專利名稱：制備n－(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的連續方法
背景技術：
本專利要求美國專利申請序列號60/096,205的優先權。
Franz等人在草甘膦一種獨特的環球除草劑(ACS論文集單行本189,1997)233-257頁中確定了幾條制備草甘膦的路線。按照其中的一條路線，將亞氨基二乙酸二鈉鹽(DSIDA)用甲醛和磷酸或三氯化磷處理，生成N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸和氯化鈉。然后在碳催化劑存在下，將N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸上的羧甲基基團氧化裂解，生成N-(膦酰甲基)氨基乙酸。此方法的的一個很顯著缺點是，每生產1當量草甘膦就會產生3當量的氯化鈉副產物。這種性質的氯化鈉很難再循環使用，因為一般在沉積過程后，鹽里會包含大量夾帶的有機質。這些夾帶的有機質使氯化鈉不能再用于許多用途，如不能用于食品和飼料。并且氯化鈉的重結晶過程需要額外費用，使循環過程不夠經濟。而處理氯化鈉的環保方法成本很高且很困難。
在本發明的方法中，通過一個連續的酰氨基羧甲基化反應來形成N-(乙酰基)亞氨基二乙酸。在此反應中，在一個連續送入下列各種料源的酰氨基羧甲基化反應器內形成N-(乙酰基)亞氨基二乙酸(1)乙酰胺或乙酰胺衍生物，(2)甲醛或能產生甲醛的試劑或衍生物，(3)羰基化催化劑，(4)一氧化碳和任選的(5)氫氣。接著，從酰氨基羧甲基化反應器系統內取出包含N-(乙酰基)亞氨基二乙酸和羰基化催化劑的酰氨基羧甲基化反應產物料流。將羰基化催化劑與酰氨基羧甲基化反應產物料流分離，回收羰基化催化劑，并形成已除催化劑的含N-(乙酰基)亞氨基二乙酸的產物料流。分出的羰基化催化劑返回酰氨基羧甲基化反應器系統。在已除催化劑的產物料流中的N-(乙酰基)亞氨基二乙酸有兩種處理方式(1)在一種酸存在下與磷源和甲醛源反應，形成含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸和乙酸的膦酰甲基化產物料流，或者(2)進行脫酰化和環化反應，形成2,5-二酮哌嗪，然后再在酸存在下與磷源和甲醛源反應，形成含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸和乙酸的膦酰甲基化產物料流。無論采用何種方式，在乙酸存在下，N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸都會從膦酰甲基化反應產物料流中沉積出來，回收沉積物，形成濾液料流。濾液料流分成富乙酸料流和貧乙酸料流。至少一部分富乙酸料流要被送到乙酰胺合成反應器內，在其中與同時送入的氨進行反應，形成乙酰胺產物料流，再將其送回(直接或間接)酰氨基羧甲基化反應器系統。
本發明的其它的應用范圍可從下文的詳細說明中看出。但是，很顯然，下面所給出的詳細說明和代表本發明優選實施方案的實施例僅僅是為了例示說明，從事本領域工作的技術人員會很清楚地知道在本發明實質精神和范圍下的各種變動和改進。
圖2例示說明實施例1所用的連續反應器系統。
優選實施方案的詳細說明參看
圖1，在一個連續酰氨基羧甲基化反應器系統內形成N-(乙酰基)亞氨基二乙酸。送入反應器系統的原料包括以下各種料源(1)乙酰胺或乙酰胺衍生物，如二乙酰胺、三乙酰胺、羥甲基乙酰胺或亞甲基雙乙酰胺；(2)甲醛，能產生甲醛的試劑如三聚甲醛或多聚甲醛，或甲醛衍生物如醛縮醇或醛縮酯；(3)羰基化催化劑；和(4)一氧化碳或一氧化碳與氫氣的混合物。
從反應器系統內取出含N-乙酰基亞氨基二乙酸產物的酰氨基羧甲基化反應產物料流，送入催化劑回收系統。如需要的話，將催化劑再生處理，送回酰氨基羧甲基化反應器系統。從酰氨基羧甲基化反應產物料流中移出溶劑，留下的料流連同甲醛和一種磷源(如PCl3或H3PO3)一起送入一個膦酰甲基化反應器系統，生成膦酰甲基化反應產物混合物，其中含有N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸和乙酸。然后將膦酰甲基化反應產物混合物送到分離器，自反應混合物中回收N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸。反應混合物的其余部分排出系統，留下的部分送入乙酸回收系統。自乙酸回收系統出來兩股料流，其中一股料流富含乙酸，被送到乙酰胺合成系統，另一股貧含乙酸的料流則返回膦酰甲基化反應器系統內。
在乙酰胺合成反應器系統內，乙酸與氨水反應生成乙酰胺產物。然后可任選將乙酰胺產物與一種溶劑混合，并送回到酰氨基羧甲基化反應器系統內，或者該混合物可先與甲醛混合，生成羥甲基乙酰胺或亞甲基雙乙酰胺，然后再送入酰氨基羧甲基化反應器系統內。在本文的另一處更詳細的描述中，可任選將一部分乙酰胺送到催化劑回收系統。A．酰氨基羧甲基化反應器系統和反應總體說來，酰氨基羧甲基化反應器系統可包括一個、兩個或多個反應器，例如反應器系統可包括若干個，如三個串聯的連續的攪拌式高壓釜。或者，反應器系統可包括單個攪拌式高壓釜，然后是一個活塞流式反應器或氧代類反應過程常用的環管式反應器。一般來說，優選第一反應器應能使乙酰胺(或乙酰胺衍生物)轉化為N-(乙酰基)亞氨基二乙酸的轉化率達到較高程度，例如至少達到約65％，更優選達到至少約85％。為達到如此高的轉化率，第一反應器最好能提供極好的氣/液混合。在第二反應器(和其后的反應器，若采用更多反應器)中，N-(乙酰基)亞氨基二乙酸的轉化率達到至少約95％，且優選至少約98％。
酰氨基羧甲基化反應一般在從約1400kPa到約28000kPa(約200磅/平方英寸到約4000磅/平方英寸)下進行。優選壓力至少約(3500kPa)500磅/平方英寸，更優選至少約(10500kPa)1500磅/平方英寸，且最優選至少約21000-24000kPa(3000到約3500磅/平方英寸)。
酰氨基羧甲基化反應的溫度可以是反應物和設備可方便操作的任何溫度。一般反應溫度在約50℃到約170℃，優選約65℃到約140℃，更優選約80℃到約130℃，且最優選約95℃到115℃。
酰氨基羧甲基化反應可在與反應混合物化學或物理相容的溶劑存在下進行。一般來說，溶劑可以是醚、酮、酯、腈、羧酸、甲酰胺如二甲基甲酰胺或它們的混合物。優選溶劑的醚、酮或腈。更優選溶劑是乙二醇醚如二甲氧基乙烷(DME)、醚如四氫呋喃(THF)或叔丁基甲基醚、丙酮、2-丁酮、乙腈或乙酸。
在優選的實施方案中，酰氨基羧甲基化反應是在水存在下進行的。在此實施方案中，酰氨基羧甲基化反應混合物中的水與乙酰胺(或乙酰胺衍生物)的摩爾比一般低于約10∶1，優選在約1∶1到約5∶1之間，更優選在約1.5∶1和約5∶1之間，且最優選在約1.65∶1到4.5∶1之間。
酰氨基羧甲基化反應可在純一氧化碳氣氛下進行。或者可將稀釋氣體如氫氣、氮氣或氦氣隨同一氧化碳一起送入酰氨基羧甲基化反應器。反應氣氛優選包含較大分壓的氫氣。一氧化碳與氫氣分壓的比例一般至少為約1∶1，優選約70∶30到約99∶1，且更優選從約85∶15到約97∶3。
能構成羰基化催化劑源的各種材料的任一種都可送入酰氨基羧甲基化反應器。催化劑源材料例如可以是本身為活性形式的催化劑。或者，催化劑源材料可以是能在羧甲基化反應器內生成催化劑的催化劑前體或催化劑衍生物。
一般來說，酰氨基羧甲基化反應催化劑源材料含已知用于酰氨基羧甲基化反應的任何組合物，一般包含元素周期表Ⅷ族金屬(CAS版本)。催化劑源材料優選包含鈷或鈀，更優選包含鈷，進一步優選鈷金屬衍生物，氧化鈷、有機-或無機鈷鹽，例如鹵化物像氯化鈷和溴化鈷，芳族或脂族羧酸鹽乙酸鈷、丙酸鈷、辛酸鈷、硬脂酸鈷、苯甲酸鈷和環烷酸鈷，以及含一或多個配體如羰基、腈和膦配體的配合物。優選含鈷的酰氨基羧甲基化反應催化劑源是八羰基二鈷(Co2(CO)8)、四羰基氫化鈷(HCo(CO)4)、四羰基鈷陰離子([Co(CO)4]-1)或鈷(Ⅱ)鹽。
目前所獲得的實驗證據表明，酰氨基羧甲基化反應之前，乙酰胺(或乙酰胺衍生物)與酰氨基羧甲基化反應催化劑源之間先形成一個基礎配對物。當催化劑包括鈷時，基礎配對物的結構式為BH+[Co(CO)4]-1，式中B可以是一個質子化乙酰胺或乙酰胺衍生物。因此，在本發明的一個具體實施方案中，酰氨基羧甲基化反應催化劑源先在酰氨基羧甲基化反應器外與乙酰胺(或乙酰胺衍生物)反應，然后將基礎配對物送入反應器。或者，將乙酰胺和酰氨基羧甲基化催化劑源分別引入反應器，當場形成基礎配對物。
乙酰胺可以各種形式送入酰氨基羧甲基化反應器。例如，它可以送入含至少約3％，優選至少約6％，且更優選至少約10％到30％之間的乙酰胺于上述任何一種溶劑，優選四氫呋喃(THF)、丙酮或乙酸中所形成的溶液中。乙酰胺進料可包含能經水解或反應而得到與乙酰胺的酰氨基羧甲基化反應等價產物的其它酰胺衍生物。這些衍生物例如可以是二乙酰胺、三乙酰胺、亞甲基雙乙酰胺或羥甲基乙酰胺、二羥甲基乙酰胺或者它們的混合物。這些衍生物在進料溶液中的重量百分數可從痕量組分，即低于約1重量％到主要組分，優選從6重量％到30重量％范圍變動。
送入酰氨基羧甲基化反應器系統的酰氨基羧甲基化催化劑的金屬原子與乙酰胺(或乙酰胺衍生物)的摩爾比可在約0.001到約0.3，優選約0.03到約0.15，更優選約0.06到約0.1的范圍變動。
甲醛可以各種形式送入酰氨基羧甲基化反應器。例如可將含50％的福爾馬林溶液或多聚甲醛與水和任選乙酸的漿液送入反應器。或者，更理想是更為濃的甲醛溶液。例如可使用由多聚甲醛溶于適量水中或通過蒸餾/濃縮37-50重量％甲醛所生成的含約70重量％甲醛的溶液。
在一個具體實施方案中，反應混合物內包括一種酸性助催化劑。助催化劑可以是一種無機酸，如硫酸、磺酸、亞磷酸、磷酸或鹽酸。優選助催化劑是一種有機酸，如pKa約大于3的羧酸。有機酸助催化劑例如可以是甲酸、乙酸或丙酸，優選甲酸或乙酸，且最優選為乙酸。乙酸與鈷的摩爾比一般在約2到約60，優選約7到約55，且更優選約10到約50范圍。當使用乙酸作為助催化劑時觀察到，在連續酰氨基羧甲基化反應的情況下，較之不存在乙酸所進行的反應，反應速率有所提高。
當在較低壓力下，例如低于約12500kPa(1800磅/平方英寸)的壓力下使用乙酸作為助催化劑時，乙酸與鈷的摩爾比一般在約2到約20范圍，優選約7到約15，且更優選在約11到約13。中壓條件下，例如約12500到約17250kPa(1800到約2500磅/平方英寸)范圍內的壓力下，乙酸與鈷的摩爾比一般在約2到約45范圍，優選約8到約30，且更優選在約10到約20。較高壓力下，例如至少17250kPa(2500磅/平方英寸)的壓力下，乙酸與鈷的摩爾比一般在約3到約60范圍，優選約8到約55，且更優選在約10到約50。
有效負荷以乙酰胺的質量(克，gc)除以反應混合物的質量(克，gr)來量度。從事本領域工作的技術人員會知道，有效負荷的適用范圍部分取決于所采用的反應條件和乙酰胺與所用溶劑的相容性。有效負荷一般將在約0.02克乙酰胺/克反應混合物(gc/gr)到0.3gc/gr范圍變動。有效負荷優選約0.04到約0.18gc/gr，且更優選約0.08到約0.13gc/gr。
反應混合物在酰氨基羧甲基化反應區內的停留時間可在較大范圍變動，取決于所用的具體反應物和反應條件。停留時間一般在約1分鐘到約500分鐘范圍變動，優選約10分鐘到約250分鐘，更優選約30分鐘到約100分鐘。從事本領域工作的技術人員能夠確定本文所述的特定反應器構造所應采用的最佳停留時間。B．酰氨基羧甲基化反應催化劑的回收優選從酰氨基羧甲基化反應產物料流中回收再利用酰氨基羧甲基化反應催化劑。一般來說，目前優選有三條催化劑回收途徑沉積法、聚合物或其他固體載體床法和萃取法。1．聚合物或其它固體載體床法為回收催化劑，可將反應產物料流與負載于聚合物或其它固體材料床層上的、能反向結合反應產物料流中所含催化劑的物質接觸。例如，床層可包括三芳基一或三烷基膦物質，如負載于交聯聚苯乙烯或其它適宜的烴聚合物如聚丁二烯，或者是無機氧化物載體如氧化硅或氧化鋁上的三苯基膦。聚苯乙烯負載的膦物質可由市場購得，例如從Fluka Chmie公司(Milwaukee,WI)購得，或者按Evans等人在有機化學雜志67(1974)295-314頁中概述的方法制備。聚合物例如可包含約3mmol膦/克樹脂。
負載的膦物質與反應產物混合物在盡可能接近工業實際操作允許的定量回收催化劑的條件下進行接觸。例如，膦物質與反應產物混合物中催化劑的摩爾比一般約1∶1到約3∶1，優選約1.5∶1到約2∶1。吸附溫度一般約50到約130℃，優選約100到120℃。吸附壓力一般約140到22000kPa(約20到3200磅/平方英寸)，優選約275到約16500kPa(約40到2400磅/平方英寸)，且更優選約350到約5200Pa(約50到約750磅/平方英寸)。反應氣氛優選是一氧化碳/氫氣氣氛，兩種氣體的分壓比約95∶5。反應產物混合物與床層接觸的時間應足以生成含較少量，例如少于約0.08重量％、且優選少于約0.015重量％催化劑和較大量的、例如至少約5重量％、優選至少約15重量％、且更優選至少約20重量％N-(乙酰基)亞氨基二乙酸的溶液。
吸附過程完成后，可通過將床層與乙酰胺(或乙酰胺衍生物)于一種溶劑如THF、丙酮或乙酸中形成的溶液進行接觸的方法使催化劑脫附。一般來說，脫附溶液中的乙酰胺與聚合物所結合的催化劑之間的摩爾比約為1∶1到1000∶1，優選約5∶1到100∶1。此外，脫附溶液優選含至少約3重量％乙酰胺，更優選至少含約6重量％乙酰胺，且最優選含約10％到30重量％乙酰胺。脫附溫度優選約170到約190℃，脫附壓力至少約2000磅/平方英寸，更優選至少約2500磅/平方英寸，且最優選是生產實際操作允許的最大壓力。脫附操作優選在一氧化碳/氫氣氣氛下進行，兩種氣體的分壓比約95∶5到約70∶30。得到的包括溶于溶劑的四羰基鈷陰離子的脫附產物由于不需要再生過程，因此可簡單地送回酰氨基羧甲基化反應器系統。
或者，可以通過在一種氧化劑如氧氣、過氧化物或質子存在下氧化處理載體上的鈷物質的方法，將鈷從載體上脫附下來，脫附反應優選在升溫(例如＞100℃)和減壓(例如＜100磅/平方英寸)條件下進行。得到的氧化物質可溶于脫附介質。
替代負載的膦，床層可由能反向將催化劑結合到固體載體，如交聯聚苯乙烯、聚丁二烯、或無機氧化物如氧化硅或氧化鋁上的陽離子或陰離子交換物質組成。這類物質包括磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽、烷基磺酸、芳基磺酸、羧酸、亞氨基二乙酸、膦酸、硫醇、多元胺、烷基胺、芳基胺、酰胺、吡啶、季銨鹽、季烷基胺、季烷基鏈烷醇胺和季烷基芐胺物質。此外，床層可包括這些材料的混合物。
當使用離子交換樹脂時，酰氨基羧甲基化反應產物混合物中的鈷物質在酸存在下被氧化成Co(Ⅱ)。為此目的，所用的酸是結合了聚合物的酸物質的離子交換樹脂。或者，可將一種酸如無機酸或有機酸任選加入到反應產物混合物中。為使氧化反應快速完成，酰氨基羧甲基化反應產物混合物在酸存在下被加熱到至少約100℃的溫度。得到的Co(Ⅱ)最好結合到樹脂上，且得到的酰氨基羧甲基化反應產物混合物含較少量，例如少于約0.08重量％、且優選少于約0.015重量％催化劑和較大量，例如至少約5重量％，優選至少約15重量％、且更優選至少約20重量％N-(乙酰基)亞氨基二乙酸的溶液。
吸附過程完成后，可通過將床層與乙酰胺(或乙酰胺衍生物)于一種溶劑如THF、丙酮或乙酸中形成的溶液進行接觸的方法，使催化劑脫附。一般來說，脫附溶液中的乙酰胺與樹脂所結合的催化劑間的摩爾比約為1∶1到1000∶1，優選約5∶1到100∶1。此外，脫附溶液優選含至少約3重量％乙酰胺，更優選至少含約6重量％乙酰胺，且最優選含約10％到30重量％乙酰胺。脫附溫度為約70到約200℃，優選約100到約130℃，脫附壓力至少約1500磅/平方英寸，更優選至少約3000磅/平方英寸，且最優選是生產實際操作允許的最大壓力。脫附操作優選在一氧化碳/氫氣氣氛下進行，兩種氣體的分壓比約70∶30。得到的包括溶于溶劑的四羰基鈷陰離子的脫附產物由于不需要再生過程，因此可簡單送回酰氨基羧甲基化反應器系統。
目前優選使用多個容器來回收酰氨基羧甲基化反應產物料流中的催化劑，并將其循環回酰氨基羧甲基化反應器系統，供再次使用。例如，可使用一或多個容器處于吸附過程，同時另一個或多個其它容器處于脫附過程。2．沉積法在沉積法回收酰氨基羧甲基化反應產物料流中催化劑的方法中，催化劑被氧化形成沉積物，然后再與產物料流分離。例如，可通過將草酸加入到酰氨基羧甲基化反應產物料流中，并將混合物加熱到100℃約1小時、使草酸鈷(Ⅱ)沉積出來的方法，將四羰基鈷氧化成草酸鈷(Ⅱ)沉積物。沉積物可通過任何常規方法如過濾或離心分離法與產物料流分離。然后將固體在爐內焙燒，生成氧化鈷，例如在約300℃到400℃溫度下焙燒約1到3小時。得到的氧化鈷可用一種溶劑(如THF、庚烷、水或水/乙酸混合物)制成懸浮液并再生。這樣得到的反應產物包含溶劑，較少量如少于約0.08重量％，且優選少于約0.015重量％的催化劑和較大量，如至少約5重量％，優選至少約15重量％，且更優選至少約20重量％N-(乙酰基)亞氨基二乙酸。
已有文獻報道了若干鈷催化劑再生方法，按照本發明的一個方面，可采用這些方法。例如在美國專利4,954,465中Weisenfeld建議，通過在150到180℃的溫度和10345到41380kPa(1500到6000磅/平方英寸)的壓力下將沉積物與一氧化碳和氫氣一起加熱的方法，可將鈷(Ⅱ)沉積物轉化成八羰基二鈷。
在歐洲專利申請公開號EP 0 779 102 A1中描述了鈷催化劑再生的另一種方法。在該方法中，從酰氨基羧甲基化反應過程中回收的氫氧化鈷被引入到N-酰基氨基酸衍生物如N-酰基肌氨酸的熔體中。然后將混合物加入到一種極性非質子溶劑中并與一氧化碳或一氧化碳與氫氣的混合物反應，形成酰氨基羧甲基化反應催化混合物四羰基氫化鈷。
若將鈷(Ⅱ)鹽與乙酰胺(或乙酰胺衍生物)反應和/或開始時將催化量的羰基鈷種與一氧化碳和氫氣一起加入，則鈷(Ⅱ)鹽的再生速率會有很大提高。此反應產物最好是能在酰氨基羧甲基化步驟中沉積的基礎配對物。
再生過程中，反應壓力一般在從至少約1400到約42000kPa(200磅/平方英寸到約6000磅/平方英寸)范圍，優選從約5600到約26000kPa(800磅/平方英寸到約3700磅/平方英寸)，且更優選從約10500到約24000kPa(1500磅/平方英寸到約3500)。一般來說，再生過程中一氧化碳與氫氣的分壓比在約99∶1到約1∶99范圍，優選在約30∶70到約90∶10，且更優選在約50∶50到約75∶25。可通過監測氣體吸收的情況，例如監測頂壓(head pressure)來跟蹤再生反應的進程。再生步驟中，通常最好將混合物加熱。反應混合物的溫度一般在從約70℃到170℃范圍，優選從約90℃到約150℃，且更優選從約100℃到約140℃。再生步驟的時間可從約1分鐘到5小時不等，優選從約5分鐘到約2小時，且更優選從約10分鐘到約1小時。若希望的話，再生步驟可在酰氨基羧甲基化步驟所用的有機酸助催化劑存在下操作。若希望的話，再生后的活性催化劑配合物可在再生后直接用于酰氨基羧甲基化反應。
鈷(Ⅱ)鹽的陰離子部分對再生步驟來說并不關鍵。例如，鈷(Ⅱ)可以是酰氨基羧甲基化反應產物共扼堿的鹽形式，從中回收鈷(Ⅱ)。或者，鈷(Ⅱ)可以是任何其它方便的形式如乙酸鈷、硬脂酸鈷、乙酰丙酮鈷或草酸鈷及其水合物。3．萃取法可溶于有機溶劑的鈷化合物，如八羰基二鈷和四羰基氫化鈷可通過用基本與水不互溶的有機溶劑萃取的方法，從酰氨基羧甲基化反應產物料流中回收。這類有機溶劑的實例包括芳族溶劑如苯和萘，取代的芳族溶劑如甲苯、二甲苯和茴香醚，鏈烷烴類如戊烷、己烷、庚烷、辛烷，和取代的鏈烷烴類如辛醇、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二硫化碳、四氯乙烷，三氯乙烷類即1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷，環戊烷，環戊烯，碳酸二乙酯，新戊烷，戊烷，1-戊烯，2-戊烯，三氯苯類即鄰二氯苯、間二氯苯、對二氯苯，硝基苯，苯，環己烷，己烷類即2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷，亞磷酸三乙酯，庚烷，庚烷類，芐腈，甲苯，環庚烷，甲基環己烷，乙苯，間二甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯，辛烷、異辛烷，壬烷，癸烷、呋喃、萘烷，甲乙醚，乙醚，甲基叔丁基醚和石油醚。可在有利于形成有機可溶性鈷物質的條件下進行萃取操作。例如，在一氧化碳存在下進行萃取操作可影響所回收的八羰基二鈷的比例，酸或其他助劑的加入可提高四羰基氫化鈷或四羰基鈷陰離子的萃取率。酰氨基羧甲基化反應產物料流的萃取過程可在一或多個真實或理論級，按并流或逆流方式實施，且任選引入外加水。
由萃取過程得到的含水液相可包含高濃度的N-(乙酰基)亞氨基二乙酸，形成結晶后，可通過過濾或離心分離的方法回收，或者不分離N-(乙酰基)亞氨基二乙酸，而是將濃溶液用于膦酰甲基化反應。鈷化合物可通過反萃取的方法從有機相移出，例如用乙酰胺、甲醛或其等效物的水溶液反萃取，或者通過氣提法移出揮發性鈷(即四羰基氫化鈷)(已知用于加氫甲酰化反應過程，例如W.H.Summerlin的美國專利5,237,104)并吸收到例如乙酰胺溶液中。C．膦酰甲基化反應自催化劑回收系統出來的產物料流一般含溶劑、較大量的酰氨基羧甲基化反應產物(主要是N-(乙酰基)亞氨基二乙酸)和較少量的催化劑。在進入膦酰甲基化反應器之前，優選通過蒸餾方法從酰氨基羧甲基化反應產物料流中移出溶劑，并將其返回到酰氨基羧甲基化反應器系統。一般來說，較為理想的是得到含實際操作能達到的最少溶劑量，優選少于1重量％溶劑，且最優選少于0.1重量％溶劑的N-(乙酰基)亞氨基二乙酸溶液。
Miller等人(美國專利4,657,705)公開了一種將取代的脲、酰胺和氨基甲酸酯進行膦酰甲基化反應，來生產可轉化為草甘膦的N-取代的氨基甲基膦酸的方法，在所公開的方法中，脲、酰胺和氨基甲酸酯(1)與一種包括亞磷酸和一種選自硫酸、鹽酸和氫溴酸的酸的酸性水介質混合，和(2)加熱到約70到約120℃間的溫度。也可使用三氯化磷來替代亞磷酸進行膦酰甲基化反應。(例如參見美國專利4,400,330)。
Jone等人(美國專利5,527,953)公開一種由亞氨基二乙酸生產N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的方法，包括(1)將亞氨基二乙酸與亞磷酸和一種甲醛料源的水溶液在濃硫酸存在下(即0.5-2摩爾硫酸/摩爾亞氨基二乙酸)進行反應，(2)將第一步沉積出來的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸產物過濾回收，(3)回收第二步中的濾液，任選移出其中的一部分水，(4)將第三步中的濾液送到下一反應階段，，亞氨基二乙酸進一步與亞磷酸和一種甲醛料源的水溶液在濃硫酸存在下進行反應，和(5)在一個多次循環過程中重復步驟1到4。1．N-(乙酰基)亞氨基二乙酸路線總體而言，Miller等人和Jone等人所公開的方法可用來對N-(乙酰基)亞氨基二乙酸進行膦酰甲基化。一般是將N-(乙酰基)亞氨基二乙酸用一種亞磷酸源和甲醛源進行處理。優選加入另一種無機酸如硫酸，磺酸像甲磺酸、甲苯磺酸，或是鹽酸。反應溫度一般在從約80℃到150℃范圍，優選從約100℃到約140℃，且更優選從約120℃到約140℃。反應時間一般在從約10分鐘到5小時范圍，，優選從約20分鐘到約3小時，且更優選從約30分鐘到約2小時。任何能夠提供亞磷酸或亞磷酸等效物料源的膦酰化試劑都可用于膦酰甲基化反應。例如，可使用亞磷酸、三氯化磷、三溴化磷、亞磷酸酯、氯膦酸和氯膦酸酯。優選亞磷酸和三氯化磷。甲醛可由任何料源得到，例如福爾馬林溶液(優選50％)或多聚甲醛。
膦酰甲基化反應的結果是將N-(乙酰基)亞氨基二乙酸的N-乙酰基取代基置換成一個膦酰甲基基團，從溶液中沉積出N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸。
膦酰甲基化反應可以分批或連續方式進行。優選以連續方式進行。若以連續方式進行，反應過程任選包括(1)將N-(乙酰基)亞氨基二乙酸與亞磷酸和一種甲醛料源的水溶液在一種諸如硫酸，磺酸、氫溴酸或鹽酸的酸存在下進行反應，形成N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸，并將N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸產物在乙酸存在下進行沉積，(2)將第一步沉積出來的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸產物過濾回收，(3)回收第二步中的濾液，任選移出其中的一部分水，(4)將第三步中的濾液送到下一反應階段，N-(乙酰基)亞氨基二乙酸進一步與磷源和甲醛料源在一種諸如硫酸，磺酸、氫溴酸或鹽酸的酸存在下進行反應，和(5)在一個多次循環過程中重復步驟1到4。2．二酮哌嗪路線在上述N-(乙酰基)亞氨基二乙酸路線中，膦酰甲基化反應的結果是將N-乙酰基取代基置換成一個膦酰甲基基團，生成N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸產物。該反應大體如反應式4所示，式中，R1是甲基，R2是羧甲基。
反應式4 在本發明的另一實施方案中，是按反應式4a所示，在甲醛料源存在下，將2,5-二酮哌嗪用三氯化磷、亞磷酸或亞磷酸料源進行膦酰甲基化，形成N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸。 式中R2和R2a是羧甲基或其鹽或酯。一般來說，上述對N-(乙酰基)亞氨基二乙酸進行膦酰甲基化的方法可用于對二酮哌嗪進行膦酰甲基化的過程。
通過將N-(乙酰基)亞氨基二乙酸-步法脫羧并環化，可很容易地獲得2,5-二酮哌嗪，如反應式2所示。
反應式2 式中R2和R2a是羧甲基或其鹽或酯。形成二酮哌嗪反應的溫度一般在從約100℃到250℃范圍，優選從約150℃到約220℃，更優選從約185℃到約200℃。反應較快，反應時間一般在從約1分鐘到10小時范圍，，優選從約5分鐘到約5小時，且更優選從約10分鐘到約3小時。所加水在起始原料中的百分比一般在約85重量％以內，優選從約5重量％到約70重量％，且更優選從約9重量％到約20重量％。若需要的話，反應混合物中可加入催化劑，優選是有機酸，更優選是C1到C3羧酸。酸催化劑最優選是乙酸。在反應混合物中任選存在有溶劑。例如可加入醚、酮或腈。
出于幾個原因的考慮，由N-(乙酰基)亞氨基二乙酸形成2,5-二酮哌嗪比較有利。原則上講，在許多溶劑和水中，2,5-二酮哌嗪比相應酸更難溶，這樣，二酮哌嗪就可很容易地從反應混合物中沉積出來、分離并處理。并且，由于脫羧反應不需要強無機酸，因而對生產設備的腐蝕性要低于使用強無機酸的水解反應。D．N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的回收將包含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸、甲醛、溶劑和其它副產物的膦酰甲基化反應產物送至離心分離機或其它適用的分離設備，分離出N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸產物。
目前所獲得的實驗證據表明，乙酸的存在能提高N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的分離收率。不用受任何理論的約束，乙酸似乎能降低N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的溶解度。因此，膦酰甲基化反應產物混合物中優選包含至少約5重量％，更優選至少約7重量％，且更優選至少約10重量％乙酸。但是，一般來說，膦酰甲基化反應產物混合物包含低于30重量％，且一般包含少于20重量％乙酸。E．乙酸回收從離心分離機出來的料流，即離心液流由分離步驟中未沉積的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸、甲醛、亞磷酸、乙酸、亞氨基二乙酸和諸如羥甲基膦酸和N-(甲基)亞氨基二乙酸的雜質所組成。要對此料流進行凈化處理，以降低這類雜質在系統內累積循環。
在凈化處理之前或之后，將離心液流蒸餾濃縮，移出部分乙酸。除去乙酸后的料流優選含不高于10重量％的乙酸，在某些具體實施方案中可含不高于5重量％乙酸，并將其返回到膦酰甲基化反應器系統。F．乙酰胺合成將富含乙酸的料流與一種氨料源，優選無水氨一起送至乙酰胺合成反應器。然后，可將乙酰胺產物直接送到酰氨基羧甲基化反應器系統，或者先與甲醛反應，生成羥甲基乙酰胺或亞甲基雙乙酰胺后，再送到酰氨基羧甲基化反應器系統，或者用于催化劑的回收或循環。G．草甘膦合成N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸回收步驟中分離出來的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸可通過任何本領域已知方法轉化為N-(膦酰甲基)氨基乙酸。例如，可使用Hershman的美國專利3,969,398述及的碳催化劑，將N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸氧化成N-(膦酰甲基)氨基乙酸。碳催化劑優選是按Chou的美國專利4,624,837所述方法制備的碳。H．乙酰胺衍生物在酰氨基羧甲基化反應中，可用乙酰胺衍生物來替代乙酰胺作為起始原料。這里所說的乙酰胺衍生物包括羥甲基乙酰胺、亞甲基雙乙酰胺和任何能經水解得到乙酰胺或羥甲基乙酰胺的其它組成。乙酰胺等效物的實例包括下列組成 Ⅰ．定義為幫助讀者更好地理解本發明的詳細說明，現給出下面的定義“草甘膦”是指酸形式的N-(膦酰甲基)氨基乙酸或是其任何鹽或酯形式。
“烴基”是指由碳和氫組成的基團。這一定義包括鏈烷基、鏈烯基和鏈炔基，各自可以是從1到約20個碳原子的直鏈、支化鏈或環烴。此定義還可包括由碳和氫組成的芳基。因此烴基例如包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基環戊基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、苯基、萘基、蒽基、芐基和它們的異構體。
“取代的烴基”是指一或多個氫用含雜原子的基團取代的烴基。這類取代基團例如包括鹵、氧、雜環、烷氧基、羥基、芳氧基、-NO2、氨基、烷基氨基或酰氨基。當取代基是氧時，取代烴基例如可以是酰基基團。
“雜原子”是指任何能夠形成化學鍵的非碳或氫元素的原子。
“雜環”是指其中一或多個碳原子換成N、S、P或O的單或多環型飽和或不飽和碳環，例如包括下列結構 或 式中Z、Z’、Z”或Z是C、S、P、O或N，條件是Z、Z’、Z”或Z之一不是碳，當通過雙鍵與另一Z連接或者當連接另一O或S原子時也不是O或S。并且，顯然Z、Z’、Z”或Z只有各自為C時才能連有任選取代基。與所考慮分子連接的點可以在雜原子上或環內其它位置。
“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴或碘基團。
“羧甲基”是指一種所含羧基部分通過羧基碳原子與一個飽和碳原子連接，此飽和碳原子再連接所考慮分子的基團。
“酰氨基羧甲基化催化劑”或“羰基化催化劑”是指用于羰基化反應、特別是用于酰氨基羧甲基化反應的催化劑。
“酰氨基羧甲基化”是指將取代或未取代的羧甲基基團引入所考慮分子的反應。
“PM”是指膦酰甲基化反應。
“GC”是指氣相色譜。
“HPLC”是指高壓液相色譜。
“IC”是指離子色譜。
“NMR”是指核磁共振譜。
“MS”是指質譜。
下面的實施例將例示說明本發明。
流動相0.0062M KH2PO4+4％MeOH用85％H3PO4調節到pH2.0柱流速0.3ml/分鐘柱溫 室溫檢測器波長195nm樣品環管50μl運行時間20分鐘經離子交換分離、然后用UV檢測器來測定N-(乙酰基)氨基乙酸(NAG)和羥甲基乙酰胺(HMA)的量。制備含25ppm到300ppm HMA和300ppm到500ppm NAG的水溶液標樣。在此項分析中使用Intereaction化學公司生產的下列條件的ION-310 HPLC色譜柱。在實施例13的情況下，使用一個內標樣來測定產物收率。
流動相1ml濃H2SO4于1L水中的溶液柱流速0.5ml/分鐘柱溫 32℃檢測器波長210nm樣品環管 30μl
運行時間30分鐘連續反應器系統的總設計方案示于圖1。設備由三個固定液體容積(1000rpm下450ml,2000rpm下350ml)的1升攪拌式高壓釜組成，每階段的停留時間等于液體總流量除以反應器體積。第三階段終止于一個起高壓液/氣分離器作用的5加侖高壓釜。分離后的氣體經冷凝器后，送到高壓堿洗滌塔(350ml的50％NaOH)，然后經背壓調節閥和出料管線排放到外面的大氣中。乙酰胺/溶劑/HOAc、48重量％福爾馬林和八羰基鈷(Co2(CO)8)或四羰基氫化鈷(HCo(CO)4)的溶液用高壓500D連續流動ISCO泵分別泵送到系統的階段1。還經一個10 SLLM Brooks流量控制器向階段1的CMA反應器送入3200磅/平方英寸的CO或CO/H2混合物。此氣體來源于一個壓力維持在3500到4200磅/平方英寸的4升高壓容器。此系統的操作結果總結如下(A)使用乙酸鈷(Ⅱ)作為四羰基氫化鈷(HCo(CO)4)催化劑的前體進行反應。
在一個12 L的圓底燒瓶內裝入Co(OAc)2·4H2O和冰醋酸，制成含7重量％鈷金屬的溶液。將此懸浮液加熱到70℃并攪拌至混合物變成均質溶液。于75℃下，將此混合物在0.5小時內轉移到一個1加侖的攪拌式高壓釜內。保留一段較長時間且沉積的不溶性鈷鹽或多或少溶于水。溫度越高或保留時間越長會使這類鈷鹽的形成量越多。移入1加侖高壓釜后，將此鈷/乙酸溶液在3200磅/平方英寸、CO∶H2為70∶30和130℃的溫度下加熱，直到明顯出現氣體放出現象，表明有轉化為羰基的反應發生。將此料流在高壓條件下轉移到一個熱示蹤的500D連續輸送式ISCO泵系統，以用于向反應器系統的第一階段進料。將含約14.5重量％乙酰胺、4重量％HOAc和72.5重量％丙酮的一個22升燒瓶內容物用250ml/分鐘的柱塞式隔膜泵泵送到高壓500D ISCO泵單元，以用于輸送到反應器系統的第一階段。在這些條件下，乙酰胺料流室溫下是溶液。將48％的福爾馬林維持在75℃并靠重力送入高壓500D ISCO泵，用于輸送到反應器系統的第一階段。維持反應器溫度在75℃并以1000rpm進行攪拌。
曲線圖1 在連續反應器系統中使用乙酸鈷(Ⅱ)催化劑前體進行羰基化反應的結果(B)使用Co2(CO)8作為催化劑進料進行的反應在氫氣氛下，將300gCo2(CO)8(95％)(Strem化學品公司)和1500ml THF裝入一個5升高壓玻璃反應器內，放置到室溫25磅/平方英寸的CO條件下。將此鈷料流靠CO正壓力送到高壓連續輸送式500DISCO泵，以用于計量送入反應器系統的第一階段。乙酰胺進料由14.5％乙酰胺、4％冰醋酸的THF溶液組成，甲醛進料是48％的水溶液(用1％甲醇穩定)。所有階段的壓力通過回流調節閥維持在3200磅/平方英寸，95∶5的CO∶H2組合物的氣體流速為6L/分鐘。實驗結果總結于表2表2進料ml/分鐘收率1實驗歷時 溫度 攪拌速度 階段1 歸一化摩爾％編號 (小時階段分鐘) (℃)rpm酰胺 CH2O Co2(CO)8NAIDA NAG HMA1 0:581100 100034.48.9 6.7811541:082100 1000 87.5 111.51:143100 1000 918 11:561100 1000 781842:052100 1000 891102:153100 1000 946 02 1:031100 200034.48.9 6.7841601:182100 2000 937 01:263100 1000 973 02:031100 2000 86142:072100 2000 9462:123100 1000 9823 1:061100 100016.84.6 3.5851321:132100 1000 9191:213100 1000 9191:561100 1000 86122:002100 1000 9462:053100 1000 9732:581100 1000 9083:032100 1000 9553:083100 1000 9825:561100 1000 85136:012100 1000 9466:0431001000 982
表2(續)進料ml/分鐘 收率1實驗 歷時溫度 攪拌速度 階段1 標準化摩爾％編號 (小時: 階段分鐘)(℃)rpm 酰胺 CH2O Co2(CO)8NAIDA NAGHMA42:1111001000 8.4 2.3 1.7 86 12 22:1721001000 93 7 02:2231001000 91 9 05:0911001000 86 12 25:1321001000 95 5 05:1731001000 96 4 08:1011001000 86 12 28:1521001000 94 6 08:2031001000 95 5 012:13 11001000 88 12 012:18 21001000 94 6 012:24 31001000 96 4 050:5911002000 33.6 9.7 6.5 87 11 21:0321002000 97 3 01:0731002000 97 3 01:5911002000 87 11 22:0721002000 97 3 02:1231002000 99 1 061:5611172000 33.8 9.7 6.5 86 11 32:0221002000 93 5 22:0631001000 95 3 23:2011172000 86 11 33:2821002000 92 5 33:3331001000 96 2 24:2611182000 85 11 44:3021002000 91 6 34:3431001000 94 3 3
在一個頂部裝有旋渦式攪拌器的300ml高壓釜內加入乙酰胺(11.90g,0.202mol)、多聚甲醛(13.57g,0.45mol)、水(12.97g,0.72mol)、乙酸(4.22g,0.070mol)、Co2(CO)8(4.085g,0.0120mol)和90ml THF。將高壓釜加壓到3177磅/平方英寸的95:5 CO/H2、并于120℃下加熱1小時。然后，將此反應產物料流經過移液管送入初始溫度為室溫、含交聯聚苯乙烯負載的三苯基膦(9.931g,0.0318mol P)的第二個300ml高壓釜。在100℃和3197磅/平方英寸壓力的95/5 CO/H2條件下，進行吸附操作1小時。脫鈷了的溶液的顏色為淺黃色，鈷分析測定得知溶液含1228ppm鈷，是原先加入的總鈷量的18.2％。樹脂顏色是暗紅色，鈷分析結果顯示樹脂含8.66％鈷，是原先加入的總鈷量的77.8％。進行一系列類似的吸附實驗，結果總結于表2。
表2吸附條件mmolCo/溫度CO/H2比 壓力 ％鈷mmolP(℃)(磅/平方英寸) 留在溶液中0.73 23 95/5 3160 81.6％0.73 60 95/5 3160 49.0％0.75 100 95/5 3197 18.2％0.75 120 95/5 3160 14.3％0.74 100 95/5 126 13.2％0.74 100 95/5 53 5.2％0.63 100 95/5 2460 9.6％0.61 100 95/5 745 9.6％0.50 100 95/5 3126 11.4％0.61 100 100/0 3190 13.2％0.57 120 50/50 3185 12.9％0.59 120 95/5 3210 6.4％a0.61 120 95/5 3145 7.0％a羧甲基化反應在水少22％的條件下進行b羧甲基化反應在水少40％的條件下進行如表2所示，在100到200℃范圍的溫度下可獲得很好的鈷吸附結果。此外，降低CO/H2的壓力和減少鈷/磷比例能改善鈷在含膦樹脂上的吸附量。氣體組成對吸附性的影響很小，但降低羧甲基化反應的含水量能進一步改善鈷從溶液中的移出量。這些實驗表明了使用含三苯基膦樹脂將羧甲基化反應產物料流脫鈷的可行性。
在一個代表性的實驗中，將乙酰胺(11.81g,0.200mol)、多聚甲醛(13.63g,0.454mol)、水(12.93g,0.72mol)、乙酸(4.25g,0.071mol)、Co2(CO)8(4.043g,0.0118mol)和90ml THF加入到一個頂部裝有旋渦式攪拌器的300ml高壓釜內。將高壓釜用95∶5 CO/H2加壓到3272磅/平方英寸，并于120℃下加熱30分鐘。然后，將此反應產物料流經過移液管送入初始溫度為室溫、含交聯聚苯乙烯負載的三苯基膦(9.997g,0.032mol P)和40ml THF的第二個300ml高壓釜。在100℃和53磅/平方英寸95/5 CO/H2的條件下進行吸附操作30分鐘。然后將溶液用燒結的移液管移出高壓釜，釜內留下樹脂。脫鈷溶液的顏色為淺橙色，鈷分析測定得知溶液含311ppm鈷，是原先加入的總鈷量的5.2％。將THF(90ml)和乙酰胺(20.134g,0.341mol)脫附溶液泵送到高壓釜內的含鈷樹脂上，將高壓釜用95∶5 CO/H2加壓到3185磅/平方英寸，并加熱到190℃。脫附1小時后，測得溶液含4779ppm鈷，計算得知是最初吸附于樹脂上鈷量的63％。由一系列脫附實驗所得到的脫附數據總結于表3。
表3脫附條件
a以每10g樹脂吸附的鈷金屬克數表示。鈷的量是按加入羧甲基化反應的總量減去吸附過程未被移出的鈷量計算出來的b脫附的鈷百分數是以最初吸附于三苯基膦樹脂上的鈷量為基準計算的。
將乙酰胺(11.87g,0.201mol)、多聚甲醛(13.64g,0.454mol)、水(12.92g,0.72mol)、乙酸(4.22g,0.070mol)、Co2(CO)8(4.020g,0.0118mol)和90ml THF加入到一個頂部裝有旋渦式攪拌器的300ml高壓釜內。將高壓釜用95∶5 CO/H2加壓到3246磅/平方英寸并于110℃下加熱40分鐘。然后，將此反應產物料流從高壓釜移出并泵送通過一個裝有交聯聚苯乙烯負載的三苯基膦(11.36g,0.034mol P)的吸附塔。在100℃和2500磅/平方英寸95/5 CO/H2的條件下，以2.5ml/分鐘的流速通過樹脂床進行吸附操作。脫鈷溶液的顏色為淺橙色，鈷分析測定得知溶液含589ppm鈷，是原先加入的總鈷量的6.7％。然后，在同一批號樹脂的塔床內進行類似的第二次吸附過程。表4包含了一系列類似的吸附實驗數據。
表4樹脂批號#運行次數塔前鈷金屬克數 塔后鈷金屬克數 殘留鈷％1 10.69 0.0263.8％1 20.65 0.0497.6％2 11.3860.0936.7％2 21.4170.16811.8％3 11.7230.1267.3％采用這些條件可獲得很高的鈷吸附量，甚至在同一樹脂床上進行第二次操作時亦如此。這些實驗表明了使用連續流動床中的三苯基膦樹脂將羧甲基化反應產物料流脫鈷的可行性。
將乙酰胺(11.8g,200mmol)、多聚甲醛(13.6g,450mmol)、八羰基二鈷(2g,6mmol)、乙酸(4g)、水(13ml)和THF(90ml)加熱到110℃，同時施加快速機械攪拌，并用95∶5 CO/H2氣體混合物維持壓力在3200磅/平方英寸。30分鐘后，將產物混合物冷卻到約35℃，泄壓至100磅/平方英寸。然后將草酸二水合物(1.8g,14mmol)于THF(20ml)中的溶液泵送到高壓釜內，并加熱混合物到110℃。110℃下60分鐘后，分析過濾后的混合物，發現超過98％的鈷以草酸鹽形式沉積出來。
將草酸鈷二水合物(182.98g,1.00mol)在350℃的馬福爐內于空氣中焙燒1.5小時，得到75.4g黑色固體，所得物質于室溫下冷卻過夜，留下80.3g黑色固體。
將一部分上文所制的氧化鈷(54.0g,0.673mol)放入一個裝有1L THF的2L Hastelly-C高壓釜中。將混合物在3400磅/平方英寸的CO/H270/30混合物及快速機械攪拌的條件下加熱到150℃。達到150℃后約10分鐘時間內，注意到有氣體快速放出，記錄到有適度放熱(約10℃)。FTIR譜圖顯示對應于Co2(CO)8和[Co(CO)4]-有較大吸光度。混合物在140-150℃及3400磅/平方英寸下繼續攪拌6小時。冷卻到25℃并減壓至約1000磅/平方英寸后，通過一個裝有金屬燒結過濾器的簡單管線將液體混合物從反應器內撤出。經測定得知972.5g暗棕色的溶液中含約3.8重量％鈷，為所加入的氧化鈷(為Co3O4)量的92％。液體完全移出后檢查反應器，未發現殘留固體。
將典型的羧甲基化反應混合物用空氣鼓泡，濃縮以移出溶劑。將混合物用草酸處理并過濾來移出鈷。濾液進一步濃縮成每100g含0.4334molN-(乙酰基)亞氨基二乙酸加亞氨基二乙酸的濃度。A)循環1在500ml的玻璃耐壓反應器中裝入上述羰基化反應混合物(88.5g)、水(40g)、乙酸(24g)、亞磷酸(39.4g)和12 N HCl(68g)。將混合物加熱到120℃，滴入43.7％甲醛(31.4ml)，歷時1小時。120℃下再反應1/2小時后，將混合物于35℃、減壓并攪拌的條件下蒸餾2小時進行冷卻。過濾混合物，固體用水洗滌，得到58.1g的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸。B)循環2將循環1的濾液與洗滌液合并后濃縮到65g。在500ml的耐壓反應器中裝入此濃縮液(65g)、羰基化反應混合物(88.5g)、水(20g)、乙酸(12g)、亞磷酸(39.4g)和12 N HCl(55g)。將混合物加熱到120℃，滴入43.7％甲醛(31.4ml)，歷時1小時。120℃下再反應1/2小時后，將混合物于45℃、減壓條件下蒸餾2小時進行冷卻。過濾混合物，固體用水洗滌，得到75.1g的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸。C)循環3將循環2的濾液與洗滌液合并后濃縮到149g。在500ml的耐壓反應器中裝入此濃縮液(149g)、羰基化反應混合物(92.2g)、亞磷酸32.8g)和12N HCl(50g)。將混合物加熱到120℃，滴入43.7％甲醛(31.4ml)，歷時1小時。120℃下再反應1/2小時后，將混合物于45℃、減壓條件下蒸餾2小時進行冷卻。過濾混合物，固體用水洗滌，得到80.6g的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸。D)循環4將循環3的濾液與洗滌液合并后濃縮到110g。在500ml的耐壓反應器中裝入此濃縮液(110g)、羰基化反應混合物(88.5g)、亞磷酸(39.4g)、水(50g)和12N HCl(50g)。將混合物加熱到120℃，滴入47.0％甲醛(31.4ml)，歷時1小時。120℃下再反應1/2小時后，將混合物于45℃、減壓條件下蒸餾2小時進行冷卻。過濾混合物，固體用水洗滌，得到85.9g的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸。
表5
實施例12本實施例例示說明用甲苯磺酸為催化劑、由N-(乙酰基)亞氨基二乙酸制備N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的方法。
在耐壓反應器中裝入N-(乙酰基)亞氨基二乙酸一水合物(19.3g)、水(16.6g)、亞磷酸(9.8g)和甲苯磺酸一水合物(35.2g)。將混合物加熱到120℃，滴入47％甲醛(5.8ml)，歷時3/4小時。120℃下再反應3/4小時后，將混合物冷卻。過濾混合物，固體用水洗滌，得到16.5g的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸。
這些實驗所用的設備與實施例1所述的相同。實驗A所用的酰胺進料溶液組成如下13.58重量％乙酰胺、5.11重量％乙酸、81.3重量％THF。實驗B所用的酰胺進料溶液組成如下6.08重量％乙酰胺、0.20重量％乙酸、93.7重量％THF。實驗A和實驗B中的催化劑進料都是含18.71重量％Co2(CO)8的THF溶液。每一實驗的進料比如下所示。
實驗A組分 進入階段1的流速ml/分鐘1乙酰胺/THF/乙酸混合物24.1848％福爾馬林(1000ppm磷酸鹽內標樣)6.19Co2(CO)8/THF 4.63CO∶H2(95∶5) 10.0(L/分鐘)實驗B組分 進入階段1的流速 ml/分鐘1乙酰胺/THF/乙酸混合物25.2944.4福爾馬林(1000ppm磷酸鹽內標樣)6.48Co2(CO)8/THF 4.23CO∶H2(95∶5) 10.0(L/分鐘)表6實驗 歷時 溫度 攪拌速度 收率1編號 (小時階段 毫摩爾分鐘)(℃) rpm NAIDA NAG乙酰胺A 1:501 99 2000 36.610.83.11:562 99 2000 42.36.6 0.42:013 99 1000 43.54.5 0.06B 1:581 98 2000 16.54.8 1.42:042 1002000 22.61.8 0.02:103 1001000 24.10.3 0.0
表6A階段1中乙酰胺消失速率(mole L-1分鐘-1)實驗A 110實驗B 35
在2L的高壓釜中，將乙酰胺(66.35g,1.12mol)、多聚甲醛(76.33g,2.54mol)、八羰基二鈷(約95％,12.55g,0.035mol)、水(73g,4mol)、乙酸(20g,0.33mol)和四氫呋喃(480ml)的混合物強力攪拌并加熱到約110℃，同時用95∶5的CO/H2混合物維持壓力在3200磅/平方英寸。約1小時后，將混合物冷卻到70℃，將甲苯(750ml)加入到一個加壓容器中。在3200磅/平方英寸的95∶5 CO/H2混合物條件下，將加完料后的混合物強力攪拌同時冷卻到30℃。停止攪拌，使其分層30分鐘。底層由317g有機混合物組成，將其撤出反應器，上層相由1340g暗棕色溶液組成，將其回收。對兩相進行分析的結果顯示，底層相含要回收量37％的鈷和50重量％N-(乙酰基)亞氨基二乙酸。當靜置時，底層相得到含N-(乙酰基)亞氨基二乙酸的結晶。上層相主要由甲苯和四氫呋喃溶劑組成，經測定得知，它含要回收量63％的鈷和1.3重量％N-(乙酰基)亞氨基二乙酸。
在類似條件下，進行典型的膦酰甲基化反應，但變動乙酸濃度。發現乙酸濃度較高的一些實驗中，其濾液中所含的GI濃度較低％乙酸 溶液中N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的％實驗A10 3.3實驗B20 2.6
圖2說明A 福爾馬林原料儲罐B 酰胺進料儲罐C 催化劑前體進料儲罐D 高壓計量泵E 高壓計量泵F 高壓計量泵G 反應器系統所用的合成氣壓縮機H 反應器系統所用高壓合成氣儲罐I 1L高壓釜反應器系統J 1加侖高壓釜催化劑再生系統K 催化劑再生系統所用合成氣(70∶30,CO∶H2)儲罐L 催化劑再生系統所用的合成氣壓縮機M 高壓液氣分離器N 產物罐O 冷凝器P 氣體堿洗塔
權利要求
1．一種制備N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的連續方法，包括如下步驟(a)在一個連續送入下列各種料源的酰氨基羧甲基化反應器內形成N-(乙酰基)亞氨基二乙酸(1)乙酰胺或乙酰胺衍生物，(2)甲醛或能產生甲醛的試劑或衍生物，(3)羰基化催化劑，(4)一氧化碳，和任選的(5)氫氣；(b)從酰氨基羧甲基化反應器系統內取出包含N-(乙酰基)亞氨基二乙酸和羰基化催化劑的酰氨基羧甲基化反應產物料流；(c)將羰基化催化劑與酰氨基羧甲基化反應產物料流分離，回收羰基化催化劑，并形成已除催化劑的含N-(乙酰基)亞氨基二乙酸的產物料流；(d)分出的羰基化催化劑返回酰氨基羧甲基化反應器系統；(e)任選將已除去催化劑的產物料流中的N-(乙酰基)亞氨基二乙酸進行脫酰化和環化反應，形成2,5-二酮哌嗪；(f)將已除去催化劑的產物料流中的N-(乙酰基)亞氨基二乙酸或2,5-二酮哌嗪在酸存在下與磷源和甲醛源反應，形成含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸和乙酸的膦酰甲基化產物料流；(g)在乙酸存在下，使N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸從膦酰甲基化反應產物料流中沉積出來，回收沉積物，形成濾液料流；(h)將濾液料流分成富乙酸料流和貧乙酸料流；(i)將至少一部分富乙酸料流送到乙酰胺合成反應器內，與同時送入的氨進行反應，形成乙酰胺產物料流；(j)將乙酰胺產物料流直接或間接送回酰氨基羧甲基化反應器系統。
2．按權利要求1的方法，其中酰氨基羧甲基化反應產物料流中的羰基化催化劑包括鈷，且以草酸鹽形式沉積出來。
3．按權利要求2的方法，其中草酸鹽經焙燒形成氧化鈷，并在返回酰氨基羧甲基化反應器系統之前將氧化鈷再生處理。
4．按權利要求1的方法，其中乙酸被送入到酰氨基羧甲基化反應器系統。
5．按權利要求4的方法，其中是將一個結構式為BH+[Co(CO)4]-1的基礎配對物被送入到酰氨基羧甲基化反應器系統，式中B可以是一個質子化乙酰胺或乙酰胺衍生物。
6．按權利要求4的方法，其中已除去催化劑的產物料流中的N-(乙酰基)亞氨基二乙酸或2,5-二酮哌嗪在磺酸存在下與磷源和甲醛源反應，形成含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸和乙酸的膦酰甲基化產物料流。
7．按權利要求4的方法，其中將乙酸送入反應器的操作在權利要求的步驟(f)或步驟(g)中實施，這樣在乙酸存在下，就能發生步驟(g)的沉積反應。
8．按權利要求4的方法，其中權利要求1的步驟(ⅰ)所形成的乙酰胺是在酰氨基羧甲基化反應器系統外與在權利要求1的步驟(c)中從酰氨基羧甲基化產物料流分離出來的羰基化催化劑混合。
9．按權利要求1的方法，其中結構式為BH+[Co(CO)4]-1的基礎配對物被送入到酰氨基羧甲基化反應器系統，式中B可以是一個質子化的乙酰胺或質子化的乙酰胺衍生物。
10．按權利要求1的方法，其中羰基化催化劑是通過吸附于一種載體材料床層而回收，該載體材料上具有一種結合其上的、能反向結合反應產物料流中所含羰基化催化劑的物質。
11．按權利要求10的方法，其中載體材料是陽離子或陰離子交換樹脂。
12．按權利要求10的方法，其中載體材料包括無機氧化物。
13．按權利要求10的方法，其中載體材料包括交聯了的聚合物。
14．按權利要求10的方法，其中一種膦物質負載于載體材料表面上。
15．按權利要求10的方法，其中一種結合其上的物質是存在于載體材料的表面上，且選自包括磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽、烷基磺酸、芳基磺酸、羧酸、亞氨基二乙酸、膦酸、硫醇、多元胺、烷基胺、芳基胺、酰胺、吡啶、季銨鹽、季式烷基胺、季式烷基鏈烷醇胺和季式烷基芐胺物質。
16．按權利要求10的方法，其中羰基化催化劑被吸附到載體材料上的同時被氧化。
17．按權利要求10的方法，其中羰基化催化劑未經過吸附于載體材料的同時被氧化的過程，它從載體材料上脫附。
18．按權利要求10的方法，其中羰基化催化劑在乙酰胺存在下從載體材料上脫附。
19．按權利要求10的方法，其中羰基化催化劑被吸附到固體載體上的同時再生。
全文摘要
在本發明的方法中,經過一個連續的酰氨基羧甲基化反應生成了N－(乙酰基)亞氨基二乙酸。在該反應中,在一個連續送入下列各種料源的酰氨基羧甲基化反應器內形成N－(乙酰基)亞氨基二乙酸:(1)乙酰胺或乙酰胺衍生物,(2)甲醛或能產生甲醛的試劑或衍生物,(3)羰基化催化劑,(4)一氧化碳,和任選的(5)氫氣;然后從酰氨基羧甲基化反應器系統內取出包含N－(乙酰基)亞氨基二乙酸和羰基化催化劑的酰氨基羧甲基化反應產物料流;將羰基化催化劑與酰氨基羧甲基化反應產物料流分離,回收羰基化催化劑,并形成已除催化劑的含N－(乙酰基)亞氨基二乙酸的產物料流;分出的羰基化催化劑返回酰氨基羧甲基化反應器系統;將已除催化劑的產物料流中的N－(乙酰基)亞氨基二乙酸:(1)在酸存在下與磷源和甲醛源反應,形成含N－(膦酰甲基)亞氨基二乙酸和乙酸的膦酰甲基化反應產物料流;或(2)脫酰化和環化,形成2,5－二酮哌嗪;然后,在一種酸存在下與磷源和甲醛源反應,生成含N－(膦酰甲基)亞氨基二乙酸和乙酸的膦酰甲基化反應產物料流;在這兩種情況下,均在乙酸存在下,使N－(膦酰甲基)亞氨基二乙酸從膦酰甲基化反應產物料流中沉積出來,回收沉積物,形成濾液料流;將濾液料流分成富乙酸料流和貧乙酸料流;將至少一部分富乙酸料流送到乙酰胺合成反應器內,與同時送入的氨進行反應,形成乙酰胺產物料流;將乙酰胺產物料流直接或間接送回酰氨基羧甲基化反應器系統。
文檔編號B01J20/26GK1319102SQ99811123
公開日2001年10月24日 申請日期1999年8月12日 優先權日1998年8月12日
發明者M·K·斯特恩, T·J·約翰森, A·L·杰根森, M·D·羅格斯, T·S·弗蘭克扎克三世 申請人:孟山都公司