具有抗血小板聚集功能的哌啶并吡啶并1,2,3?三氮唑類化合物的制備方法與流程

本發明屬于藥物化學的合成技術領域，具體涉及一種具有抗血小板聚集功能的哌啶并吡啶并1,2,3-三氮唑類化合物的制備方法。

背景技術：

近年來，雜環化合物由于結構多變、活性高、毒性低而成為醫藥和農藥創新的主流，為數眾多的新品種正源源不斷地投入市場，且合成研究更趨向結構復雜的稠雜環、雙雜環及多雜環化合物。哌啶和吡咯化合物都是具有良好生物活性的含氮雜環化合物，廣泛應用于醫藥和農藥的合成研究。哌啶主要用于合成醫藥、農藥和橡膠助劑，在農藥行業主要用于合成稻田除草劑哌草丹，是一種選擇性的非激素型硫代氨基甲酸類除草劑，非常具有發展前景。在醫藥行業用于合成消化系統藥物鹽酸乙酰羅沙替丁，心血管疾病藥物雙密達莫等。在橡膠助劑行業用于合成秋蘭姆類超級硫化促進劑四硫化雙五亞甲基秋蘭姆，二硫代氨基甲酸鹽類超級促進劑五亞甲基二硫代氨基甲酸哌啶鹽等。另外哌啶還可以合成多種新型精細化工中間體，許多產品都屬于新開發的小噸位、高附加值的醫藥、農藥和助劑的中間體，如2-甲基哌啶、3-氨甲基哌啶、4-羥基哌啶等。吡啶也是一種重要的含氮雜環，因其具有很好的生物活性被廣泛應用于醫藥研究。例如，其衍生物可以作為5ht2a受體拮抗劑、細胞外信號調節蛋白激酶抑制劑、哺乳動物p2x7調節劑，以及具有抗乳腺癌細胞mda-mb-231增殖活性和抑制肝癌細胞hepg2的增殖。

1,2,3-三氮唑類化合物具有多氮五元芳雜環的結構，其結構作為一種重要的活性結構單元，顯示出了多種重要的生物活性，例如抗細菌、抗結核、抗腫瘤、抗病毒、抗炎和鎮痛等。長期以來一直受到人們的普遍關注，在農藥、醫藥和化工領域得到了廣泛的應用。在藥物化學領域中，1,2,3-三氮唑常作為藥效基團，在先導化合物或候選藥物的結構改造中被引入，從而引起藥理活性的提高或改變。例如1h-1,2,3-三氮唑是合成β-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦(tazobactma)的重要中間體。藥理結果顯示，他唑巴坦比臨床上常用的β-內酰胺酶抑制制劑舒巴坦和克拉維酸具更好的抑制細菌β-內酰胺酶作用。又如，人們發現用1-h-1,2,3-三氮唑取代噁唑烷酮類抗菌素linezolid(pun-100766)的嗎琳環所得到的衍生物(i)不僅具有相當好的抗革蘭士陽性菌活性，而且對陰性菌也有很好的療效，從而擴大了這類藥物的抗菌譜。因此，合成高活性的含哌啶環的新型三氮唑化合物具有相當大的意義。

本課題組通過計算機輔助藥物設計的方法，設計并合成了一系列具有抗血小板聚集功能的哌啶并吡啶并1,2,3-三氮唑類化合物，并對其進行了相關活性測試。

技術實現要素：

本發明解決的技術問題是提供了一種合成方法簡單，分子結構新穎的具有抗血小板聚集功能的哌啶并吡啶并1,2,3-三氮唑類化合物制備方法。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種新型的具有抗血小板聚集功能的哌啶并吡啶并1,2,3-三氮唑類化合物分子結構為：其中r為苯，鄰氟苯和對三氟甲基苯

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種新型的具有抗血小板聚集功能的哌啶并吡啶并1,2,3-三氮唑類化合物制備方法，其特征在于具體步驟為：

a、n-boc-4-哌啶酮與碳酸二甲酯在叔丁醇鉀的作用下反應得到n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

b、n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸銨作用下，酮羰基氧化還原成氨基，得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

c、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶與氯甲酰乙酸乙酯在tea作用下發生取代反應得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

d、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇鉀的作用下發生分子內成環得到化合物然后在酸性條件下該化合物進行分子內氫轉移和羰基還原得到化合物

e、在強酸條件下，加熱脫去酯基和boc基團，得到化合物

f、在三氯氧磷作用下，羥基被氯取代得到化合物

g、在濃鹽酸作用下使氯代碳氮雙鍵變為酰胺鍵得到化合物

h、在堿性條件下，進行boc氨基保護得到化合物

i、在碳酸銫作用下與碘甲烷反應得到化合物

j、在pd/c作用下使碳碳雙鍵經加氫還原得到化合物

k、與疊氮化合物反應得到化合物

l、脫去boc基團和甲基得到化合物

m、與磺酸化合物反應得到

進一步限定，步驟a的具體過程為：在反應瓶中，把1eq的n-boc-4-哌啶酮加入到10v體積的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇鉀，加熱至70℃反應1h，冷卻至室溫，加水淬滅，用1mol/l的hcl調節反應液ph為7，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后，旋干得到黃色油狀物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

進一步限定，步驟b的具體過程為：將1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍體積的甲醇中，再加入3eq的乙酸銨，反應過夜，旋干甲醇，加入3倍體積的水，二氯甲烷萃取反應液后用無水硫酸鈉干燥，旋干后得到紅的油狀液體n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

進一步限定，步驟c的具體過程為：將1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍體積的dcm中，再加入1.05eq的tea，冷卻至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯，室溫反應過夜，再加入8倍體積的dcm稀釋反應液，水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，旋干既得紅色油狀產物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

進一步限定，步驟d的具體過程為：把1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍體積的thf中，再分批加入2.0eq的t-buok，反應溫度控制在小于25℃，反應1h后加入冰水淬滅，用2mol/l的hcl調節反應液ph為3，過濾，真空干燥得到類白色固體產品

進一步限定，步驟e的具體過程為：在10eq6mol/l的hcl溶液中，分批加入1.0eq的加熱至100℃，反應過夜，旋干反應溶劑，再用乙醚洗滌，真空干燥得到類白色固體

進一步限定，步驟f的具體過程為：向5eqpocl3中分批加入1.0eq的加熱至100℃，反應過夜，旋干pocl3得到紅色油狀產物

進一步限定，步驟g的具體過程為：把加入到4倍體積的1,4-二氧六環中，再加入4倍體積的濃鹽酸，加熱至100℃，回流反應2天，旋干溶劑后加入10倍體積的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固體

進一步限定，步驟h的具體過程為：把1eq的加入到10倍體積的1,4-二氧六環和10倍體積的水中，再分批加入3.0eq的碳酸鈉和1.5eq的(boc)2o，室溫反應10h后，過濾，再用乙酸乙酯洗滌濾餅后用乙酸乙酯萃取反應液，再用氯化鈉溶液洗滌，干燥，旋反應液得到

進一步限定，步驟i的具體過程為：把1.0eq的加入到10倍體積的dmf中，再加入1.5eq的cs2co3，1.3eq的碘化鉀，室溫反應過夜，加入冰水淬滅反應液，乙酸乙酯萃取反應液，氯化鈉溶液洗滌，干燥，旋干，再用乙醚打漿，過濾，真空干燥得到白色固體

進一步限定，步驟j的具體過程為：在高壓釜中，將1.0eq的加入到10倍體積的甲醇，一定量的pd/c，通入氫氣，使反應釜內壓力達到0.2mpa，加熱至50℃，回流反應5h，tlc監控原料反應完全，過濾反應液，旋干溶劑后得到棕色固體

進一步限定，步驟k的具體過程為：在反應瓶中，1.0eq的加入到20倍體積的叔丁醇中，再加入3.0eq的碳酸鉀和1.2eq的tmsn3，在室溫下反應一段時間后，tlc監控原料反應完全，得到化合物

進一步限定，步驟l的具體過程為：在反應瓶中，將1.0eq的加入到10倍體積的甲醇和10體積的12mol/l的hcl/1,4-二氧六環中，室溫反應過夜，旋干，乙醚洗滌，得到

進一步限定，步驟m的具體過程為：在反應瓶中，把加入到dmf中，再加入三乙胺和磺酸化合物，加熱到70℃，反應一段時間得到化合物

本發明所述的具有抗血小板聚集功能的哌啶并吡啶并1,2,3-三氮唑類化合物的合成路線為：

本發明合成了一系列新型哌啶并吡啶并1,2,3-三氮唑類化合物并進行了抗血小板聚集活性測試，發現該類化合物具有良好的抗血小板聚集活性。

具體實施方式

以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明上述內容實現的技術均屬于本發明的范圍。

實施例1

在反應瓶中，把n-boc-4-哌啶酮20g(0.1mol)加入到甲苯200ml中，再加入碳酸二甲酯18g(0.2mol)和叔丁醇鉀22g(0.2mol)，加熱至70℃反應1h，冷卻至室溫，加水100ml淬滅，用1mol/l的hcl調節反應液ph為7，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后，旋干得到黃色油狀物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:3.81(s,1h),3.71(d,j＝8.4hz,1h),3.68(d,j＝8.4hz,1h),3.45(s,3h),3.07-3.05(m,2h),2.76-2.73(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):258.3[m+h⁺]。

實施例2

在反應瓶中，將n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g(0.1mol)加入到甲醇300ml中，再加入乙酸銨22g(0.3mol)，反應過夜，tlc監控原料反應完全，旋干甲醇，加入水900ml，用二氯甲烷300ml萃取反應液三次，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥，旋干后得到紅的油狀液體n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶25g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:8.56(s,2h),3.93(s,2h),3.77(s,3h),3.57-3.55(m,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):257.3[m+h⁺]。

實施例3

在反應瓶中，將n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶26g(0.1mol)加入到二氯甲烷200ml中，再加入tea11g(0.11mol)，冷卻至10℃，緩慢滴加4-氯甲酰乙酸乙酯16g(0.105mol)，室溫反應過夜，tlc監控原料反應完全，再加入二氯甲烷200ml稀釋反應液，水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，旋干既得紅色油狀產物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶25g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:4.71(s,2h),3.93(s,2h),3.79(s,3h),3.57-3.55(m,2h),3.53(s,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h),1.29(s,3h).ms-esi(m/z):371.4[m+h⁺]。

實施例4

在反應瓶中，把n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶37g(0.1mol)加入到thf400ml中，再分批加入t-buok23g(0.2mol)，反應溫度控制在小于25℃，反應1h后加入冰水300ml淬滅，用2mol/l的hcl調節反應液ph為3，過濾，真空干燥得到類白色固體產品32g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.51(s,1h),5.35(s,1h),4.71(s,2h),4.33(d,j＝4.0hz,2h),3.66-3.62(m,2h),3.25(d,j＝12.0hz,2h),1.41-1.39(m,9h),1.33-1.32(m,3h)。

實施例5

在反應瓶中，加入在6mol/l的hcl溶液200ml，再分批加入34g(0.1mol)，加熱至100℃，反應過夜，旋干反應溶劑，再用乙醚洗滌，真空干燥得到類白色固體15g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.47(s,1h),5.95(s,1h),5.41(s,1h),3.86-3.85(m,2h),3.71(d,j＝12.0hz,2h),3.11-3.09(m,2h),1.90(s,1h)。

實施例6

在密閉的反應瓶中，向三氯氧磷50g(0.5mol)中分批加入16g(0.1mol)，緩慢加熱至100℃，反應過夜，tlc監控原料反應完全后，真空旋干三氯氧磷得到紅色油狀產物16g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.61(s,1h),3.81(s,2h),3.37(d,j＝12.0hz,2h),3.13-3.12(m,2h),1.87(s,1h)。

實施例7

在帶有溫度計和攪拌的反應瓶中，把20g加入到1,4-二氧六環100ml中，再緩慢加入濃鹽酸100ml，加熱至100℃，回流反應2天，tlc監控原料反應完全后，旋干溶劑并把濃縮物加入10倍體積的乙酸乙酯，水洗三次，分出有機相，干燥旋干后得到棕色固體17g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.17(s,1h),6.62(s,1h),3.35(s,2h),2.96(d,j＝12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h).ms-esi(m/z):185.6[m+h⁺]。

實施例8

在反應瓶中，把18g(0.1mol)加入到1,4-二氧六環200ml和水200ml中，再分批加入碳酸鈉30g(0.3mol)和(boc)2o33g(0.15mol)，室溫反應10h后，tlc監控原料反應完全，過濾反應液，再用乙酸乙酯100ml洗滌濾餅后用乙酸乙酯200ml萃取反應液三次，再用氯化鈉溶液洗滌，干燥，旋反應液得到20g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:6.61(s,1h),3.93(s,2h),3.54(s,3h),3.57(d,j＝12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h),1.39(s,9h)。

實施例9

在反應液中，把28g(0.1mol)加入到dmf300ml中，再加入碳酸銫50g(0.15mol)，碘甲烷20g(0.13mol)，室溫反應過夜，tlc監控原料反應完全，加入冰水100ml淬滅反應液，乙酸乙酯200ml萃取反應液三次，飽和氯化鈉溶液200ml洗滌反應液，干燥，旋干，再用乙醚打漿，過濾，真空干燥得到白色固體26g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:6.61(s,1h),3.94(s,2h),3.54(s,3h),3.55(d,j＝8.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h),1.38(s,9h).ms-esi(m/z):299.8[m+h]⁺。

實施例10

在高壓釜中，將30g(0.1mol)加入到甲醇300ml中，再加入pd/c6g，通入氫氣，使反應釜內壓力達到0.2mpa，加熱至50℃，回流反應5h，tlc監控原料反應完全，過濾反應液，旋干溶劑后得到固體28g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:4.38(s,1h),3.96(s,2h),3.57(s,2h),3.31(d,j＝8.0hz,3h),2.59-2.57(m,2h),2.07-2.05(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):301.8[m+h]⁺。

實施例11

在反應瓶中，把30g(0.1mol)加入到叔丁醇400ml中，再加入碳酸鉀42g(0.3mol)和tmsn314g(0.12mol)，在室溫下反應一段時間后，tlc監控原料反應完全，把反應液倒入水500ml中，用乙酸乙酯200ml萃取反應液三次，合并有機相，蒸除溶劑得到化合物29g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.5(s,1h),5.44(s,1h),3.97(s,2h),3.51-3.50(m,2h),3.31(d,j＝8.0hz,3h),2.07-2.06(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):326.7[m+h]⁺。

實施例12

在反應瓶中，將32g(0.1mol)加入到甲醇300ml和12mol/l的hcl/1,4-二氧六環200ml中，室溫反應過夜，tlc監控原料反應完全，旋干，乙醚洗滌濃縮物，得到17g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.1(s,1h),5.46(s,1h),4.02(s,2h),3.31(d,j＝8.0hz,2h),2.95-2.93(m,2h),2.07-2.06(m,2h).ms-esi(m/z):212.6[m+h]⁺。

實施例13

在反應瓶中，把21g(0.1mol)加入到dmf200ml中，再加入三乙胺30ml和苯磺酸31g(0.2mol)，加熱到70℃，反應一段時間得到化合物31g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.5(s,1h),7.63-7.62(m,2h),7.12-7.09(m,3h),5.46(s,1h),4.06(s,1h),3.34(d,j＝8.0hz,2h),2.95-2.93(m,2h),2.03-2.02(m,2h).ms-esi(m/z):352.8[m+h]⁺。

實施例14

反應瓶中，把21g(0.1mol)加入到dmf200ml中，再加入三乙胺30ml和鄰氟苯磺酸35g(0.2mol)，加熱到70℃，反應一段時間得到化合物29g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.1(s,1h),7.63-7.62(m,2h),7.11(s,1h),7.05(s,1h),5.44(s,1h),4.02(s,1h),3.34(d,j＝12.0hz,2h),2.95-2.94(m,2h),2.02-2.01(m,2h).ms-esi(m/z):370.8[m+h]⁺。

實施例15

抗血小板聚集活性測試

選用健康雄性兔子，隨機分組。設正常及噻氯匹定對照組，灌胃給藥，劑量30mg/kg^-1。正常對照組給予等量質量濃度為0.5％的cmc-na。給藥后2h，腹腔注射40mg/kg^-1戊巴比妥鈉(1ml/kg^-1)麻醉，采集兔子心臟部位血液，用質量濃度為3.8％的枸櫞酸鈉抗凝，分別制備富血小板血漿(prp)和貧血小板血漿(ppp)，將二磷酸腺苷(終濃度：1.5μmol/l^-1)加入以誘導血小板聚集，在37℃下檢測相對透光率5分鐘，觀測期間的最大影響被用于計算誘導的血小板最大聚集率和抑制率。抑制率(％)＝(對照組的聚集最大值-測試組的聚集最大值)/對照組的聚集最大值*100％。

由上表可見，我們合成的部分化合物抗血小板聚集效果優于噻氯匹定。

綜上所述，本發明提供了一種新型具有抗血小板聚集功能的哌啶并吡啶并1,2,3-三氮唑類化合物及其制備方法，這是該類化合物該用途的首次發現，具有重大的研發潛力。

以上實施例描述了本發明的基本原理、主要特征及優點，本行業的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明原理的范圍下，本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入本發明保護的范圍內。