一種(e)-3-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的合 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化學合成領域，具體涉及可作為瑞舒伐他汀鈣中間體的 (E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙烯醛的一 種合成方法。
【背景技術】
[0002] (E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙 烯醛是合成臨床降血脂藥物瑞舒伐他汀鈣的重要中間體。針對該中間體，現有技術中已經 公開了多種合成方法。例如：
[0003] 中國專利申請CN100351240A公開了利用witting反應的合成方法，反應式如下所 示：
[0004]
【主權項】
1. 一種（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基] 丙烯醛的合成方法，包括以下步驟： a) 式III所示的4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧 啶-5-基-甲醛與取代磺酸酯或取代亞磺酸酯在金屬試劑存在下反應，然后在消除試劑作 用下生成式II化合物，反應式如下所示：
b) 式II所示的化合物反應生成式I化合物，即（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-異丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙烯醛，反應式如下所示：
其中，R選自-CN、
^其中RjPR2各自獨立地是H、烷基或取代烷 基、酰基或取代酰基、芳烷基或取代芳烷基、或兩者作為亞烷基或亞芳烷基彼此連接以形成 環；R3SC1-C4 烷基。
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟a)中，將取代磺酸酯或取代亞 磺酸酯溶于有機溶劑中，與金屬試劑混合10-30分鐘，接著加入式III化合物反應2-10小 時，反應結束后，在消除試劑作用下生成式II所示的化合物。
3. 根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的取代磺酸酯為
所述的取代亞磺酸酯為 其中，R如上定義，R'選自芳基、取代芳基、C1-C4烷基。 ，
4. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的有機溶劑選自醚類溶劑或非 質子性溶劑；所述的金屬試劑選自正丁基鋰、叔丁基鋰、LDA、NaH、鋰/鈉/鉀的氫氧化物等； 所述的消除試劑選自鈉汞齊或HgCl 2。
5. 根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的取代磺酸酯或取代亞磺 酸酯與金屬試劑的摩爾比為I :1_3 ;所述的取代磺酸酯或取代亞磺酸酯與式III化合物的 摩爾比為1-3 :1 ;所述的式III化合物與消除試劑的摩爾比為1-3 :1。
6. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：R表示-CN ;在步驟b)中，式II所示 的（E)-N-(5-氰基乙烯基-4-(4-氟苯基）-6-異丙基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺在有 機溶劑中與還原劑反應得到式I化合物。
7. 根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述的還原劑選自二異丁基氫化鋁 或紅鋁；所述的有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯。
8. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：R選自 其中RjPR2 各自獨立地選自烷基；在步驟b)中，式II所不的（E)-N-(5_(3, 3-二烷氧基丙-1-稀 基）-4-(4-氟苯基）-6-異丙基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺在酸性條件下水解生成式I 化合物。
9. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：R選自
在步驟b)中，式II 所示的（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙 烯酸酯在還原劑作用下生成（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺 基）嘧啶-5-基]丙烯醇，然后在氧化劑作用下氧化生成式I化合物。
10. 根據權利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述的還原劑選自DIBAL-H、四氫鋰 鋁、硼氫化鋰；所述的氧化劑選自氯鉻酸吡啶（PCC)、DESSMARTIN氧化劑、2, 2, 6, 6-四甲基 哌啶-氧自由基（TEMPO)。
【專利摘要】本發明公開一種可作為瑞舒伐他汀鈣中間體的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的合成方法，包括：將式III化合物與取代磺酸酯或取代亞磺酸酯在金屬試劑存在下反應，然后在消除試劑作用下生成式II化合物，進而轉化成產物；式II中R選自-CN、該方法工藝簡便，成本低，避免了采用價格昂貴的催化劑，可有效減少副產物的生成，使得后處理簡單、易于操作，且反應收率大大提高，更為適合大規模工業化生產。
【IPC分類】C07D239-42
【公開號】CN104744378
【申請號】CN201510075759
【發明人】羅煜, 丁時澄, 瞿旭東, 孫傳民
【申請人】南京博優康遠生物醫藥科技有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年2月12日