一種高純度硝呋太爾中間體的制備方法與流程

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種高純度的硝呋太爾中間體3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽的制備方法。

背景技術：

硝呋太爾是由意大利普利(poli)化學工業公司獨家開發生產的一個主要用于婦科混合性感染的新藥，對治療婦科常見的由滴蟲、白色念珠菌、細菌等引起的陰道感染有較好的療效，尤其是治療陰道混合感染的效果要好于現有臨床常用藥物，同時也是cfda批準的唯一一種孕婦可安全使用的治療婦科感染疾病的藥物。

目前國內外文獻報道的硝呋太爾合成路線主要有：

路線1：以3-甲硫基-1-氯-2-丙醇為原料，在氫氧化鈉強堿性環境中，經過肼解得到1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇，肼解產物與碳酸二乙酯在堿性條件下環合得到n-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，環合產物與5-硝基糠醛二乙酸酯的水解產物縮合得到硝呋太爾。

該方法工藝路線比較短，工藝過程比較簡單，但原料3-甲硫基-1-氯-2-丙醇不易得到；環合工藝采用金屬鈉與甲醇現時制備甲醇鈉作為催化劑，給工業化生產帶來了潛在的危險。

路線2：以環氧氯丙烷為原料，同甲硫醇鈉反應生成甲硫基環氧丙烷，甲硫基環氧丙烷經過肼解得到1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇，肼解產物與碳酸二乙酯在堿性條件下環合得到n-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，環合產物與5-硝基糠醛二乙酸酯的水解產物縮合得到硝呋太爾。

該方法工藝穩定、原料易得，但甲硫醇鈉有惡臭，環境污染比較嚴重。

路線3：以硫脲為原料，同硫酸二甲酯反應生成甲基異硫脲的硫酸鹽，甲基異硫脲硫酸鹽與環氧氯丙烷反應生成甲硫基環氧丙烷，甲硫基環氧丙烷肼解得到1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇，肼解產物與碳酸二乙酯在堿性條件下環合得到n-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，環合產物與5-硝基糠醛二乙酸酯的水解產物縮合得到硝呋太爾。

該方法雖然避免了甲硫醇鈉的使用，但工藝過程冗長，生產成本高，不適合工業化生產；工藝中用到劇毒物硫酸二甲酯，該物料運輸和使用不方便。

以上三條路線都需要使用大量冰醋酸進行精制才能得到純度符合要求的硝呋太爾終產品，不利于工業化生產，給后續的環保處理帶來了較大困難。

由于本發明所涉及的中間體距離目標化合物硝呋太爾只有一步較為簡單的縮合反應，因此如果該中間體的純度及收率不提高，對目標化合物的純化將帶來不小的挑戰，所以得到高純度硝呋太爾的最優途徑是得到高純度的中間體3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽，而目前的文獻沒有關于該中間體精制方面的報道。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種高收率、高純度、適合工業化生產的硝呋太爾中間體3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽的制備方法。

本發明所述的硝呋太爾中間體的制備方法為：以1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇與碳酸二乙酯為原料，在甲醇鈉催化下環合得化合物1，然后成鹽結晶得硝呋太爾中間體3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽，其反應式如下所示：

所述的1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇、碳酸二乙酯與甲醇鈉的摩爾比為1∶1.0～3.0∶0.1～0.5，反應溫度為25℃～80℃，反應時間為1～4h。

優選的，所述的1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇、碳酸二乙酯與甲醇鈉的摩爾比是1∶2.0～3.0∶0.3～0.4，回流反應2～4h。

所述的成鹽結晶的具體操作為：環合得化合物1后減壓濃縮，然后加入溶劑分散均勻，再加入濃鹽酸調節ph值至4～8，過濾，向濾液中加入濃鹽酸成鹽，攪拌析晶，過濾，濾餅用溶劑打漿，過濾，干燥得3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽。

所述的溶劑為c1～c3鹵代烷烴、c1～c4酯類、芳香烴中的一種或幾種。

優選的，所述的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯中的一種或幾種。

所述的加入濃鹽酸成鹽時，濃鹽酸加入量為：1-肼基-3-甲硫基-2丙醇與濃鹽酸的摩爾比為0.8～1.2，攪拌析晶時間為1～5h；打漿時選用溶劑為c1～c3醇。

優選的，加入濃鹽酸成鹽時，濃鹽酸加入量為：1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇與濃鹽酸的摩爾比為1∶1.0～1.1，攪拌析晶時間為1～2h；打漿時選用溶劑為甲醇或無水乙醇，優選無水乙醇。

由上述的中間體3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽制得的硝呋太爾。

本發明提供的方法制備得到的硝呋太爾中間體3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽收率高、純度高、適合工業化生產。該中間體與5-硝基糠醛縮合后所生成的硝呋太爾粗品，無需精制全檢合格，純度可達到99.9％以上。

附圖說明：

圖1：實施例1制得的硝呋太爾中間體3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽的氫譜圖(hnmr)；

圖2：實施例1制得的硝呋太爾中間體3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽的碳譜圖(cnmr)；

圖3：實施例1制得的硝呋太爾中間體3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽的hplc圖。

具體實施方式

現結合本發明的實施例和相關試驗對本發明作進一步說明：

實施例1：

3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽的制備：

往100l搪玻璃反應罐中加入碳酸二乙酯36.22kg，1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇20.88kg，開啟攪拌，加入甲醇鈉的甲醇溶液(甲醇13.20kg+甲醇鈉2.48kg)，升溫回流反應2h。

反應完畢，減壓濃縮溶劑，當接收罐視鏡觀察無液體流出時，停止濃縮；體系降溫至30～40℃，加入二氯甲烷138.5kg，繼續攪拌2h，使罐內的剩余物分散均勻；控制體系溫度20～30℃，攪拌條件下緩慢加入濃鹽酸調節ph＝6～7；過濾，濾除不溶物。

將濾液轉入200l搪玻璃反應罐，開啟攪拌，控制體系溫度20～25℃，緩慢加入濃鹽酸15.26kg；加料完畢，保溫攪拌析晶2h；離心過濾，濾餅用二氯甲烷27.80kg淋洗；濾餅轉入200l搪玻璃反應罐，加入無水乙醇49.5kg，20～25℃攪拌2h；離心過濾，濾餅用無水乙醇16.52kg淋洗；濾餅轉入鼓風干燥箱，先室溫鼓風干燥0.5h后，再升溫至50～70℃鼓風干燥8h，將干燥好的中間體2用低密度聚乙烯袋封裝，稱重，得22.23kg類白色粉末，即3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽，收率：73.00％，純度：99.84％。

對比例1：

3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽的制備：

在500ml三口瓶中加入1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇41.20g和碳酸二乙酯71.60g，加入甲醇鈉溶液(甲醇26.00g+甲醇鈉4.90g)，開啟攪拌，加熱升溫回流反應2h。

反應完畢，將體系冷卻至20～25℃，加入164.80g甲醇稀釋，加入40.00g濃鹽酸酸化，過濾，濾除無機鹽；濾液轉入1000ml單口瓶，減壓濃縮至干，加入600g異丙醇，加熱至回流1h；趁熱過濾，濾液降溫至20～25℃，靜置結晶3天，有晶體析出，過濾，濾餅用41.20g異丙醇淋洗；將濾餅轉入鼓風干燥箱，50～70℃鼓風干燥8h，收料得7.21g類白色粉末，即3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮鹽酸鹽，收率12.01％，純度：97.23％。