合，并從乙酸乙酯/己烷中再結晶，得到0.69g白色固體狀的標題(S，S)異構體產物，其熔點為183°-184℃，TLC(薄層色譜)Rf＝0.14(己烷∶乙酸乙酯+0.5%乙酸為1∶1)，〔α〕D＝-39.8°(C＝0.57，甲醇)。
C10H16F3N5OS的元素分析計算值C，38.58;H，5.18;N，22.50;F，18.31;S，10.30;SH，10.62;
測試值C，38.70;H，5.27;N，22.43;F，17.67;S，10.28;SH，11.52。
實施例 41(S，R)-β-〔〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕苯丁酸a)3-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)氧〕羰基〕氨基〕-2-氧-1-重氮基-4-苯基丁烷將溶于150ml無水四氫呋喃中的N-〔〔(1，1-二甲基乙基)氧〕羰基〕-L-苯基丙氨酸(20.01g，75mmol)冷卻到-25℃，并用N-甲基嗎啉(8.3ml，75mmol)和氯甲酸異丁酯(9.8ml，75mmol)進行處理，然后在-25℃攪拌10分鐘。隨后將反應混合物過濾到燒瓶中，燒瓶中裝有溶于-78℃300ml無水乙醚中的重氮甲烷(由35.48g，240mmol的N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基胍制得)溶液，然后使其升溫至-5℃，攪拌過夜。過濾冷的反應混合物，用水、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌濾液。將有機層干燥(MgSO4)、過濾和真空濃縮，制成一種淡紅棕色油。將此油與冷的石油醚一起研制，生成14.42g淺棕黃色固體。濃縮母液使其產生1.96g淺黃色結晶的第二批產物，總共制成16.38g淺棕黃色固體狀的標題A的化合物，其熔點為87°-90℃，〔α〕D＝-32.2°(C＝1.15，甲醇)。
b)3-〔〔〔(2，2-二甲基乙基)氧〕羰基〕氨基〕-4-苯基丁酸，甲基酯在甲醇(300ml)中的標題A化合物(13.35g，45.9mmol)溶液中，滴加溶于三乙胺(200ml)的苯甲酸銀(1.57g，6.85mmol)溶液，將該混合物攪拌3個小時。接著，在室溫下加入5g活性炭并攪拌15分鐘，然后過濾該混合物并將濾液真空濃縮，生成淡紅棕色油。將此油溶解在乙醚中，用水、10%的硫酸氫鉀、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgSO4)、過濾和真空濃縮，制成11.71g棕色固體狀的標題B化合物，其熔點為50°-52℃，〔α〕D＝-2°(C＝1.15，甲醇)。
C16H23NO4的元素分析計算值C，65.50;H，7.90;N，4.78測試值C，65.48;H，8.04;N，4.86。
C).3-〔〔〔(2，2-二甲基乙基)氧〕羰基〕氨基〕-4-苯基丁酸用1N的氫氧化鈉溶液(75ml，75mmol)處理標題B化合物(11.0g，37.5mmol)的甲醇(200ml)溶液，在室溫下攪拌3.5小時。在真空中濃縮反應物，將剩余物溶解在水中，用乙酸乙酯洗兩次。然后用6N HCl酸化水層，用乙酸乙酯進行萃取(4次)。將有機萃取物合并，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，產生9.97g白色固體狀的標題C化合物，其熔點為95°-97℃，〔α〕D＝-13.5°(C＝0.77，甲醇)。
C15H21NO4·0.48H2O的元素分析計算值C，62.56;H，7.79;N，4.86測試值C62.65，H7.45，N4.77d)3-氨基-4-苯基丁酸的氫氯化物用310ml HCl/乙酸乙酯(3.2M，992mmol)處理標題C化合物(9.45g，33.8mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液，然后在室溫攪拌3小時。用N2噴射該反應混合物，然后過濾。用乙醚洗滌濾出的固體，然后將其干燥，制得5.96g白色固體狀的標題D化合物，其熔點為204°-205℃，〔α〕D＝+6.7°(C＝1.43，甲醇)。
C10H14ClNO2·0.1H2O的元素分析計算值C，55.24;H，6.58;N，6.37;Cl，16.31;
測試值C，55.54;H，6.45;N，6.37;
Cl，16.01。
e)(S，R)-β-〔〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕苯丁酸將標題D化合物(5.0g，23.2mmol)的乙腈(200ml)溶液冷卻到0℃，用乙基二異丙基胺(4.05ml，23.3mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(12.3ml，46.3mmol)進行處理，在0℃攪拌30分鐘。隨后滴加2-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酰氯(5.45g，23.2mmol)的乙腈(20ml)溶液，并且使反應物升溫到室溫過夜。將反應物真空濃縮，將剩余物溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl(2次)、水和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，制得14.8g深黃色油。將粗制品與己烷/乙酸乙酯研制三次，在乙酸乙酯中用脫色碳處理該粗制品，制成8.96g淺黃色固體。通過21硅膠用125∶75∶1的己烷/乙酸乙酯/乙酸對粗制固體進行閃蒸色譜分離，洗脫出(S，R)異構體，然后換用150∶75∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸洗脫出(S，S)異構體。由此得到1.2g(S，R)異構體，2.1g混合成分，以及1.68g(S，S)異構體。將(S，S)和(S，R)異構體分別與己烷/乙酸乙酯研制，產生1.04g(S，R)異構體和1.65g(S，S)異構體。將得自研制(S，S)異構體的母液與混合成分混合，并進行上述閃蒸色譜分離，離析出0.41g(S，R)異構體、0.9g(S，S)異構體和1.25g混合成分。將此混合成分和得自研制(S，R)異構體的母液再進行上述閃蒸色譜分離，離析出1.34g(S，R)異構體，0.31g(S，S)異構體和0.6克混合成分。將各(S，R)成分合并，得到2.22g產品，將各(S，S)成分合并，得到2.47g產品。然后，用己烷/乙酸乙酯研制(S，R)異構體，在乙酸乙酯中用脫色碳處理該(S，R)異構體，最后將其從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到1.31g白色固體狀的標題(S，R)異構體，其熔點為171°-172℃，TLC Rf＝0.28(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸為100∶100∶1)，〔α〕D＝-111.5°(C＝0.75，甲醇)。
C16H18F3NO4S的元素分析計算值C，50.92;H，4.81;N，3.71;F，15.10;S，8.50;
測試值C，50.63;H，4.74;N，3.87;F，14.91;S，8.16。
實施例 42(S，S)-β-〔〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕苯丁酸用己烷/乙酸乙酯研制得自實施例41(e)的(S，S)異構體(2.47g)，在乙酸乙酯中用脫色碳對其進行處理，最后將其從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到1.39g白色固體狀標題(S，S)異構體產物，其熔點為160°-162℃，TLC Rf＝0.17(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸為100∶100∶1)，〔α〕D＝+103.2°(C＝0.69，甲醇)。
C16H18NF3O4S·0.25H2O的元素分析計算值C，50.31;H，4.88;N，3.67;F，14.92;S，8.39;
測試值C，50.57;H，4.67;N，3.90;F，14.53;S，8.05。
實施例 43(S，R)-β-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕苯丁酸在0℃、氬氣氛下將實施例41的產物(0.81g，2.1mmol)溶于5M NH4OH(10ml，50mmol)中并攪拌5分鐘。在0℃用150ml10%的硫酸氫鉀抑制反應，然后用乙酸乙酯萃取(4次)。將有機萃取物合并、干燥(MgSO4)、過濾和真空濃縮，制成0.94g黃色固體。通過300ml硅膠用1∶1的己烷∶乙酸乙酯+0.5%乙酸洗脫，對粗制品進行閃蒸色譜處理，得到0.46g白色固體，它是想要的(S，R)產物和對應的(S，S)物質的混合物。然后通過逆相制備的高效液體色譜，用50%(90%甲醇，包括0.1%三氟代乙酸在內的10%的水)和50%(90%水，包括0.1%三氟代乙酸在內的10%的甲醇)，以63毫升/分的流動速度，分離該混合物，離析出0.36g棕黃色固體狀的標題(S，R)異構體，其熔點為208°-210℃，TLC Rf＝0.19(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸為100∶100∶1)，〔α〕D＝-38.9°(C＝0.70，甲醇)。
C14H16F3NO3S·0.25H2O的元素分析計算值C，49.47;H，4.90;N，4.12;F，16.77;S，9.43;SH，9.73;
測試值C，49.21;H，4.48;N，4.04;F，16.40;S，9.52;SH，9.49。
實施例 44(S，S)-β-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕苯丁酸將實施例42的(S，S)異構體產品(1.26g，3.3mmol)溶解在5M NH4OH(20ml，100mmol)中，在0℃攪拌5分鐘，然后用10%硫酸氫鉀抑制反應。用乙酸乙酯萃取(4次)反應物，將有機萃取物合并，干燥(MgSO4)，過濾和真空濃縮，得到1.16g黃色剩余物。在200ml硅膠上用100∶100∶1的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸作為洗脫液，將粗制品進行閃蒸色譜分離，離析出800mg白色固體。然后用己烷/乙酸乙酯研制此產物，得到720mg白色固體狀的標題(S，S)異構體產品，其熔點為177°-178℃，TLC Rf＝0.10(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸為100∶100∶1)，〔α〕D＝+41.6°(C＝0.55，甲醇)。
C14H16F3NO3S·0.06H2O的元素分析計算值C，49.98;H，4.83;N，4.16;F，16.94;S，9.53;SH，9.83;
測試值C，50.11;H，4.85;N，4.03;F，16.56;S，9.47;SH，9.74。
實施例 45(S)-3-羥基-N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸a)(S)-3-羥基-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸在0℃將雙(三甲基甲硅烷基)三氟代乙酰胺(16ml，60mmol)加到在25ml乙腈中的3-羥基-L-酪氨酸(2.37g，12mmol)懸浮液中，在室溫將該懸浮液攪拌6小時，然后再冷卻到0℃。加入于5毫升乙腈中的2-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酰氯(2.81g，12mmol)溶液，在室溫將反應混合物攪拌20小時。將反應混合物倒入到約150ml 1N的HCl中之后，在室溫將此兩相混合物攪拌30分鐘。此時，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取該混合物，先用水(200ml)、然后用鹽水(100ml)洗滌合并了的有機層，將其干燥(MgSO4)然后真空濃縮成油狀剩余物。經幾次色譜分離后，離析出1.71g白色泡沫狀體的(R)-3-羥基-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸，其〔α〕D＝-6.5°(C＝0.15，甲醇)，還離析出1.63克米色的非晶形固體狀(S)-3-羥基-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸，其熔點為175°-184℃，〔α〕D＝+106.3°(C＝0.49，甲醇)。
b)(S)-3-羥基-N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸在室溫將濃NH4OH(2.5ml)加入到在脫氧水中的標題A(S)異構體產物(1.4g，3.54mmol)的懸浮液中。將此混濁的反應混合物攪拌1分鐘后，加入飽和的硫酸氫鉀溶液，直至pH值達到約1.5為止。用乙酸乙酯(2×125ml)萃取此酸性混合物，用鹽水洗滌合并了的有機層，將其干燥(MgSO4)和濃縮。通過5×12cm的硅膠柱用乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為55∶45∶2的混合物作為流動相，將剩余物進行色譜分離。濃縮最純的成分，產生997mg白色泡沫體，通過5×12cm的硅膠柱，用40∶60∶2的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作為流動相，再次色譜分離該泡沫體。將最純的成分濃縮成泡沫體狀剩余物，從甲苯、庚烷、二氯甲烷和己烷中將此剩余物徹底地共蒸發。將得到的物質用庚烷和戊烷充分地研制，在室溫、高真空下干燥過夜，得到780mg非晶形固體的標題(S)異構體產物，其熔點為103°-107℃(分解)，〔α〕D＝+52.5(C＝0.55，甲醇)。
C13H14F3NO5S·0.42H2O的元素分析計算值C，43.28;H，4.14;N，3.88;F，15.80;S，8.89;SH，9.17;
測試值C，43.51;H，4.40;N，3.65;F，15.63;S，8.90;SH，9.67。
實施例 46(R)-3-羥基-N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸在室溫將濃NH4OH(2.6ml)加到在脫氧水中的得自實施例45(a)的(R)-3-羥基-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸(1.5g，3.8mmol)的懸浮液中。攪拌1分鐘后，加入飽和的硫酸氫鉀溶液直至pH值達到約1.5為止。用乙酸乙酯(2×125ml)萃取該酸性混合物，用鹽水洗滌合并了的有機層，將其干燥(MgSO4)和濃縮。通過5×15cm的硅膠柱，用55∶45∶2的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作為流動相，將濃縮剩余物進行色譜分離。將純的成分濃縮并從己烷中共蒸發，得到一種固體，用己烷研制該固體，并從異丙醇/己烷中將其重結晶。將結晶的固體壓碎成細粉末，在庚烷中將其攪拌3小時以除去殘存的異丙醇。過濾該物質，用己烷洗滌，在95℃、高真空下干燥24小時，得到586mg白色粉末狀的標題(R)異構體產物，其熔點為176°-177℃，〔α〕D＝+2.5°(C＝0.32，甲醇)。
C13H14F3NO5S·0.16H2O的元素分析計算值C，43.85;H，4.05;N，3.93F，16.00;S，9.00;SH，9.29;
測試值C，43.99;H，4.22;N，3.79;F，15.60;S，8.87;SH，10.52。
實施例 47(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕環己烷丙酸a)N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-環己基丙氨酸在0℃將雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(12.2ml，45.6mmol)加到于35ml乙腈中的L-環己胺(2.6g，15.2mmol)懸浮液中。在室溫將懸浮液攪拌6小時，剩余大量的固體。將反應混合物冷卻到0℃后，滴加溶于10ml乙腈中的2-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酰氯溶液。在室溫攪拌24小時后，該反應混合物是一種透明的黃色溶液。將反應混合物分布在乙酸乙酯(150ml)和1N HCl(150ml)中，用另外150ml的乙酸乙酯萃取水層，用水(2×400ml)和鹽水(200ml)洗滌合并的有機層，再將其干燥(MgSO4)和濃縮成油狀剩余物。在兩次色譜分離和幾次重結晶后，離析出1.7克(R)-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-環己基丙氨酸，其熔點為142°-145℃，〔α〕D＝-135.1°(C＝0.37，甲醇)，還離析出2.19克(S)-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-環己基丙氨酸，其熔點為106°-109℃，〔α〕D＝+97.2°(C＝0.36，甲醇)。
b)(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕環己烷丙酸在室溫將濃NH4OH(3.1ml)加到于脫氧水中的得自(a)部分的標題(S)異構體產物(1.734g，4.69mmol)懸浮液中，幾乎立刻發生溶解，并在室溫將反應混合物攪拌10分鐘。用飽和的硫酸氫鉀溶液將pH值調到約1.5，用乙酸乙酯(200ml)萃取該混合物。用鹽水洗滌有機層，將其干燥(MgSO4)和濃縮成剩余物，通過5×15cm的硅膠柱對該剩余物進行色譜分離。用80∶20∶2的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脫，濃縮純的成分，并從庚烷中共蒸發，將得到的白色固體用己烷研制，在高真空下將該固體干燥18小時，制得1.28g標題(S，S)異構體產物，其熔點為141°-143℃，〔α〕D＝+13.6°(C＝0.85，甲醇)。
C13H20F3NO3S的元素分析計算值C，47.70;H，6.16;N，4.28;F，17.41;S，9.79;SH，10.10;
測試值C，47.61;H，6.15;N，4.12;F，17.24;S，9.49;SH，11.77。
實施例 48(S，R)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕環己烷丙酸在室溫下將濃NH4OH(2.6ml)加到于10.5ml脫氧水中的由上述實施例47(a)制備的(R)-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-環己基丙氨酸的懸浮液中，溶解幾乎立即發生，將得到的溶液攪拌5分鐘。這時，用飽和的硫酸氫鉀溶液將反應混合物酸化到pH為1.5。用乙酸乙酯(約250ml)萃取制得的懸浮液。用鹽水洗滌有機層，將其干燥并濃縮為米色固體。通過2.5×20cm的硅膠柱，用80∶20∶2的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作為流動相，對該物質進行色譜分離。濃縮純的成分，從庚烷中共蒸發并用己烷研制，制成858mg白色固體狀的標題(S，R)異構體，其熔點為116°-118℃，〔α〕D＝-47.2°(C＝0.65，甲醇)。
C13H20F3NO3S的元素分析計算值C，47.69;H，6.16;N，4.28;F，17.41;S，9.79;SH，10.10;
測試值C，47.89;H，6.29;N，4.15;F，16.76;S，9.66;SH，10.30。
實施例 49(R)-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸在氬氣氛下將L-酪氨酸(2.72g，15mmol)在50ml無水乙腈中的懸浮液冷卻到0°-5℃，加入雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(12ml，45mmol)，攪拌反應混合物并逐漸地使其升溫到室溫。兩小時后，加入3ml二甲基甲酰胺并在室溫下攪拌過夜。因為反應物仍然是輕度懸浮液，所以加入另外2ml二甲基甲酰胺，隨后在室溫攪拌2小時，加入3毫升雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，結果在2.5小時內形成透明的溶液。將反應混合物冷卻到0°-5℃，滴加溶解在7ml乙腈中的2-三氟-3-(乙酰基硫)丙酰氯(3.52g，15mmol)，將反應混合物逐漸升溫到室溫。將反應混合物蒸發成漿狀黃色剩余物并將其分布在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中，用另外的乙酸乙酯(4×75ml)進一步萃取水層，用鹽水(75ml)洗滌合并了的乙酸乙酯萃取物，將其干燥(用MgSO4)和蒸發，得到10.5g黃色固體剩余物。將此物與另一次操作制備的另外2.5g粗制品混合，通過硅膠(硅膠∶化合物為120∶1)，用100∶100∶1的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作為洗脫液，將這13g粗產物進行閃蒸色譜分離，較快地洗脫出的是2.29g非對映體(異構體A)，其次是2.31g兩種非對映體的混合物，較慢地洗脫出的是1.88g非對映體(異構體B)。用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)研制2.29g的部分，得到1.25g純的異構體A和0.83g含兩種異構體的母液。同樣地用乙酸乙酯(1∶2)處理1.88g物質，得到1.2g純異構體B和0.38g主要含有異構體B的母液。從1∶1的乙酸乙酯∶己烷中將2.31g的部分結晶，得到0.8g純異構體A和1.5g異構體A與B的混合物。將2.71g合并在一起的混合部分再次用同樣條件的色譜分離兩次，得到0.41g純異構體A和1.14g純異構體B。將0.8g、1.25g和0.41g純異構體A部分合并，先用含幾滴乙酸乙酯的己烷研制，然后從1∶1的乙酸乙酯∶己烷中重結晶，得到1.8g白色結晶固體的標題的(R)異構體產物，其熔點為202°-204℃，〔α〕D＝-85.7°(C＝1.0，甲醇)。
C15H16F3NO5S的元素分析計算值C，47.49;H，4.25;N，3.69;F，15.02;S，8.45;
測試值C，47.55;H，4.16;N，3.62;F，14.70;S，8.25。
實施例 50(S)-N-〔2-(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸將得自實施例49的1.2g和1.14g純異構體B部分合并在一起，用含有幾滴乙酸乙酯的己烷研制，得到2.2g白色固體狀的標題的(S)異構體產物。其熔點為170°-173℃，〔α〕D＝+11.8°(C＝1.0，甲醇)。
C15H16F3NO5S的元素分析計算值為C，47.49;H，4.25;N，3.69;F，15.02;S，8.45;
測試值C，47.49;H，4.22;N，3.67;F，14.67;S，8.27。
實施例 51(R)-N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸在室溫、氬氣氛下，攪拌于2.8ml濃NH4OH和6.2ml水中的實施例49的(R)異構體產物(1.66g，4.4mmol)懸浮液7分鐘。用5%的硫酸氫鉀將得到的透明溶液酸化到pH為1.5，先用75ml乙酸乙酯、隨后用另外3×50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，用鹽水(75ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發，得到1.48g白色結晶固體。通過硅膠(240∶1的硅膠∶化合物)，用100∶100∶1的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作為洗脫液，對這種粗產物進行閃蒸色譜純化處理，得到1.32g白色結晶固體的標題的(R)異構體產物，其熔點為204°-206℃，〔α〕D＝+5.2°(C＝1.0，甲醇)。
C13H14F3NO4S的元素分析計算值C，46.29;H，4.18;N，4.15;F，16.90;S，9.50;SH，9.80;
測試值
C，46.32;H，4.02;N，4.04;F，16.60;S，9.52;SH，9.86。
實施例 52(S)-N-〔3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸在室溫和氬氣氛下攪拌在3.5ml濃NH4OH和7.6ml水中的實施例50的(S)異構體產物(2.05g，5.4mmol)懸浮液7分鐘，用150ml5%的硫酸氫鉀溶液酸化此透明溶液。先用75ml乙酸乙酯，再用另外4×50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，干燥(MgSO4)，減壓蒸發，得到1.95g米色固體。通過400g硅膠、用100∶100∶1的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作為洗脫液進行閃蒸色譜分離，得得白色結晶固體的1.56克的標題的(S)異構體，其熔點為184°-187℃，〔α〕D＝+59.0°(C＝1.0，甲醇)。
C13H14F3NO4S的元素分析計算值C，46.29;H，4.18;N，4.15F，16.90;S，9.50;SH，9.80;
測試值C，46.38;H，4.13;N，4.12;F，16.73;S，9.37;SH，9.44。
實施例 53(S，S)-3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-N-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕-丙酰胺
a)(S)-α-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-乙胺的氫氯化物在-20℃和氬氣氛下，將N-甲基嗎啉(2.79ml，25.42mmol)，隨后將氯甲酸異丁酯(3.31ml，25.42mmol)加入到N-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-L-色氨酸(7.74g，25.42mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。在-20℃將形成的懸浮液攪拌15分鐘，此時加入5.6M NH3/甲醇(45ml，252mmol)。在-20℃和30分鐘后，用水抑制反應并且升溫到室溫。將各層分離并用二氯甲烷將水層萃取兩次。合并有機萃取物，將其干燥(MgSO4)、蒸發，得到8.0g白色固體。從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到6.6gN-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-L-色氨酰胺。
在10℃和氬氣氛下，在30分鐘內將氯磺酰基氨基甲酸甲酯(6.5g，37.58mmol)的苯(70ml)溶液加到三乙胺(10.5ml，75.16mmol)的苯(40ml)溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，此時，在10分鐘內加入N-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-L-色氨酰胺(5.7g，18.79mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液。將得到的混合物攪拌1小時，然后將其注入到閃蒸色譜柱(50mm×6″，用60∶40的己烷∶乙酸乙酯洗脫)上，得到4.22g白色固體狀N-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-L-色氨酰腈。其TLC Rf＝0.47(乙酸乙酯∶己烷為1∶1)，〔α〕D＝-35.8°(C＝0.57，甲醇)。
將這種腈化合物(2.42g，8.48mmol)和三丁基錫疊氮化物(4.25g，12.72mmol)在二甲苯(20ml)中的溶液在90℃攪拌1小時。冷卻該混合物到室溫，將其直接注入到閃蒸色譜柱上(50mm×8″，用21的60∶40的己烷∶乙酸乙酯+2%乙酸，和11的3∶1的乙酸乙酯∶己烷+2%乙酸洗脫)，得到1.91g白色固體狀的(S)-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕氨基甲酸的1，1-二甲基乙基酯。其TLC Rf＝0.09(60∶40的己烷∶乙酸乙酯+2%乙酸)，〔α〕D＝+2.23°(C＝0.71，甲醇)。
在0℃用HCl氣使乙酸乙酯(30ml)飽和，此時加入苯甲醚(7.4ml)，隨后加入溶解在乙酸乙酯(7ml)中的(S)-〔2-(1H-苯并咪唑-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕氨基甲酸的1，1-二甲基乙基酯(1.24g，3.77mmol)。將得到的溶液在0℃攪拌1小時，此時TLC表明沒有剩余的原料。蒸發反應混合物，并用二氯甲烷和乙醚追逐，最后吸出0.95g淺棕色固體狀的(S)-α-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-乙胺的氫氯化物。
b)(2S)-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酸的麻黃堿鹽用在乙醚(100ml)中的(1S，2R)-(+)-麻黃堿(2.73g，16.6mmol)處理在乙醚(100ml)中的2-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酸(7.18g，33.2mmol)，并使其擱置18小時。然后過濾反應混合物，得到5.37克固體，從乙酸乙酯(4×40ml)中將此固體重結晶，得到3.47g(2S)-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酸的麻黃堿鹽。其熔點為139°-140℃，〔α〕D＝+100.0°(C＝1.0，甲醇)。
c)(S，S)-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-N-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺在分液漏斗中將(b)部分的麻黃堿鹽產物(2.2g，5.74mmol)與乙醚(50ml)和含有1N HCl(5.74ml)的水(50ml)一起搖動。將有機層分離，干燥(MgSO4)，蒸發，和與二氯甲烷一起共沸。將得到的游離羧酸溶于二氯甲烷(14ml)中，在二氯甲烷中加有草酰氯(0.5ml，5.74mmol)，隨后小心地滴加二甲基甲酰胺(0.05ml)，將得到的混合物在室溫攪拌2小時。同時，在0℃和氬氣氛下將雙(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(6.3ml，24.12mmol)加入到在乙腈(30ml)中的標題A產物(1.73g，5.74mmol)的懸浮液中，將得到的混濁溶液在室溫攪拌2小時。然后冷卻此溶液到-25℃，此時在15分鐘內滴加上述(2S)-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酸的氯化物。將淺黃色溶液在-25℃至-15℃攪拌2小時后，通過將其倒入到水(75ml)中來抑制反應，然后用乙酸乙酯(2×75毫升)萃取。合并有機萃取物，用鹽水(75毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，并且將其蒸發為固體。通過閃蒸色譜處理(50mm×8″柱，洗脫用2升1∶1的己烷∶乙酸乙酯+1%乙酸、1升3∶1的乙酸乙酯∶己烷+2%乙酸、1升4∶1的乙酸乙酯∶己烷+2%乙酸、1升9∶1的乙酸乙酯∶己烷+2%乙酸)，從乙酸乙酯/己烷中重結晶后，得到1.52克白色固體狀的標題(C)的(S，S)異構體產物，其熔點為208°-213℃(分解)，TLC Rf＝0.13(60∶40的己烷∶乙酸乙酯+2%乙酸)，〔α〕D＝-163.8°(C＝0.53，甲醇)。
d)(S，S)-3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-N-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕-丙酰胺在室溫和氬氣氛下，將濃NH4OH(1.76毫升)和水(1.76毫升)的混合物加入到在脫氣水(5.3ml)中的標題C產物(1.14g，2.67mmol)的懸浮液中。2分鐘后，用飽和的硫酸氫鉀(pH1.5)抑制反應，過濾出所產生的固體，通過用乙酸乙酯/二乙醚/己烷的混合物的研制進行純化，得到0.73g白色固體狀的(S，S)異構體，其熔點為218°-223℃(分解)，TLC Rf＝0.13(60∶40的己烷/乙酸乙酯+2%乙酸)，〔α〕D＝+54.8°(C＝0.54，甲醇)。
C15H15F3N6OS的元素分析計算值C，46.87;H，3.93;N，21.86;F，14.83;S，8.34;SH，8.60測試值C，47.22;H，3.80;N，21.71;F，14.99;S，8.05;SH，12.35。
實施例 54
(S，R)-3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-N-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺a)(2R)-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酸的麻黃堿鹽將實施例53(b)中得到的濾液蒸發，用含水HCl處理，然后將其萃取到乙酸乙酯中，干燥，蒸發，得到3.8g的油。將此油溶于乙醚(40ml)中，再與溶于乙醚(40ml)中的(1R，2S)-(-)-麻黃堿(2.9g，17.6mmol)混合，使其擱置16小時。濾出固體，從乙酸乙酯(2×40毫升)中重結晶，得到4.0g的(2R)-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酸的麻黃堿鹽，其熔點為138°-139℃，〔α〕D＝-100.3°(C＝1.0，甲醇)。
b)(S，R)-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-N-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺在分液漏斗中將標題A的麻黃堿鹽產物(1.53g，4.0mmol)與二乙醚和含1N HCl(4.0ml)的水(50ml)一起搖動。分離有機層，干燥(MgSO4)，蒸發和與二氯甲烷共沸。將得到的游離羧酸溶于二氯甲烷(10ml)中，加入草酰氯(0.35ml，4.0mmol)，隨后小心地滴加二甲基甲酰胺(0.035ml)。將得到的混合物在室溫攪拌2小時。同時，在0℃和氬氣氛下，將雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4.4ml，16.8mmol)加到在乙腈(21ml)中的(S)-α-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-乙胺的氫氯化物(1.73g，5.74mmol)的懸浮液中，將得到的混濁溶液在室溫攪拌2小時。然后將此溶液冷卻到-25℃，在15分鐘內滴加酰基氯溶液。在-25℃至-15℃將此淺黃色溶液攪拌2小時后，通過將其倒入水(50ml)中來抑制反應，隨后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有機萃取物，用鹽水(50ml)洗滌，將其干燥(NaSO4)并蒸發成固體。將該固體進行閃蒸色譜分離(50mm×8″，洗脫用2L1∶1的己烷∶乙酸乙酯+1%乙酸，1L3∶1的乙酸乙酯∶己烷+2%乙酸)，從乙酸乙酯/己烷中重結晶后，得到0.68g白色固體狀的標題B的產物。將母液蒸發，并進行再次的色譜分離(25mm×6″，洗脫用2L的1∶1的己烷∶乙酸乙酯+1%乙酸)，從乙酸乙酯/己烷中重結晶后，得到另外的0.26g白色固體，總共得到0.96g標題B的產物，其m.p為206°-213℃(分解)，TLC Rf＝0.23(60∶40的己烷∶乙酸乙酯+2%乙酸)，〔α〕D＝-93.3°(C＝0.52，甲醇)。
C)(S，R)-3，3，3-三氟-2-(巰甲基)-N-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺在室溫和氬氣氛下，將濃NH4OH(1.39ml)和水(1.39ml)的混合物加到在脫氣水(4.2ml)中的(S，R)標題B產物(0.9g，2.1mmol)的懸浮液中。2分鐘后，用飽和的硫酸氫鉀(pH1.5)抑制反應，并將得到的混合物萃取到乙酸乙酯中。用水和鹽水洗滌有機層，干燥，蒸發而得到固體。通過閃蒸色譜(50mm×7″，洗脫用1∶1的乙酸乙酯∶己烷+0.1%乙酸)將其純化。從乙酸乙酯/己烷中將所制得的物質重結晶，得到0.59克白色固體狀的標題(S，R)產物，其m.p.為206°-213°(分解)，TLC Rf＝0.11(60∶40的己烷∶乙酸乙酯+2%乙酸)，〔α〕D＝-38.6°(C＝0.42，甲醇)。
C15H15F3N6OS·0.1H2O的元素分析計算值C，46.66;H，3.97;N，21.76;F，14.76;S，8.30;SH8.56測試值C，46.93;H，3.80;N，21.38;F，15.06;S，8.38;SH，15.40。
實施例 55(S)-N-〔4，4，4-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丁基〕-L-亮氨酸a)2-〔〔(苯甲基)硫〕甲基〕-4，4，4-三氟丁酸將4，4，4-三氟丁酸(3.0g，21.0mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液加到在無水四氫呋喃(35ml)中的二異丙胺化鋰〔用剛蒸餾過的二異丙胺(4.47g，44.4mmol)和正丁基鋰/己烷(18ml，45mmol，2.5M)制備的〕溶液中。在0℃攪拌1.5小時后，冷卻該溶液到-78℃，并用芐基溴甲基硫醚的四氫呋喃(10ml)溶液進行處理。在溫度升至環境溫度的情況下，使該溶液攪拌過夜。在真空中除去揮發性物質，將剩余物溶于乙酸乙酯中，用1N NaOH(50ml)和水(2×20ml)萃取。合并堿性萃取物，用濃HCl(8ml)將其酸化，并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。用水和鹽水洗滌有機萃取物，合并，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到3.82g油。通過350ml硅膠，用乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為50∶100∶1的洗脫液進行閃蒸色譜分離，得到1.36g標題A產物，其TLC Rf＝0.38(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為50∶50∶1)。
b)N-〔2-〔〔(苯基甲基)硫〕甲基〕-4，4，4-三氟-1-氧代丁基〕-L-亮氨酸在90℃，將(a)部分的酸產物(2.26g，8.1mmol)與亞硫酰氯(8ml)一起加熱2.5小時，通蒸餾除去過量的亞硫酰氯，在70℃和高真空下數小時，吸出制得的剩余物，由此將(a)部分的酸產物轉變為酰基氯。將此酰基氯溶于無水乙腈(5ml)中，將該溶液加到用冰冷卻的L-亮氨酸/雙(三甲基甲硅烷基)-三氟代乙酰胺〔由L亮氨酸(1.12g，8.5mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4.85ml，4.7g，18.27mmol)溶于45ml無水乙腈中。在0°-環境溫度過夜而制備的〕的乙腈(45ml)溶液中。攪拌5小時后，在真空中除去揮發性物質，將剩余物溶于乙酸乙酯中，用5%的硫酸氫鉀、水和鹽水洗滌。在真空中將干燥(MgSO4)過的有機溶液濃縮，得到4.5克油。通過500ml硅膠并用80∶120∶0.5的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸洗脫進行閃蒸色譜分離，得到2.56g含有一些副產物的產品。
在70∶30(B-90/10甲醇/水-0.1%三氟代乙酸∶A-10/90甲醇/水-0.1%三氟代乙酸)的溶劑成分不變的條件下，以50ml/分的流速，用400mg試樣(總共2.85g)注射在30×500mm的YMC S-10柱上，進行HPLC分離，將含有想要的產物的那些部分匯集在一起，在真空中濃縮，以除去甲醇，然后用乙酸乙酯(三次)萃取得到的含水濃縮物。用水和鹽水洗滌那些有機部分，將其合并在一起，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到2.43g標題B的產物。
C)(S)-N-〔4，4，4-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丁基〕-L-亮氨酸將一些小鈉片(527mg，22.9毫克原子)加到-78℃的液態氨中，10分鐘(立即變成蘭色)后，將標題B產物(1.53g，3.9mmol)的無水四氫呋喃(3.9mmol)溶液加入，10分鐘后用固態氯化銨(5g，94mmol)抑制反應，反應現在被升溫至-33℃(蘭色消失)。將過量的氨蒸發(用氬氣流)，把剩余物分布在乙酸乙酯和10%的硫酸氫鉀之間。分離有機層，將其用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，得到1.2g物質(與另一次操作所得到的合并在一起是1.88g)。
通過500ml硅膠，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(先是60∶140∶0.5，然后是80∶100∶0.5)洗脫，對非對映體進行閃蒸色譜分離。將各混合成分再進行色譜分離，然后用己烷(乙酸乙酯)研制，得到700mg白色固體狀的標題的(S)異構體產物，其m.p.為102°-105℃，TLC Rf＝0.29(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為100∶100∶1)，〔α〕D＝-42.6°(C＝0.97，甲醇)。
C11H18F3NO3S的元素分析計算值C，43.85;H，6.02;N，4.65;F，18.91;S，10.64;SH，10.97
測試值C，43.72;H，5.62;N，4.70;F，18.94;S，10.45;SH，11.94。
實施例 56(R)-N-〔4，4，4-三氟-2-(巰甲基)-1-氧代丁基〕-L-亮氨酸在實施例55的過程以后，對適合的色譜分離成分再進行處理，得到的較慢洗脫異構體是578mg白色固狀的標題產物，其m.p.為78°-81℃，TLC Rf＝0.23(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為100∶100∶1)，〔α〕D＝-9.6°(C＝0.53，甲醇)。
C11H13F3NO3S的元素分析計算值C，43.85;H，6.02;N，4.65;F，18.91;S，10.64;SH，12.64測試值C，43.84;H，6.04;N，4.62;F，18.93;S，10.48;SH，12.64。
實施例 57(S，R)-α-〔〔3，3，3-三氟代-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-2-苯并呋喃丙酸a)苯并呋喃-2-甲醇在0℃，15分鐘內將苯并呋喃-2-羧酸(4.59g，28.3mmol)的無水二乙醚(100ml)溶液滴加到在二乙醚(180ml)中的氫化鋁鋰(4.3g，113mmol)的懸浮液中。當溫度升高到室溫時，將反應混合物攪拌2小時。再冷卻到0℃后，極度小心地加入4.3ml水。然后加入NaOH(4.3ml，15%的水溶液)，隨后再加入另外的12.9ml水。加入MgSO4(約10g)，將混濁的白色懸浮液輕快地攪拌30分鐘。通過硅膠過濾該懸浮液，用二乙醚徹底地洗滌濾餅，濃縮濾液，在高真空下干燥，得到4.15g淺黃色油狀的標題A產物。
b)2-(溴甲基)苯并呋喃在0℃，將三苯膦(10.83g，41.3mmol)加到在二甲基甲酰胺(85ml)中的標題A產物(4.08g，27.5mmol)和四溴化碳(13.93g，42mmol)的溶液中，攪拌30分鐘后，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)和水(50ml)。將由此得到的混合物分布在己烷和水之間。用水和鹽水洗滌有機層，將其干燥(MgSO4)，濃縮為黃色液體。通過硅膠柱(5×20cm)，用己烷作為流動相，將此物質進行色譜分離，濃縮純的成分，得到4.32g白色結晶固體狀的(2-溴甲基)苯并呋喃。
C)〔3aS-〔3α，6α，7β〕-1-〔〔〔雙(亞基硫)亞甲基〕氨基〕乙酰基〕六氫化-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑的2，2-二氧化物在室溫，將二硫化碳(6.3ml，105mmol)加到在氯仿(100ml)中的甘氨酸甲酯氫氯化物(12.5g，100mmol)的混合物中。然后加入三乙胺(14.6ml，105mmol)，使反應溫度從22℃升高到37℃。攪拌1小時后，滴加甲基碘(6.8ml，110mmol)，將反應混合物回流1小時。冷卻到室溫后，用水(2×50ml)洗滌該反應混合物，然后蒸發。將剩余物溶于二乙醚(60ml)中，用水(2×20ml)洗滌。用硫酸鈉干燥，然后進行濃縮，得到9g油狀的甘氨酸單甲基雙硫代亞甲基酯中間體。
在氬氣氛下，將在丙酮(30ml)中的上述油狀物、粉狀的碳酸鉀(10.3g，75mmol)和甲基碘(3.4ml，55mmol)的混合物回流2小時。加入另外的甲基碘(0.5ml，8.1mmol)，將反應混合物再回流1小時以上。冷卻后，過濾該混合物并用丙酮洗滌濾餅。濃縮濾液，將剩余物溶于二乙醚(30ml)中。用水(2×10ml)洗滌該溶液，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到9.12g黃色油狀物N-〔雙(甲基硫代)亞甲基〕甘氨酸甲酯。
在室溫和30分鐘內，將三甲基鋁(11.95ml，23.9mmol，以2M的濃度溶于甲苯)中的溶液滴加到D-2，10-樟腦萘-1，8-磺酸丙酰胺的甲苯(120ml)溶液中。攪拌15分鐘后，在30分鐘內滴加N-〔雙(甲基硫代)亞甲基〕甘氨酸甲酯(4.2g，19.8mmol)的甲苯(80ml)溶液。然后將反應混合物加熱到50℃為時24小時。冷卻至室溫后，極度小心地加入7ml水。加完水后，加入MgSO4。攪拌15分鐘后，通過硅藻土(Celite)過濾此懸浮液，然后將濾液濃縮為橙黃色油。從無水乙醇中將這種剩余物重結晶，得到5.86克無色晶體狀標題C的產物，其m.p.為106°-108℃。
d)〔3aS-〔3aα，6α，7β〕-1-〔3-(2-苯并呋喃基-2-〔〔雙(甲基硫)亞甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕六氫化-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑的2，2-二氧化物在-78℃、10分鐘內，將標題c產物(0.94g，2.5mmol)的無水四氫呋喃(3.75ml)溶液加入到正丁基鋰(0.92ml，2.3mmol，以2.5M濃度溶于己烷中)的無水四氫呋喃溶液(6.25ml)中。在-78℃將該混合物攪拌1小時，此后，在10分鐘內滴加溶解在無水四氫呋喃(1.25ml)和六甲基磷酰三胺(1.25ml)中的2-(溴甲基)苯并呋喃。然后加入碘化四丁銨(50mg)，在2小時內攪拌反應混合物使溫度從-78℃升至-20℃。加入水并用乙酸乙酯(150ml)萃取該混合物。用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌有機層，將其干燥(MgSO4)、濃縮，得到油狀的剩余物，將它從約4ml無水乙醇中結晶。過濾出無色結晶，用已經被冷卻到-20℃的乙醇(10ml)洗滌。在高真空下干燥，得到1.08g無色結晶固體狀的標題D產物，其m.p.為145°-148℃，TLC Rf＝0.18(二氯甲烷)，〔α〕D＝-86.5°(C＝0.40，氯仿)。
e)〔3aS-〔3aα，6α，7β〕〕-1-〔2-氨基-3-(2-苯并呋喃基)-1-氧代丙基〕六氫化-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑疊氮化物的2，2-二氧化物將標題(D)的產物(1.05g，2.07mmol)、0.5N HCl(11ml，5.5mmol)和四氫呋喃(11ml)的混合物在40℃攪拌18小時，用6N NaOH堿化到pH12后，用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，然后進行濃縮，成為油狀剩余物。將此油溶于約2.5ml乙酸乙酯，并加入己烷，直到溶液變得有一點混濁為止。加入晶種使混合物結晶。過濾并在高真空下干燥，得到0.71g無色結晶固體狀的標題E的化合物，其m.p.為123°-125℃，TLC Rf＝0.16(乙酸乙酯∶己烷為1∶1)，〔α〕D＝-52.8°(C＝0.29，氯仿)。
f)(S)-α-氨基-2-苯并呋喃丙酸的氫氯化物在室溫將氫氧化鋰-水合物(336mg，8mmol)的水(10ml)溶液加到標題E產物的四氫呋喃(20ml)溶液中。將此兩相反應混合物攪拌1小時后，加入水(30ml)，并用二氯甲烷(2×25ml)萃取該混合物。用1N HCl將水層酸化到pH為1.5后，在真空中除去溶劑，得到白色固體。將懸浮在水中的此固體加到HP-20柱上，用水(500ml)，1∶1的水∶甲醇(500ml)，和2∶3的水∶甲醇(250ml)洗脫，將含有產物的各部分合并在一起，再次用1N HCl酸化到pH為1.5，然后濃縮，得到465mg白色粉末狀的標題F產物，其m.p.為190℃(變黑)，225°-230℃(分解)，TLC Rf＝0.36(丁醇∶乙酸∶水∶乙酸乙酯為1∶1∶1∶2)，〔α〕D＝-9.5°(C＝0.55，甲醇)。
g)(S，R)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-2-苯并呋喃丙酸將實施例54(a)的麻黃堿鹽產品(393mg，1.03mmol)分布在二乙醚(100ml)和稀HCl(1.03ml 1N HCl的100ml水溶液)之間。用水(2×100ml)洗滌醚層，干燥(MgSO4)，然后濃縮。從二氯甲烷(2×20ml)中蒸發剩余物。將游離酸溶于二氯甲烷(3ml)中，加入草酰氯(0.09ml，1.03mmol)。加入二甲基甲酰胺(0.009ml，0.01mmol)，在室溫將混合物攪拌2小時。同時，將雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺加到標題F產物的乙腈懸浮液中。攪拌2.5小時，此懸浮液變成淺黃色溶液。將此混合物冷卻到0℃，將上述酰基氯溶液一次加入，加熱到室溫后，將此混合物攪拌18小時。將該混合物分布在乙酸乙酯(75ml)和1N HCl(75ml)之間。用另外25ml乙酸乙酯萃取水層，合并有機層，用1N HCl(50ml)洗滌，隨后用鹽水(25ml)洗滌。然后干燥(MgSO4)有機層，并從甲苯(2×10ml)中將其濃縮和蒸發。通過2.5×20cm硅膠柱，用60∶40∶2的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸作為流動相，將剩余物進行行色譜分離。濃縮純的成分，將剩余物與庚烷一起共蒸發，得到259mg白色固體，將其從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到224mg的標題G的(S，R)產物，其m.p.為147°-149℃，TLC Rf＝0.26(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為60∶40∶2)。
h)(S，R)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-2-苯并呋喃丙酸將濃氫氧化銨(1ml)加入到標題G產物(200mg，0.5mmol)的水(4ml)懸浮液中。在1分鐘內發生溶解，并將反應物攪拌總共2分鐘。此時，用飽和的硫酸氫鉀溶液將pH調節到1.5，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取該混合物。用鹽水(30ml)洗滌合并了的有機層，將其干燥(MgSO4)和濃縮成棕黃色固體，通過2.5×15cm硅膠柱，用60∶40∶1的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸作為流動相，將此固體進行色譜分離。將純的部分濃縮，并從庚烷中將其共蒸發，得到白色固體，用戊烷研制此物，得到161mg白色固體狀的標題的(S，R)產物，其m.p.為143°-145℃，TLC Rf＝0.31(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為60∶40∶2)，〔α〕D＝-2.4°(C＝0.45，甲醇)。
C15H14F3NO4S的元素分析計算值C，49.86;H，3.91;N，3.88;F，15.77;S，8.87;SH，9.15;
測試值C，49.82;H，4.12;N，4.22;F，15.90;S，8.64;SH，9.68。
實施例 58(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-2-苯并呋喃丙酸a)(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕氨基-2-苯并呋喃丙酸將實施例53(b)的麻黃堿鹽產物(425mg，1.22mmol)分布在二乙醚(100ml)和稀HCl(1.22ml，1N HCl的100ml水溶液)之間。用水(2×100ml)洗滌醚層，并將其干燥(MgSO4)和濃縮。從二氯甲烷(2×20ml)中將剩余物共蒸發。把游離酸溶于二氯甲烷(3ml)中，加入草酰氯(0.107ml，1.22mmol)。加入二甲基甲酰胺(0.011ml，0.012mmol)，并將該混合物在室溫攪拌2小時。同時，將雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(0.75ml，2.8mmol)加到實施例57(f)產物的乙腈懸浮液中。攪拌2.5小時，此懸浮液變成淺黃色溶液。將此混合物冷卻到0℃，一次加入上述酰基氯，加熱到室溫后，攪拌此混合物18小時。將此反應混合物分布在乙酸乙酯(75ml)和1N HCl(75ml)之間。用1N HCl(75ml)、水(75ml)和鹽水(75ml)洗滌乙酸乙酯層。然后將有機層干燥(MgSO4)、濃縮和從甲苯(2×10ml)中共蒸發。通過2.5×20cm硅膠柱用1L己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(70∶30∶2)和1L己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(60∶40∶2)作為流動相，將剩余物進行色譜分離。濃縮純的成分并將剩余物從庚烷中共蒸發，得到270mg棕黃色固體，將此物從乙酸乙酯/己烷中重結晶。過濾和用庚烷洗滌，得到203mg白色固體狀的標題A的(S，S)化合物，其m.p.為139°-140℃，TLC Rf＝0.10(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為50∶50∶2)。
b)(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-2-苯并呋喃丙酸將濃NH4OH(0.9ml)加到標題A產物(180mg，0.45mmol)的水(3.6ml)懸浮液中。在1分鐘內發生溶解，并使該反應攪拌總共2分鐘。此時用飽和的硫酸氫鉀溶液將pH調節到約1.5，用乙酸乙酯(50ml)萃取該混合物。用鹽水(50ml)洗滌有機層，將其干燥(MgSO4)和濃縮。將剩余物與得自另一次操作的18mg合并，通過2.5×15cm硅膠柱用60∶40∶1的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸作為流動相，將其進行色譜分離。將純的部分濃縮并與庚烷一起共蒸發為白色固體，用戊烷研制該固體得到146mg白色固體狀的標題的(S，S)產物，其m.p.為141°-142℃，TLC Rf＝0.30(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸為60∶40∶2)，〔α〕D＝+45.7°(C＝0.37，甲醇)。
C15H14F3NO4S的元素分析計算值C，49.86;H，3.91;N，3.88;F，15.77;S，8.87;SH，9.15;
測試值C，49.80;H，3.90;N，3.88;F，15.99;S，8.96;SH，9.24。
實施例 59(S)-1-〔N-〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕-L-丙氨酰〕-L-脯氨酸a)(S)-1-〔N-〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕-L-丙氨酰〕-L-脯氨酸將實施例53(b)的麻黃堿鹽產物(1.64g，4.3mmol)分布在乙酸乙酯和含水的HCl(6mmol)之間。用水和鹽水洗滌有機層，將其干燥(MgSO4)和真空濃縮，得到0.94g游離酸。在室溫將此物溶于二氯甲烷(10ml)中，并用草酰氯(400μL，573mg，4.51mmol)和一滴二甲基甲酰胺進行處理。1.5小時后，將此溶液加到L-丙氨酰-L-脯氨酸/雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺的乙腈溶液中〔該溶液是這樣制備的將L-丙氨酰-L-脯氨酸的甲苯磺酸酯(1.54g，4.3mmol)、二異丙基乙基胺(0.75ml，554mg，4.3mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(2.3ml，2.21g，8.6mmol)放入15ml乙腈中，在0℃攪拌2小時，使溫度升至室溫，得到均勻的溶液〕，然后攪拌過夜。在真空中除去揮發物，將剩余物溶于乙酸乙酯中，用10%硫酸氫鉀，水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機成分，將其真空濃縮為油。通過250ml硅膠，用乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸(10∶6∶2∶0.2)洗脫，將此油進行閃蒸色譜分離，得到1.2g泡沫體的標題A的產物，其TLC Rf＝0.29(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸為10∶4∶2∶0.2)。
b)(S)-1-〔N-〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕-L-丙氨酰〕-L-脯氨酸在0℃和氬氣氛下，用NH4OH(7ml5M的溶液，是用脫氣水稀釋濃NH4OH制備的)處理標題A的產物(1.2g，3.12mmol)。10分鐘后，用10%硫酸氫鉀(50ml)抑制反應。用乙酸乙酯萃取該混合物，用水和鹽水洗滌有機部分，將其干燥(MgSO4)和真空濃縮，得到1.0g固體。通過硅膠(200ml)和用乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸(10∶6∶2∶0.2)洗脫，將該固體進行閃蒸色譜分離，得到泡沫體狀產物。用己烷(含有百分之幾的乙酸乙酯)研制此物，得到750mg的標題的(S)異構體產物，其m.p.為100°-110℃，TLC Rf＝0.37(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸為10∶6∶2∶0.2)，〔α〕D＝-65.8°(C＝0.8，甲醇)。
C12H17F3N2O4S·0.25H2O的元素分析計算值C，41.53;H，5.09;N，8.07;F，16.42;S，9.24;SH，9.53;
測試值C，41.75;H，4.87;N，7.85;F，16.41;S，9.24;SH，11.92。
實施例 60(R)-1-〔N-〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕-L-丙氨酰〕-L-脯氨酸a)(R)-1-〔N-〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕-L-丙氨酰〕-L-脯氨酸將實施例54(a)的麻黃堿鹽產物(1.66g，4.35mmol)轉化為游離酸，然后轉化為酰基氯，并將其與實施例59(a)中所述的L-丙氨酰-L-脯氨酸/雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺的乙腈溶液反應，得到1.2g泡沫體狀的標題A的產物，其TLC Rf＝0.37(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸為12∶6∶2∶0.2)。
b)(R)-1-〔N-〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕-L-丙氨酰〕-L-脯氨酸按照實施例59(b)的方法，用NH4OH處理標題A的產物(1.25g，3.25mmol)，經色譜純化并用己烷(含有百分之幾的乙酸乙酯)研制后，得到740mg的標題的(R)異構體產物，其m.p.為100°-105℃，TLC Rf＝0.37(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸為12∶6∶2∶0.2)，〔α〕D＝-124.2°(C＝1.1，甲醇)。
C12H17F3N2O4S·0.25H2O的元素分析計算值C，41.53;H，5.09;N，8.07;F，16.42;S，9.25;SH，9.53;
測試值C，41.75;H，4.95;N，8.01;F，16.59;S，9.36;SH，11.01。
實施例 61(R，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-吲唑-3-丙酸a)3-甲基-1H-吲唑在-10℃將濃HCl(23ml)加到純的2-氨基苯乙酮中。將形成的濃懸浮液快速地攪拌同時升溫至-5℃。在保持溫度為-5℃～3℃的同時，在15分鐘內滴加亞硝酸鈉(5.8g，84mmol)在13ml水中的溶液。在0℃將反應混合物攪拌另外的15分鐘，在此期間該反應混合物變為橙黃色溶液。此時，將該反應混合物倒入5℃的硫化鈉和硫酸氫鈉的溶液中〔該溶液是這樣制備的在極少量的水(約75ml)中溶解硫化鈉(21.12g，160mmol)并加入硫酸氫鈉直到不再溶解為止，然后加入少量的水以溶解任何仍然存在的固體〕。將形成的黃色溶液攪拌15分鐘，此后使固體沉淀。使此懸浮液保持在室溫過夜，在此期間沉淀物被浮在水層上的紅色油所代替。用1N NaOH堿化整個混合物，和用二乙醚進行萃取。用鹽水洗滌有機層，將其干燥(MgSO4)、脫色和濃縮為淺黃色固體，將此固體從二乙醚/戊烷中重結晶，得到3.83g棕黃色結晶固體狀的標題A的產物，其m.p.為110°-113℃。
b)3-甲基-1H-吲唑-1-亞磺酸苯基酯在0℃，將苯磺酰氯(4.2ml，33mmol)加到標題A產物(3.5g，26.5mmol)和粉狀的KOH(7.5g，133mmol)在二甲氧基乙烷(110ml)中的懸浮液中，該反應混合物被升溫至室溫并被攪拌1小時。此時，將該反應混合物注入到甲苯(850ml)中，并將形成的懸浮液通過硅藻土(Celite)過濾。用鹽水洗滌濾液，將其干燥(MgSO4)和濃縮為固體，將此固體從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到5.6g無色結晶狀固體的標題B的產物，其m.p.為141°-143℃。
c)3-(溴甲基)-1H-吲唑-1-亞磺酸苯酯將在四氯化碳(160ml)中的標題B產物(3g，11mmol)、N-溴丁二酰亞胺(1.95g，11mmol)和過氧化苯甲酰(12mg)的混合物回流7小時。冷卻到室溫后，通過硅藻土(Celite)過濾該反應混合物，將濾液濃縮為橙黃色固體。通過5×20cm硅膠柱用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)作為流動相，將此固體進行色譜分離。將所有的含有產物的成分濃縮為固體，將該固體從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到2.46g無色結晶狀固體的標題C的產物。
d)〔3aS-〔3aα，6α，7β〕〕-1-〔2-〔〔雙(甲基硫)亞甲基〕氨基〕-1-氧代-3-〔1-(苯氧基亞硫酰基)-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑的2，2-二氧化物在-78℃，將〔3aS-〔3α，6α，7β-1-〔〔〔雙(甲基硫)亞甲基〕氨基〕乙酰基〕六氯-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑的2，2-二氧化物〔1.13g，3mmol，按實施例57(C)中所述的方法制備〕的四氫呋喃(4.5ml)溶液滴加到正丁基鋰(1.13ml的2.5M的己烷溶液，2.82mmol)的四氫呋喃(7.5ml)溶液中。在-78℃攪拌1小時后，滴加標題C產物(1.29g，2.82mmol)的四氫呋喃(1.5ml)和六甲基磷酰三胺(1.5ml)溶液。然后加入碘化四丁銨(刮勺尖的量)，并在2小時里將反應混合物從-78℃攪拌到0℃。將反應混合物分布在(250ml)和乙酸乙酯(250ml)之間。用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌有機層，將其干燥(MgSO4)和濃縮。通過5×20cm的柱，用2L的己烷∶乙酸乙酯(8∶2)和2L的己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脫，將剩余物進行色譜分離。濃縮純的部分，得到1.58g無色油狀的標題D的產物。
e)〔3aS-〔3aα，6α，7β〕〕-1-〔2-氨基-1-氧-3-〔1-(苯氧基亞硫酰基)-1H-吲唑-3-基〕丙基〕-3H-3a，6-甲氧基-2，1-苯并異噻唑的2，2-二氧化物將在0.5N HCl(15ml)中的標題D產物(1.53g，2.25mmol)的混合物加熱至50℃保持20小時。此后用1N NaOH將此混合物堿化到pH12，用乙酸乙酯(100ml)萃取形成的堿層。用鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)和濃縮為固體，從乙酸乙酯/己烷中將該固體重結晶，得到1.19g無色結晶固體的標題E的產物，其m.p.為187°-188℃。
f)(S)-α-氨基-1H-吲唑-3-丙酸的氫氯化物在室溫將標題E的產物(1.14g，2.1mmol)、氫氧化鋰水合物(550mg，12.5mmol)、水(12.5ml)和四氫呋喃的混合物攪拌96小時。加入第二份氫氧化鋰(100mg，2.5mmol)在3ml水中的溶液。在另外18小時后，用水(50ml)稀釋反應混合物，用二氯甲烷(2×30ml)萃取該含水混合物。然后用1N HCl將水層酸化到pH1.5，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。然后把水層注入到HP-20柱(5×10cm)上，進行如下洗脫400ml的水，200ml的9∶1的水∶甲醇，200ml的8∶2的水∶甲醇，200ml的7∶3的水∶甲醇，200ml的6∶4的水∶甲醇，200ml的5∶5的水∶甲醇。把純的部分濃縮為大約10ml，并用1N HCl調整pH為1.5。將此溶液濃縮至干燥并從甲醇、乙酸乙酯和己烷中將其共蒸發。將所得到的固體在乙酸乙酯中的懸浮液攪拌24小時，此后將其過濾并用己烷洗滌。經干燥得到598mg非晶形固體的標題F的化合物，其〔α〕D＝+21.4°(C＝0.44，甲醇)。
g)(R，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-〔〔乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-吲唑-3-丙酸將實施例54(a)的麻黃堿鹽產物(265mg，0.76mmol)分布在二乙醚(60ml)和稀HCl(在60ml水中的0.76ml 1N HCl)之間。用水(2×60ml)洗滌醚層，將其干燥(MgSO4)和濃縮。剩余物與二氯甲烷(2×10ml)共蒸發。然后將游離酸溶于二氯甲烷(2ml)中，并加入草酰氯(0.066ml，0.76mmol)。加入二甲基甲酰胺(5μL)，將該混合物在室溫攪拌2小時。同時，將雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(0.64ml，2.27mmol)加到在乙腈(2ml)中的標題F化合物(150mg，0.54mmol)的懸浮液中。攪拌2.5小時，此懸浮液變為淺黃色的混濁溶液。冷卻此混合物至0℃，一次加入上述酰基氯溶液，在2小時里，使該混合物升溫至10℃。加入1N HCl(2ml)，然后將該反應混合物分布在乙酸乙酯(75ml)和水(75ml)之間。用鹽水(75ml)洗滌乙酸乙酯層。將此有機層干燥(MgSO4)、濃縮和與甲苯(3×15ml)共蒸發。通過2.5×20cm硅膠柱用1L的乙酸乙酯∶庚烷∶乙酸(80∶20∶2)和1L的乙酸乙酯∶乙酸(98∶2)作為流動相，將剩余物進行色譜分離。濃縮純的部分，得到127mg白色固體狀的標題G的(R，S)異構體產物，其m.p.為198°-204℃(分解)。
h)(R，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-吲唑-3-丙酸將濃氫氧化銨(0.6ml)加到標題G的(R，S)異構體產物(120mg，0.3mmol)在脫氧水(2.4ml)中的懸浮液中。將形成的懸浮液攪拌2.5分鐘，此后用飽和的硫酸氫鉀溶液將該反應混合物酸化到pH小于2。用乙酸乙酯(50ml)萃取酸層，用鹽水洗滌乙酸乙酯層。將有機層干燥(Na2SO4)、濃縮和通過硅藻土(Celite)預吸收。然后通過2.5×10cm硅膠柱用75∶25∶2的乙酸乙酯∶庚烷∶乙酸作為流動相，進行色譜分離，將得到的固體剩余物幾次從庚烷中共蒸發，得到78mg白色非晶形固體的標題的(R，S)異構體產物，其m.p.為218°-220℃，TLC Rf＝0.17(8∶2的乙酸乙酯∶己烷+2%乙酸)，〔α〕D＝-15.5°(C＝0.11，甲醇)。
C14H14F3N3O3S·0.2H2O的元素分析計算值C，47.09;H，4.30;N，11.21;F，15.20;S，8.55;SH，8.82;
測試值C，47.10;H，4.02;N，10.85;F，15.39;S，8.20;SH，10.11。
實施例 62(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-吲唑-3-丙酸a)(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-吲唑-3-丙酸除了用從實施例53(b)的麻黃堿鹽產物得到的酰基氯以外，按照實施例61(g)的方法，得到標題A的(S，S)異構體產物。
b)(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-吲唑-3-丙酸按照實施例61(h)的方法，用濃NH4OH處理標題A的產物，得到標題的(S，S)異構體產物。
實施例 63(αS)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-四唑-5-丙酸
a)(2S)-〔〔(苯基甲氧基)羰基〕氨基〕-3-氰基丙酸將雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(9.4ml，35mmol)加到(α，S)-氨基-3-氰基丙酸(2.0g，17.5mmol)在10ml無水乙腈中的懸浮液中，反應混合物被攪拌3小時。加入氯甲酸芐酯(2.5ml，17.5mmol)，將反應混合物攪拌過夜，然后將其真空濃縮和溶于乙酸乙酯(200ml)中。用水(2次)和鹽水洗滌該有機溶液，干燥(Na2SO4)，將它真空濃縮。從異丙醚中重結晶，得到3.82g標題A產物。
b)(2S)-〔〔(苯基甲氧基)羰基〕氨基〕-3-氰基丙酸的1，1-二甲基乙基酯將乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亞胺的鹽酸鹽(2.64g，13.8mmol)和二甲氨基吡啶(0.2g)加到標題A產物(3.42g，13.8mmol)和叔丁醇(5.2g，70mmol)的無水二氯甲烷(20ml)溶液中。用二氯甲烷(100ml)稀釋該反應混合物，用0.5M HCl、飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌此混合物，將其干燥(Na2SO4)和真空濃縮。通過硅膠(100g)用1∶1的乙酸乙酯∶己烷溶劑體系將粗制品進行色譜純化，將合適的部分合并和濃縮，得到2.3g的標題B的產物。
c)(αS)-α-〔〔(苯基甲氧基)羰基〕氨基〕-1H-四唑-5-丙酸的1，1-二甲基酯將標題B的產物(2.0g，6.57mmol)和三正丁基錫疊氮化物(2.7g，8.0mmol)在二甲苯(30ml)中加熱到135℃過夜。將該反應混合物真空濃縮，溶于50ml的1∶1∶8的甲醇∶乙酸∶氯仿中，并與20g硅膠一起攪拌過夜。將該反應混合物真空濃縮，放在100g硅膠柱上面，用3∶3∶96的甲醇∶乙酸∶氯仿組成的溶劑體系進行色譜分離，將合適的部分合并和濃縮，得到1.45g標題C的產物。
d)(αS)-α-氨基-1H-四唑-5-丙酸的1，1-二甲基乙基酯用0.1g、20%的載在碳上的氫氧化鈀催化劑，將在甲醇(40ml)中的標題C的產物氫化過夜。通過硅藻土(Celite)過濾反應混合物，用甲醇-水徹底洗滌過濾填料。將濾液真空濃縮，得到0.79g標題D的產物。
e)(αS)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-四唑-5-丙酸的1，1-二甲基乙基酯使標題D的產物(0.78g，3.67mmol)懸浮在無水乙腈(8ml)中。在5℃加入雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(1.87g，7.34mmol)并攪拌1小時，此時得到透明的溶液。在0℃加入2-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酰氯(0.86g，3.67mmol)，該反應混合物被攪拌2小時，用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用水(2次)和鹽水洗滌制成的溶液，將其干燥(Na2SO4)和真空濃縮。從異丙醚中重結晶，得到0.95g的1∶1的異構體混合物形式的標題E產物，其m.p.為150°-158℃。
f)(α，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-四唑-5-丙酸將標題E的產物(0.9g，2.2mol)和苯甲醚(0.1g)溶于乙腈(5ml)中。加入三氟乙酸(4ml)，將反應混合物攪拌過夜。真空濃縮該反應混合物，并通過50g硅膠用7∶5∶88的甲醇∶乙酸∶氯仿溶劑體系進行色譜分離，將適合的部份合并和濃縮，得到0.68g1∶1的異構體混合物形式的標題F產物。
g)(αS)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-四唑-5-丙酸將標題F的產物(0.4g，1.12mmol)在濃NH4OH(0.72ml)和水(1.6ml)中的懸浮液在室溫和氬氣氛下攪拌15分鐘。用5%硫酸氫鉀酸化形成的淡黃綠色溶液至pH1.5，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取該溶液。合并乙酸乙酯萃取物，用水和鹽水洗滌，將其干燥(MgSO4)和減壓蒸發，得到0.29g淺黃色膠質固體。通過60g硅膠用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(15∶1∶1)作為洗脫液，對此固體進行閃蒸色譜分離，得到0.24g微黃色的粘性固體，用含有幾滴二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的己烷研制該固體，得到0.17g產物。通過制備色譜進一步純化此產物，并用己烷∶乙酸乙酯研制，得到0.07g白色固體狀的標題產物，其m.p.為158°-161℃，TLC Rf＝0.26(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸為10∶1∶1)，〔α〕D＝4.4°(C＝0.5，甲醇)。
C8H10F3N5O3S·0.08己烷的元素分析計算值C，31.81;H，3.50;N，21.88;F，17.80;S，10.01;SH，10.56;
測試值
C，31.39;H，3.37;N，21.35;F，18.27;S，10.51;SH，11.01。
實施例64-83用以上概述的一套方法，可以制備以下另外的化合物
實施例 84由下面所述的方法制備各含有以下組分的1000顆藥片N-〔〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕-L-色氨酸的異構體A 100mg玉米淀粉 50mg明膠 7.5mg微晶纖維素(Avicel) 25mg硬脂酸鎂 2.5mg185mg以足夠的體積量，將實施例9的產物和玉米淀粉與明膠水溶液混合。將該混合物干燥并磨成粉末。先將微晶纖維素，然后是硬脂酸鎂與粉碎料混合。然后在壓片機中壓制混合物，制成1000片每片含有100mg有效成份的藥片。可以用同樣方法制備每片含50mg有效成份的藥片。同樣地可以制備含有50mg或100mg實施例1-8或10-83中任一種產物的藥片。
實施例 85用以下組分的混合物裝入兩個1＃明膠膠囊N-〔3，3，3-三氟-2-(巰基甲基)-1-氧代丙基〕-L-亮氨酸的異構體B 100mg硬脂酸鎂 7mg乳糖 193mg300mg以同樣的方法，可以制備含有100mg實施例1-20和22-83的產物的膠囊。
權利要求
1.制備通式為
的化合物的方法，該方法包括將通式為
的活性形式的羧酸偶合到通式為的中間體或其鹽酸鹽上，其中X是
Y可以是-COR2，
，苯基，被1-4個碳原子的烷基取代的苯基，1-4個碳原子的烷氧基，1-4個碳原子的烷硫基，羥基，鹵素，硝基或三氟甲基，或者是選自噻唑基、4，5-二氫噻唑基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基的包括取代雜環基在內的雜環基，其中取代基選自鹵素、烷基和苯基；其中Z可以是
其中m是0或1；n是0、1或2；P是0或1-6；t是2、3或4；前提是當Y是
，時m和p都是0，并且前提是當Y是-COR2時m和p不都是0；R1和R8獨立地氫，低級烷基，鹵素，取代的低級烷基，-(CH2)q
-(CH2)r-COR9，-(CH2)r-環烷基，-(CH2)r-(α-萘基)，-(CH2)r-(β-萘基)，
-(CH2)r-NH2，-(CH2)r-SH，-(CH2)r-S-低級烷基，-(CH2)r-OH，
R2和R9獨立地是羥基，低級烷氧基，(苯基)低級烷氧基，
R6是氫，低級烷基，環烷基或苯基；R7是氫，低級烷基；低級烷氧基或苯基；r是1-4的整數；q是0或1-7的整數。
2.
的化合物的權利要求1的方法，該方法包括將通式為
的酰基氯偶合到通式為H2N-X的氨基中間體或其鹽酸鹽上，生成
隨后用堿進行處理，得到想要的硫醇產物，其中X是
全文摘要
本發明公開了新穎的中性肽鏈內切酶抑制劑及其使用方法。本發明的化合物(例如用作心血管藥劑)具有以下的通式
文檔編號C07D307/66GK1055735SQ9110269
公開日1991年10月30日 申請日期1991年3月22日 優先權日1990年3月22日
發明者諾馬·G·德萊尼, 喬治·C·羅夫尼瓦克, 梅蘭克·盧斯 申請人:E·R·斯奎布父子公司