專利名稱：L-肉堿植酸鹽和烷酰基l-肉堿植酸鹽及其制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及L-肉堿和烷酰基L-肉堿的新型鹽簇化合物，即L-肉堿植酸鹽和烷酰 基L-肉堿植酸鹽，以及它們的制備。
背景技術：
L-肉堿及其烷酰基衍生物具有著名的治療和營養用途。L-肉堿及其烷酰基衍生
物內鹽由如下分子結構式表示 L-肉堿或烷酰基L-肉堿其中R代表是氫原子或烷酰基。L-肉堿是長鏈脂肪酸轉化成酰基肉堿，并轉運到線粒體基質進行β "氧化產生細 胞能量所必要的輔助因子。線粒體的脂肪酸氧化是心肌和骨骼肌的主要能量源泉，因此足 見L-肉堿對這些組織正常功能的重要性。L-肉堿及其烷酰基衍生物也具有重要的抗氧化 劑活性，這由它們對于抗細胞膜磷脂的脂過氧化和抗心肌細胞和內皮細胞的氧化壓迫的保 護效果所證實。厭食，慢性疲勞，冠脈血管疾病，白喉，底血糖癥，男性不育，肌肉疾病，Rett 綜合癥，阿爾茨海默(Alzheimer’ s)疾病，情緒提升和認知能力提高，以及運動能力等疾病 及狀況都會受益于L-肉堿及其烷酰基衍生物。見例如=Gregory S. Kelly, "L-Carnitine Therapeutic Applications of aConditionalIy-Essential Amino Acid，，， Alternative Medicine Review,3(5) :345_360(1998)。盡管L-肉堿及其烷酰基衍生物有各種治療及營養功效，為提高和改進它們的物 理的，化學的及生物學的特性，仍然有大量的研究一直在進行著。主要的研究集中在解決L-肉堿及其烷酰基衍生物內鹽的物理和化學缺陷，是因 為它們的吸濕特性導致對原料和成品的處理和儲存的復雜問題，以及約為有些的不穩定性 導致有微量不愉快的魚腥臭三甲胺的釋放。在這些先前的研究中，基于L-肉堿及其烷酰基衍生物的所謂內鹽同它們的鹽形 態有同樣治療和營養活性的認知，L-肉堿及其烷酰基衍生物具有“藥理上可接受的”無毒或 無副作用的酸作為陰離子的多種鹽被制備過。在篩選比其內鹽具有更高特性的L-肉堿及其烷酰基衍生物的鹽形態時，選擇合適的酸是主要的努力。雖然試驗過包括鹽酸，硫酸，磷 酸在內的各種礦酸，但包括富馬酸，酒石酸，乳酸，檸檬酸，蘋果酸，草酸，乳清酸，和黏酸在 內的大量有機酸都試驗過。L-肉堿及其烷酰基衍生物同前述的酸結合成的鹽形態或多或少 地解決了其內鹽的缺點。但是，這些鹽是集中于純技術性地解決L-肉堿及其烷酰基衍生物 內鹽的物理或化學缺陷。過去的研究制備過L-肉堿及其烷酰基衍生物的鹽，該類鹽的陰離子部分本身賦 予有趣的藥理學和/或營養學上特性，如果可能的話，以協同作用的方式提高L-肉堿及其 烷酰基衍生物的治療和/或營養學特性。Pietro Pola等的美國專利申請公開，公開號US2006/0241181A1，題目是
"Alpha-Ketoglutarates of Active Ingredients and CompositionsContaining
Same”(
公開日2006年10月26日)，揭示了 L-肉堿及其烷酰基衍生物同alpha-酮戊二酸 形成的新型鹽形式。alpha-酮戊二酸是谷氨酰胺的前體。它也具有重要的代謝角色，并成 功用于心臟外科，因為它在三羧酸循環中因而在心肌代謝中扮演重要角色。但是在該公開 的專利申請中，所得到的L-肉堿alpha-酮戊二酸鹽只是蜂蜜樣的糊狀物，并非固體。氨基酸擁有多種治療和營養功效。Atonietta Buononato的美國專利 US6703042B1，題目是“Salts of L-Carnitine and Lower Alkanoyl L-Carnitine”(專利 日2004年3月9日)，揭示了 L-肉堿及其烷酰基衍生物同氨基酸，例如亮氨酸，異亮氨酸， 纈氨酸，半胱氨酸，精氨酸，甘氨酸等形成的鹽，旨在提高其相應內鹽的治療和/或營養功 效。但正如該專利揭示的，該類鹽的陰離子部分(即氨基酸部分)的氨基不得不用鹽酸，溴 酸，和磷酸鹽化。新一代L-肉堿及其烷酰基衍生物的鹽形態是不僅能解決內鹽的物理和化學缺 陷，而且能提高內鹽的治療和營養功效，研發的努力仍然應是集中在篩選高明的酸。植酸，也叫肌醇六磷酸酯，myo-肌醇六磷酸酯，和IP6，是肌醇的6_磷酸酯。植酸 由如下分子結構式表示 植酸植酸天然地具有相當數量的存在于全谷物，谷物食品，豆類，果仁，和種子，并且是 植物萌芽的首要能量源泉。植酸及其低級磷酸酯化物也存在于在眾多哺乳細胞，并在其中 協助調節多種重要細胞功能。植酸通過絡合諸如銅，鐵等二價陽離子而發揮抗氧劑作用，阻 止導致細胞損傷和癌變的反應活性氧的發生。用植酸進行的體內體外研究揭示了其顯著意 義的對不同腫瘤類型的抗癌活性，大慨是經抑制腫瘤細胞生長和分化。體外用盲腸，肝，和 橫紋肌肉瘤細胞株試驗，以及乳腺癌，盲腸癌，小腸癌，肝癌，和橫紋肌肉瘤動物模型試驗， 都證明了植酸的抗癌特性。植酸的其它特性包括抗血小板凝集和降脂效果，提示其在心血 管系統的健康功效；抑制HIV-I病毒復制，調節胰臟β細胞胰島素分泌；抑制尿草酸鈣結晶，因而阻止腎結石發生。見例如，Monograph, "Inositol Hexaphosphate”，Alternative MedicineReview,7(3) 244-248(2002)。植酸還有其它值得注意的功效，包括除體味和口臭，阻止急性酗酒，和豐富肉魚風 味的功效。植酸的這些特性提升了其藥學和/或營養學的價值。植酸的生化和藥代動力學都有研究過。每天食物中消耗大約1克肌醇，植酸就由 母體分子肌醇合成。一旦肌醇到達小腸細胞，它就被磷酸化生成肌醇六磷酸酯(IP6)，然 后去磷酸化成低級磷酸酯，例如肌醇五磷酸酯(IP5)，肌醇四磷酸酯(IP4)，肌醇三磷酸酯 (IP3)，肌醇一磷酸酯(IPl)，它們在信號轉換過程中扮演重要角色。單獨給藥后，植酸被發 現幾乎迅速吸收，在細胞之間轉運并去磷酸化成低級肌醇磷酸酯。植酸在給藥后，早于一小 時即可到達腫瘤組織。當與人類乳腺癌細胞孵化后，早于一分鐘即可檢測到低濃度植酸。基于植酸的食物來源(因而無毒)，它的化學特性(在一個肌醇分子中有6個磷酸 酯基)，以及它多樣的生物活性，植酸是一個新的酸與L-肉堿和烷酰基L-肉堿內鹽反應生 成L-肉堿植酸鹽和烷酰基L-肉堿植酸鹽。這明顯地是在L-肉堿鹽形態和烷酰基L-肉堿 鹽形態演化中的一個創新。
發明內容
因此，本發明的目的是提供新一代由相應內鹽和植酸衍生的L-肉堿和烷酰基 L-肉堿的鹽形態衍生物，也就是L-肉堿植酸鹽和烷酰基L-肉堿植酸鹽。這些鹽由通式(I) 代表 通式(I)其中η = 1-6 ；R1是植酸陰離子部分；R是氫，或是具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基；優選地，烷酰基是具有2-5 個碳原子的低級烷酰基；更優選地，烷酰基是從乙酰基，丙酰基，丁酰基，異丁酰基，戊酰基 和異戊酰基一組酰基中選擇。本發明的另一目的是提供由通式(I)所代表的鹽的制備過程。本發明的進一步目的是提供L-肉堿植酸鹽和烷酰基L-肉堿植酸鹽的應用。如下細述指出了本發明的一些特定的具體體現。但是，正如權利要求所定義和涵 蓋的，本發明可由多種不同的方法體現。L-肉堿植酸鹽和烷酰基L-肉堿植酸鹽正如以上植酸的分子結構式所示，植酸是肌醇的6-磷酸酯。每個磷酸酯基有2個 質子解離位。在一個植酸分子中總共有12個質子解離位，其中6個是強酸性的，pKa值大約 是1.5 ；三個解離位是弱酸性的，pKa值是5. 7，6. 8，和7.6 ；剩下3個是非常弱酸性的，pKa值是大于 10。見Costello, A. J. R. , et al,"31P-NucIear Magnetic Resonance-pH Titrations ofmyo-Inositol Hexaphosphate，，, Carnohydrate Resource, 46 :159-171 (1976)。這 6 個強 酸性質子(PKa = 1. 5)是植酸分子中6個磷酸酯基的第一個解離質子。這種解離能力類似 磷酸質子的解離，也就是PKa1 (2. 12) < pKa2 (7. 21) < pKa3(12. 67)。植酸的質子解離后使 該分子具有幾個負電荷，它們可吸引正電荷分子而生成植酸鹽。當植酸與L-肉堿或其烷酰基衍生物內鹽反應時，每個帶負電荷的磷酸基會優先 同一個內鹽的季銨陽離子結合，同時磷酸基解離的質子結合于內鹽的羧基負離子。雖然在 一個植酸分子中有12個解離位，理論上講，只有上至6個分子的L-肉堿或其烷酰基衍生物 內鹽可以被結合。因為正如以上敘述，一個植酸分子共6個磷酸酯基，只有每個磷酸酯基 的第一個解離位有足夠酸性(PKa 1.5)與內鹽結合成相應的鹽。其它位置酸性太弱(pKa 5. 7,6. 8,7. 6，甚至大于10)而不能同L-肉堿或其烷酰基衍生物的季銨陽離子形成穩定的 離子鍵，因為 L-肉堿內鹽的 pKa 值是 3. 8。見 Cogt C.，et al,"Enantiomeric Separation of D/L-Carnitine Using HPLC and CZEafter Derivatization，，，Chromatographia, Vol. 40 (5/6) =287-295, (1995)。因此植酸的每個磷酸酯基只可結合一個內鹽，植酸的總共 6個磷酸酯基可結合總共6個L-肉堿或其烷酰基衍生物內鹽。每個植酸分子可優先結合1到6個L-肉堿或其烷酰基衍生物內鹽，取決于加入的 內鹽的摩爾比。理論上講，當等摩爾比的內鹽和植酸加在一起時，產物鹽會是L-肉堿植酸 鹽(1 1摩爾比)，或烷酰基L-肉堿植酸鹽(1 1摩爾比)；類似地，當2倍，3倍，4倍， 和5倍摩爾數的內鹽分別加入時，植酸鹽產物將分別是2 1,3 1,4 1,5 1。但是實 際上，由于一個植酸分子中有6個同樣強酸性解離位，當等摩爾數的內鹽和植酸加在一起， 植酸鹽產物將是或多或少隨機的1 1到6 1的混合物，并且會剩余沒反應的植酸。因 此，實際上，只有當6 1摩爾比L-肉堿或其烷酰基衍生物內鹽同植酸加在一起，植酸分子 的6個磷酸基將會完全反應而得到L-肉堿或烷酰基L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)。由 此，6 1摩爾比植酸鹽可以實際上制造。根據一個體現，L-肉堿植酸鹽或其烷酰基衍生物植酸鹽的L-肉堿或其烷酰基衍 生物陽離子部分同植酸陰離子部分的摩爾比可以是1 1，2 1,3 1,4 1,5 1，和 6 1，所相應的鹽正如通式(I)所代表的。根據一個體現，該摩爾比是6 1，鹽是L-肉堿 植酸鹽(6 1)，和烷酰基L-肉堿植酸鹽(6 1)，如下通式(II)所代表 通式(II)其中R或者是氫，或是具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基。根據一個體現， 燒酰基是具有2-5個碳原子的低級烷酰基。根據一個體現，烷酰基是從乙酰基，丙酰基，丁 酰基，異丁酰基，戊酰基和異戊酰基一組酰基中選擇。L-肉堿和烷酰基L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)擁有許多有價值的特征1.它們是新的，純的，結構確切的化合物。2.在一個植酸鹽(6 1摩爾比)分子中有6個L-肉堿或烷酰基L-肉堿分子簇 集在一個植酸陰離子周圍。同L-肉堿或烷酰基L-肉堿的所有其它鹽形態相比，6 1摩爾 比是迄今能達到的最大摩爾比。3.由于植酸是肌醇的6-磷酸酯，該種鹽(6 1)形態的空間構象是分枝狀6方 向，成為一種新型離子鍵合型的樹狀分子(Dendrimer)，預期著其協同加合生理效果。3. 1.根據一個體現，L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C48H108N6O42P6,分子量1627. 24)
是如下分子結構式(1)所示的6方向的樹狀分子 L-肉堿植酸鹽(6 1)分子結構式(1)
PhO
OH
.0"
yb οκ
Ov bO-、0.
5
■u-
ο·
I
>=p-
l
O
O
HOn
O
^O HO
-OH
扣. hV
ρ:、
P OH H0 \0
λΟΗ
HO
、 HO
8
3. 2.根據一個體現，乙酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C6tlH12tlN6O48P6,分子量 1879. 44)是如下分子結構式(2)所示的6方向的樹狀分子 乙酰L-肉堿植酸鹽(6 1)分子結構式(2)3. 3.根據一個體現，丙酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C66H132N6O48P6，分子量 1963. 61)是如下分子結構式(3)所示的6方向的樹狀分子 丙酰L-肉堿植酸鹽(6 1)分子結構式(3)3. 4.根據一個體現，丁酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C72H144N6O48P6,分子量 2046. 76)是如下分子結構式(4)所示的6方向的樹狀分子
9 丁酰L-肉堿植酸鹽(6 1)分子結構式(4)3. 5.根據一個體現，異丁酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C72H144N6O48P6,分子量 2046. 76)是如下分子結構式(5)所示的6方向的樹狀分子 異丁酰L-肉堿植酸鹽(6 1)分子結構式(5)3. 6.根據一個體現，戊酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C78H156N6O48P6,分子量 2129. 76)是如下分子結構式(6)所示的6方向的樹狀分子 戊酰L-肉堿植酸鹽(6 1)分子結構式(6)3. 7.根據一個體現，異戊酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C78H156N6O48P6,分子量 2129. 76)是如下分子結構式(7)所示的6方向的樹狀分子 異戊酰L-肉堿植酸鹽(6 1)分子結構式(7)4.陽離子部分(即L-肉堿或烷酰基L-肉堿)和陰離子部分(即植酸鹽)兩者 都有各種生物學有益的功效。它們的有些功效還是相似或甚至相同的，例如抗氧劑特性，對 心血管系統和免疫系統益處。這些優點可以有理由地預期它們的鹽形式復合物具有協同功 效。5.植酸是強酸性液體物質，它是不方便儲存處理和服用的。但當它與L-肉堿或其 烷酰基衍生物內鹽成植酸鹽后，植酸鹽是弱酸性，并且根據一個體現，L-肉堿植酸鹽(6 1 摩爾比)和低級烷酰基L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)，例如乙酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩 爾比)和丙酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)，是固體，因而對處理和應用都方便。6. L-肉堿和其烷酰基衍生物內鹽是強吸潮性，但它們的植酸鹽(6 1摩爾比)的 吸潮物理特性低一些，在實際上加工和儲存過程是可行的。7. L-肉堿和其烷酰基衍生物鹽酸鹽有不愉快的氯化氫刺激嗅味，根據一個體現， 但它們的植酸鹽(6 1摩爾比)并沒有。
8.根據一個體現，L-肉堿和烷酰基L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)是穩定的，基 本無嗅味，沒有內鹽的不愉快的魚腥嗅味(通常是內鹽分解釋放的微量的胺)。9.根據一個體現，L-肉堿或其烷酰基衍生物和植酸兩者服用都是無毒安全的，它 們的鹽復合物也是無毒安全的。L-肉堿和烷酰基L-肉堿植酸鹽的制備根據一個體現，L-肉堿植酸鹽和烷酰基L-肉堿植酸鹽由L-肉堿內鹽，或烷酰基 L-肉堿內鹽同植酸反應制備，如下反應式(I) 反應式(I)其中η = 1-6 是植酸陰離子；R或者是氫，或是具有2_12個碳原子的直鏈或支 鏈烷酰基。根據一個體現，烷酰基是具有2-5個碳原子的低級烷酰基。根據一個體現，烷酰 基是從乙酰基，丙酰基，丁酰基，異丁酰基，戊酰基和異戊酰基一組酰基中選擇。根據一個體現，L-肉堿和烷酰基L-肉堿內鹽加入植酸水溶液，同時攪拌。根據一 個體現，結合的L-肉堿或烷酰基L-肉堿內鹽和植酸的摩爾比可以是1 1至6 1，取決 于要讓最終產品能具有二者的摩爾比的制備目的。根據一個體現，L-肉堿或烷酰基L-肉 堿內鹽加入植酸水溶液后，攪拌約15分鐘得到一清亮的溶液。根據一個體現，L-肉堿或烷 酰基L-肉堿內鹽加入植酸水溶液后，攪拌約15分鐘得到一清亮的溶液，該溶液繼續在同一 條件下攪拌20分鐘后濃縮至干而得產物。根據一個體現，L-肉堿或烷酰基L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)是由如下反應式 (II)所制備 反應式(II)其中R代表或者是氫，或是具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基。根據一個體現，烷酰基是具有2-5個碳原子的低級烷酰基。根據一個體現，烷酰基是從乙酰基，丙酰基， 丁酰基，異丁酰基，戊酰基和異戊酰基一組酰基中選擇。根據一個體現，6倍摩爾比的L-肉堿或烷酰基L-肉堿內鹽加入1摩爾比植酸的 50%水溶液(pH低于1)，并且在10-50°C攪拌。根據一個體現，6倍摩爾比的L-肉堿或烷 酰基L-肉堿內鹽加入1摩爾比植酸的50%水溶液(pH低于1)，在10-50°C攪拌約15分鐘 一直到得到一清亮的溶液(具有PH值3-4)。根據一個體現，得到的清亮溶液(具有PH值 3-4)進一步攪拌20分鐘后，于40-70°C真空濃縮至干。根據一個體現，殘余物用無水乙醇 處理然后蒸干乙醇。根據一個體現，最后的殘余物在40-70°C真空干燥而得到產物。根據一個體現，L-肉堿和烷酰基L-肉堿植酸鹽可用于藥學的，營養保健的，以及 化妝品的目的。應用目的非限制性例子如作為抗氧劑，提高免疫力，抗癌，治療和/或治愈 疾病[例如心血管系統疾病，休克，阿爾茨海默(Alzheimer’ s)疾病，唐氏(Down’ s)綜合 征，以及各種神經系統疾病]；促進腦功能，提高學習和記憶能力(包括與老齡化相關的記 憶損傷)，抗衰老，提高運動能力，減肥，以及動物飼料添加劑。由于植酸(IP6)是肌醇6-磷酸酯，它被發現幾乎迅速吸收，在細胞之間轉運并去 磷酸化成低級肌醇磷酸酯。這些低級的肌醇磷酸酯在信號轉換過程中扮演重要角色。因此 有理由地得出結論，就是肌醇一磷酸酯(IP1)，肌醇二磷酸酯(IP2)，肌醇三磷酸酯(IP3)， 肌醇四磷酸酯(IP4)，和肌醇五磷酸酯(IP5)，都可用作與L-肉堿和烷酰基L-肉堿內鹽反 應的酸而生成為鹽的陰離子部分。相應地，L-肉堿和烷酰基L-肉堿肌醇一磷酸酯鹽，L-肉 堿和烷酰基L-肉堿肌醇二磷酸酯鹽，L-肉堿和烷酰基L-肉堿肌醇三磷酸酯鹽，L-肉堿和 烷酰基L-肉堿肌醇四磷酸酯鹽，L-肉堿和烷酰基L-肉堿肌醇五磷酸酯鹽，都包括在本發 明的特定體現范圍內。根據一個體現，雖然L-肉堿植酸鹽和烷酰基L-肉堿植酸鹽中的L-肉堿或烷酰基 L-肉堿與植酸的摩爾比是從1 1到6 1摩爾比的范圍選擇，由于一個植酸分子中有12 個解離位，摩爾比大于6 1(例如7 1到12 1)也包括在本發明的一個體現范圍之中。本發明進一步由如下例子體現說明，但這些例子僅出于說明目的，絕不構成對本 發明范圍的限制。
具體實施例方式實施例1L-肉堿植酸鹽(1 1-6 1摩爾比)的制備L-肉堿植酸鹽(1 1-6 1摩爾比)由如下分子結構式⑶表示 L-肉堿植酸鹽(1 1-6 1)分子結構式(8)其中R1是植酸陰離子部分。根據一個體現，將32. 2克(0. 2摩爾)L-肉堿內鹽(C7H15NO3,分子量161. 20)在室溫分次加入66.0克(0.1摩爾)植酸的50%水溶液(pH值低于1)，同時攪拌，為一放熱反 應。根據一個體現，將32. 2克(0. 2摩爾)L-肉堿內鹽(C7H15NO3,分子量161. 20)在室溫分 次加入66. 0克(0. 1摩爾)植酸的50%水溶液(pH值低于1)，攪拌約15分鐘得到一溶液。 根據一個體現，所得溶液(PH值低于1)進一步攪拌20分鐘。根據一個體現，將所得溶液 在一蒸發器上50°C真空濃縮。根據一個體現，殘余物用無水乙醇處理然后蒸干乙醇，如此 3次。根據一個體現，最后殘余物進一步在50°C真空干燥箱中干燥，得到透明的粘稠物，為 L-肉堿植酸鹽(1 1-6 1)和植酸的混合物。實施例2L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C48Hltl8N6O42P6，分子量1627. 24)由分子結構式(1) 表不。根據一個體現，將96. 7克(0. 6摩爾)L-肉堿內鹽(C7H15NO3,分子量161. 20)在室 溫加入66. 0克(0. 1摩爾)植酸的50%水溶液(pH值低于1)，同時攪拌，為一放熱反應。根 據一個體現，將96. 7克(0. 6摩爾)L-肉堿內鹽(C7H15NO3,分子量161. 20)在室溫加入66. 0 克(0. 1摩爾)植酸的50%水溶液(pH值低于1)，在室溫攪拌約15分鐘得到一溶液。根據 一個體現，所得溶液(PH值約4)進一步攪拌20分鐘。根據一個體現，該溶液在一蒸發器上 50°C真空濃縮。根據一個體現，殘余物用無水乙醇處理然后蒸干乙醇，如此3次。根據一 個體現，最后殘余物進一步在50°C真空干燥箱中干燥，得到166. 2克幾乎定量收率白色固 體產物(該白色固體含2%水分)。根據一個體現，該白色固體熔點為121-125°C (dec.)， 它無嗅味(即沒有L-肉堿內鹽那種因內鹽分解釋放的微量的胺而導致的不愉快的魚腥嗅 味，)，具有PH值4(c = I^H2Oh1HNMR(D2O ppm) δ = 4. 89,4. 46,and 4. 24(6H，m，CH-O-P)， 4. 64 (6H, m, CH-OH)，3. 45 (12H, m, CH2N)，3. 20 (54H, s, NCH3)，2. 59 (12H, m, CHaCOOH).實施例3乙酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備乙酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C60H120N6O48P6,分子量1879. 44)由分子結構 式(2)表示。根據一個體現，將122. 09克(0. 6摩爾)乙酰L-肉堿內鹽(C9H17NO4,分子量 203. 24)在室溫加入66. 0克(0. 1摩爾)植酸的50%水溶液(pH值低于1)，同時攪拌，為 一放熱反應。根據一個體現，將122. 09克(0.6摩爾)乙酰L-肉堿內鹽(C9H17NO4,分子量 203. 24)在室溫加入66. 0克(0. 1摩爾)植酸的50%水溶液(pH值低于1)，在室溫攪拌約 15分鐘得到一溶液。根據一個體現，所得溶液(pH值約4)進一步攪拌20分鐘。根據一個 體現，該溶液在一蒸發器上50°C真空濃縮。根據一個體現，殘余物用無水乙醇處理然后蒸干 乙醇，如此3次。根據一個體現，最后殘余物進一步在50°C真空干燥箱中干燥，得到192.7 克幾乎定量收率的白色固體產物(該白色固體含2%水分)。根據一個體現，該白色固體熔 點為101-105°C (dec.)，它無嗅味(即沒有乙酰L-肉堿常用鹽形式鹽酸鹽的那種不愉快 的鹽酸刺激嗅味)，具有 pH 值 4 (c = 1 % H2O)，1HNMR (D2O ppm) δ = 5. 59 (6Η，m，CH-OAc)， 4. 88,4. 45，and 4. 22 (6H, m, CH—O—P)，3. 22 (12H, m, CH2N)，3. 16 (54H, s, NCH3)，2. 96 (12H, m, CH2COOH)，2. 11 (18H，s, CH 3C0)。實施例4
丙酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備丙酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比MC66H132N6O48P6，分子量1963. 61)由分子結構 式(3)表不。根據一個體現，將130. 4克(0. 6摩爾)丙酰L-肉堿內鹽(CltlH19NO4,分子量217. 26) 在室溫加入66.0克(0.1摩爾)植酸的50%水溶液(pH值低于1)，同時攪拌，為一放熱反 應。根據一個體現，將130. 4克(0.6摩爾)丙酰L-肉堿內鹽(CltlH19NO4,分子量217. 26)在 室溫加入66.0克(0.1摩爾)植酸的50%水溶液(pH值低于1)，在室溫攪拌約15分鐘得 到一溶液。根據一個體現，所得溶液(卩11值約3.5)進一步攪拌20分鐘。根據一個體現，該 溶液在一蒸發器上50°C真空濃縮。根據一個體現，殘余物用無水乙醇處理然后蒸干乙醇， 如此3次。根據一個體現，最后殘余物進一步在50°C真空干燥箱中干燥，得到201. 3克幾 乎定量收率的白色固體產物(該白色固體含2%水分)。根據一個體現，該白色固體熔點為 85-90 0C (dec.)，它無嗅味(即沒有丙酰L-肉堿常用鹽形式鹽酸鹽的那種不愉快的鹽酸刺 激嗅味)，具有 pH 值 4 (c = 1 % H2O)，1HNMR (D2O ppm) δ = 5. 60 (6Η, m, CH-O-Propionyl)， 4. 88，4. 46，and 4. 22 (6H, m, CH—O—P)，3. 22 (12H, m, CH2N)，3. 16 (54H, s, NCH 3)，2. 96 (12H, m, CE^COOH)，2. 41 (12H, q, CH3CH2CO)，1. 07 (18H, t, CH3CH2CO)。實施例5丁酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備丁酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C72H144N6O48P6,分子量2046. 76)由分子結構 式(4)表示。根據一個體現，將138. 8克(0. 6摩爾)丁酰L-肉堿內鹽(C11H21NO4,分子量231. 26) 在室溫加入66.0克(0.1摩爾)植酸的50%水溶液(pH值低于1)，同時攪拌，為一放熱反 應。根據一個體現，將138. 8克(0.6摩爾)丁酰L-肉堿內鹽(C11H21NO4,分子量231. 26)在 室溫加入66.0克(0.1摩爾)植酸的50%水溶液(pH值低于1)，在室溫攪拌約15分鐘得 到一溶液。根據一個體現，所得溶液(卩11值約3.8)進一步攪拌20分鐘。根據一個體現，所 得溶液在一蒸發器上50°C真空濃縮。根據一個體現，殘余物用無水乙醇處理然后蒸干乙醇， 如此3次。根據一個體現，最后殘余物進一步在50°C真空干燥箱中干燥，得到209. 5克幾乎 定量收率透明膠狀產物(該透明膠狀產物含2. 24%水分)。根據一個體現，該透明膠狀產 物具有 PH 值 4 (C = 1% H2O) ,1HNMR(D2O ppm) δ = 5. 62 (6H,m, CH-O-Butyryl), 4. 85,4. 43, and 4. 21 (6H, m, CH—O—P) ,3. 21 (12H, m, CH2N)，3. 14 (54H, s, NCH3)，2. 98 (12H, m, CH2COOH)， 2. 41 (12H, t, CH3CH2CH2CO), 1. 21 (12H, m, CH3CHaCH2CO)，1. 08 (18H, t, CH3CH2CH2CO)。實施例6異丁酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備異丁酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C72H144N6O48P6，分子量2046. 76)由分子結 構式(5)表示。根據一個體現，將34.7克(0.15摩爾)異丁酰L-肉堿內鹽(C11H21NO4,分子量 231.26)在室溫加入16. 5克(0. 025摩爾)植酸的50%水溶液(pH低于1)，同時攪拌，為 一放熱反應。根據一個體現，將34. 7克(0.15摩爾)異丁酰L-肉堿內鹽(C11H21NO4,分子 量231. 26)在室溫加入16. 5克(0. 025摩爾)植酸的50%水溶液(pH低于1)，在室溫攪拌 約15分鐘得到一溶液。根據一個體現，所得溶液(PH值約3. 7)進一步攪拌20分鐘。根據一個體現，該溶液在一蒸發器上50°C真空濃縮。根據一個體現，殘余物用無水乙醇處理然 后蒸干乙醇，如此3次。根據一個體現，最后殘余物進一步在50°C真空干燥箱中干燥，得到 52. 8克幾乎定量收率透明膠狀產物(該透明膠狀產物含3%水分)。根據一個體現，該透明 膠狀產物具有 pH 值 4 (c = 1% H2O)，1HNMR (D2O ppm) δ = 5. 68 (6Η, m, CH-0-isoButyryl)， 4. 88，4. 40，and4. 11 (6H, m, CH—O—P) ,3. 21 (12H, m, CH2N)，3. 14 (54H, s, NCH 3)，2. 98 (12H, m, CH2COOH)，2. 31 (6H, m, (CH3) 2CHC0)，1. 06 (36H, d, (CH3) 2CHC0)。實施例7戊酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備戊酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C78H156N6O48P6,分子量2129. 76)由分子結構 式(6)表不。根據一個體現，將24. 5克(0. 1摩爾)戊酰L-肉堿內鹽(C12H23NO4,分子量245. 32) 在室溫加入11. 0克(0. 0166摩爾)植酸的50%水溶液(pH值小于1)，同時攪拌，為一放熱 反應。根據一個體現，將24. 5克(0. 1摩爾)戊酰L-肉堿內鹽(C12H23NO4,分子量245. 32) 在室溫加入11. 0克(0. 0166摩爾)植酸的50%水溶液(pH值小于1)，在室溫攪拌約15分 鐘得到一溶液。根據一個體現，所得溶液(PH值約3. 5)進一步攪拌20分鐘。根據一個體 現，該溶液在一蒸發器上50°C真空濃縮。根據一個體現，殘余物用無水乙醇處理然后蒸干 乙醇，如此3次。根據一個體現，最后殘余物進一步在50°C真空干燥箱中干燥，得到36. 56 克幾乎定量收率透明膠狀產物(該透明膠狀產物含2.9%水分)。根據一個體現，該透明 膠狀產物具有 pH 值 4 (c = 1 % H2O)，1HNMR (D2O ppm) δ = 5. 59 (6Η, m, CH-O-Valeryl)， 4. 85，4. 43，and 4. 21 (6H, m, CH—O—P)，3. 19 (12H, m, CH2N)，3. 13 (54H, s, NCH3)，2. 99 (12H, m, CH2COOH)，2. 44 (12H, t, CH3CH2CH2CH2CO)，1. 21-1. 29 (24H, m, CH3CHaCH2CH2CO)，1. 08 (18H, t, CH3CH2 CH2 CH2CO) 0實施例8異戊酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備異戊酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)(C78H156N6O48P6，分子量2129. 76)由分子結 構式(7)表示。根據一個體現，將12. 25克(0. 05摩爾)異戊酰L-肉堿內鹽(C12H23NO4,分子量 245. 32)在室溫加入5. 5克(0. 0083摩爾)植酸的50%水溶液(pH小于1)，同時攪拌，為一 放熱反應。根據一個體現，將12. 25克(0. 05摩爾)異戊酰L-肉堿內鹽(C12H23NO4,分子量 245. 32)在室溫加入5. 5克(0. 0083摩爾)植酸的50%水溶液(pH小于1)，在室溫攪拌約 15分鐘得到一溶液。根據一個體現，所得溶液(PH值約3. 5)進一步攪拌20分鐘，根據一個 體現，該溶液在一蒸發器上50°C真空濃縮。根據一個體現，殘余物用無水乙醇處理然后蒸 干乙醇，如此3次。根據一個體現，最后殘余物進一步在50°C真空干燥箱中干燥，得到18. 3 克幾乎定量收率透明膠狀產物(該透明膠狀產物含3.0%水分)。根據一個體現，該透明 膠狀產物具有 pH 值 4(c = H2O) ,1HNMR(D2O ppm) δ = 5. 56 (6Η, m, CH-0-isovaleryl)， 4.86,4.43，and 4. 21 (6H, m, CH-O-P)，3· 18(12Η, m, CH2N), 3. 11(54Η, s, NCH3)，2· 98 (12Η， m, CH2COOH)，2. 43 (12Η, d, (CH3) ^H1CH2CO)，1. 20-1. 26 (6Η, m, (CH3) ^1CH2CO)，1. 05 (36Η, d, (CH3) ^H1CH2CO)。實施例9
L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的急性毒性(LD5tl)研究L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的單劑量口服毒性用小白鼠做了評價。5個劑量 (25，20，15，10，和5克/公斤)經灌胃給藥給5組小白鼠，每組5只雄性和5只雌性。給藥 后，連續14天觀察和記錄5組老鼠的在一般情況，毒性反應，和死亡情況。所有死亡老鼠經 驗尸。剖開胸腔和腹腔并檢查和記錄心，肝，脾，肺，腎，和小腸。在本試驗條件下，L-肉堿 植酸鹽(6 1)對小白鼠的急性口服半數致死量(LD5tl)確定為14. 86克/公斤。而且死亡 動物的心，肝，脾，肺，腎，和小腸沒有觀察到任何不正常。
權利要求
由至少一個L 肉堿或烷酰基L 肉堿和植酸組成的鹽，具有分子結構通式(I)其中n＝1 6；R1是植酸陰離子；且R至少是氫原子、具有2 12個碳原子的直鏈烷酰基、和具有2 12個碳原子的支鏈烷酰基中的一種。FSB00000132627900011.tif
2.權利要求1中的鹽，其中R或者是具有2-5個碳原子的直鏈烷酰基，或者是具有2-5 個碳原子的支鏈烷酰基。
3.權利要求1中的鹽，其中R或者是直鏈烷酰基，或者是支鏈烷酰基，該烷酰基是從包 含有乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基和異戊酰基一組酰基中選擇。
4.權利要求1中的鹽，其中η是6，具有分子結構通式(II) 其中R至少是氫原子、具有2-12個碳原子的直鏈烷酰基、和具有2-12個碳原子的支 鏈烷酰基中的一種。
5.權利要求4中的鹽，其中R或者是具有2-5個碳原子的直鏈烷酰基，或者是具有2-5 個碳原子的支鏈烷酰基。
6.權利要求5中的鹽，其中R是從包含有氫原子、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊 酰基和異戊酰基一組中選擇。
7.權利要求4中的鹽，其中R是從包含有氫原子、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊 酰基和異戊酰基一組中選擇。
8.權利要求7中的鹽，其中鹽是從L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)、乙酰L-肉堿植酸 鹽(6 1摩爾比)、丙酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)、丁酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾 比)、異丁酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)、戊酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)、和異戊 酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)一組中選擇。
9.權利要求1中的鹽的制備將至少L-肉堿內鹽和烷酰基L-肉堿內鹽中的一種與植其中 η = 1-6 ；酸結合，其中內鹽與植酸的摩爾比是在1 1到6 1的范圍。
10.權利要求4中的鹽的制備將至少L-肉堿內鹽和烷酰基L-肉堿內鹽中的一種與 植酸結合，其中內鹽與植酸的摩爾比是6 1。
11.權利要求8中的L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備，包括由L-肉堿內鹽與植 酸的結合，其中內鹽與植酸的摩爾比是6 1。
12.權利要求8中的乙酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備，包括由乙酰L-肉堿 內鹽與植酸的結合，其中內鹽與植酸的摩爾比是6 1。
13.權利要求8中的丙酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備，包括由丙酰L-肉堿 內鹽與植酸的結合，其中內鹽與植酸的摩爾比是6 1。
14.權利要求8中的丁酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備，包括由丁酰L-肉堿 內鹽與植酸的結合，其中內鹽與植酸的摩爾比是6 1。
15.權利要求8中的異丁酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備，包括由異丁酰L-肉 堿內鹽與植酸的結合，其中內鹽與植酸的摩爾比是6 1。
16.權利要求8中的戊酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備，包括由戊酰L-肉堿 內鹽與植酸的結合，其中內鹽與植酸的摩爾比是6 1。
17.權利要求8中的異戊酰L-肉堿植酸鹽(6 1摩爾比)的制備，包括由異戊酰L-肉 堿內鹽與植酸的結合，其中內鹽與植酸的摩爾比是6 1。
全文摘要
本發明公開了具有分子結構通式(I)的由L-肉堿和烷酰基L-肉堿同植酸生成的鹽，及其制備，其中L-肉堿或其烷酰基衍生物陽離子同植酸陰離子的摩爾比是從1∶1到6∶1的范圍，其中n＝1-6；R1是植酸陰離子；R或者是氫，或是具有2-12個碳原子的直鏈烷酰基，或具有2-12個碳原子的支鏈烷酰基。分子結構通式(I)
文檔編號C07F9/117GK101903020SQ200980000526
公開日2010年12月1日 申請日期2009年6月10日 優先權日2008年6月16日
發明者陳建 申請人:盛洋實驗室，Llc