專利名稱：一種2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其還原產物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其還原產物的制備方法，屬于化學合成技術領域。
背景技術：
Ci7煙堿型乙酰膽堿受體(nAChRs)是一類五元配體門控離子通道，廣泛分布在神經系統中(包括大腦皮層和海馬)。活化的nAChRs導致一個快速失活的內向電流，它主要是通過鈣離子通道進入激活細胞激酶，進一步的藥理研究表明，激活α 7通道提高認知性能，包括注意力的缺失，學習，工作記憶，認知靈活性。2- [ [4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑衍生物是一種新型高選擇性的α 7煙堿型乙酰膽堿受體。專利W003015773A2，W02007031440A2都報道了此類化合物在作為一種新型的α 7煙堿型乙酰膽堿受體在相關疾病中的作用。 文獻冊200703144(^2報道的合成2-[[4-氟-3_(三氟甲基)苯基]氨基]_4_吡啶基-5-噻唑甲醇的方法是用1-(6-氨基-3-吡啶基)乙酮和1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫脲反應得到2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑，然后通過溴化，再在_78°C下通過和丁基鋰反應，再加DMF后得到醛基化產物2- [ [4-氟_3_ (三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，然后再在氫化鋰鋁下還原得到目標產物，其中醛基化反應前需要預先溴代活化，且反應需要在低溫下進行，兩步反應的總產率在55%左右，反應中溴代再脫溴產生大量的污染。專利W02009114552A1中報道了一種另外的合成途徑，可以用甲醛反應直接得到2-[ (3-甲基苯基)氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，然后反應不能完全轉換，后續通過二氧化錳氧化可得到2-[(3_甲基苯基)氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，其中需要用到7倍摩爾量的氧化劑。兩步反應的總產率在30%左右。基于現有技術的上述情況，申請人作出本發明。
發明內容
本發明的第一方面目的是提供一種反應過程簡單、且反應收率高、環保性好的2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制備方法。本發明為實現上述目的采取的技術方案如下
一種2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制備方法，其特征在于，包括以下步驟以2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和多聚甲醛為原料，一步醛基化反應制備2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛。進一步的設置在于
反應中
2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑與多聚甲醛的摩爾比為1:5 15。2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑與多聚甲醛的摩爾比為1:5 10。所述反應在溶劑的存在下進行，溶劑選自乙腈或乙醇溶液。所述反應在堿的存在下進行，使用的堿為三乙胺、二乙胺或四氫吡咯。優選為三乙胺，2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和堿的物質的量比是I :2 5。所述反應在路易斯酸的存在下進行，路易斯酸為氯化鎂、氯化鋅、氯化鐵或氯化招·
所述路易斯酸為氯化鎂，2-[[4-氟-3-( 二氟甲基)苯基]氨基]-4-卩比唳基噻唑和氯化鎂的物質的量比是1:1。本發明的第二方面目的是提供一種2- [ [4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡 啶基-5-噻唑甲醛制備其還原產物的方法，其特征在于將制備的2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛與NaBH4反應，制備2-[ [4-氟_3_ (三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的還原產物即2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。進一步地2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛與NaBH4的摩爾比為3:1,還原反應在甲醇溶液中進行,室溫反應2小時,用乙酸乙酯萃取、無水硫酸鎂干燥后得產物2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。本發明的原理及涉及的化學反應過程如下
反應機理本發明以2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑為原料，通過與多聚甲醛直接進行一步法醛基化反應，制備得到2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，然后再通過還原得到2- [ [4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。其中一步法醛基化反應的產率在76%，比現有的兩步法反應的產率(55%)明顯提高，且可以減少兩步反應中溴代反應帶來的環境污染。本發明涉及的化學反應式
權利要求
1.一種2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制備方法，其特征在于，包括以下步驟以2-[ [4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和多聚甲醛為原料，一步醛基化反應制備2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛。
2.根據權利要求I 所述的一種2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制備方法，其特征在于2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑與多聚甲醛的摩爾比為1:5 15。
3.根據權利要求I所述的一種2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制備方法，其特征在于2_[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑與多聚甲醛的摩爾比為1:5 10。
4.根據權利要求I所述的一種2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制備方法，其特征在于所述反應在溶劑的存在下進行，溶劑選自乙腈或乙醇溶液。
5.根據權利要求I所述的一種2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制備方法，其特征在于所述反應在堿的存在下進行，使用的堿為三乙胺、二乙胺或四氫吡咯。
6.根據權利要求5所述的一種2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制備方法，其特征在于所述堿為三乙胺，2-[ [4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和堿的物質的量比是I :2飛。
7.根據權利要求I所述的一種2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制備方法，其特征在于所述反應在路易斯酸的存在下進行，路易斯酸為氯化鎂、氯化鋅、氯化鐵或氯化鋁。
8.根據權利要求7所述的一種2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制備方法，其特征在于所述路易斯酸為氯化鎂，2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和氯化鎂的物質的量比是1:1。
9.一種權利要求1-8任一項制備的2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛制備其還原產物的方法，其特征在于將制備的2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛與NaBH4反應，制備2-[ [4-氟_3_ (三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的還原產物即2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。
10.根據權利要求9所述的一種2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛還原產物的制備方法，其特征在于2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛與NaBH4的摩爾比為3:1，還原反應在甲醇溶液中進行，室溫反應2小時，用乙酸乙酯萃取、無水硫酸鎂干燥后得產物2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。
全文摘要
本發明公開了一種2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其還原產物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟以2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和多聚甲醛為原料，一步醛基化反應制備2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛。將制備的2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛與NaBH4反應，制備2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的還原產物即2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。本發明采用一步法醛基化反應，反應過程簡單、收率高、環保性好。
文檔編號C07D417/04GK102863435SQ20121035882
公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月25日 優先權日2012年9月25日
發明者王偉, 方海林, 范大和 申請人:鹽城工學院