作為激酶抑制劑的吡唑并嘧啶化合物的制作方法
【專利說明】作為激酶抑制劑的吡唑并嘧啶化合物
[0001] 本披露提供了為酪氨酸激酶抑制劑（特別是布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK)抑制劑）， 并且因此對于通過酪氨酸激酶的抑制可治療的疾病（例如癌癥和炎性疾病）的治療是有用 的某些小分子化合物。還提供了包含此類化合物的某些藥物組合物以及用于制備此類化合 物的方法。
[0002] 人類基因組包含至少500個編碼蛋白激酶的基因。這些激酶中的許多已經牽涉 到人類疾病中，并且由此表示有潛在吸引力的治療靶點。BTK，Tec家族非受體酪氨酸激酶 的一個成員，對于B細胞受體下游的B細胞信號傳導是必不可少的。它在B細胞以及其他 造血細胞（例如單核細胞、巨噬細胞以及肥大細胞）中表達。據報道，BTK在B細胞功能的 不同方面中起維持B細胞組庫的功能（參見Gauld(高爾德）S.B.等人，B cell antigen receptor signaling:roles in cell development and disease. (B 細胞抗原受體信號傳 導：在細胞發育及疾病中的作用）Science (科學），296:1641-2. 2002.))。已經由生物制劑 美羅華（一種抗-CD20抗體）的效力提供了 B細胞在RA中的作用的臨床確認，其耗盡B細 胞作為作用機制（參見 Perosa (彭杉）F.，等人，CD20_depleting therapy in autoimmune diseases:from basic research to the clinic.(在自身免疫性疾病中的 CD20-耗盡療 法：從基礎研宄到臨床）J Intern Med.(內科醫學雜志）267:260-77. 2010以及Ddmer (多納）T，等人 Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease:a comprehensive review of mechanisms of action and identification of biomarkers. (在免疫介導的炎性疾病中靶向B細胞：作用機制及生物標記識別的綜述）Pharmacol Ther.(藥理學與治療學）125:464-75.2010。）。據報道，BTK對于B細胞發育是必需的，因 為患有伴X連鎖丙種球蛋白缺乏癥的患者在其血流中缺乏抗體（參見Rosen(羅森）F. S.， 等人，The primary immunodeficiencies.(原發性免疫缺陷）N Engl J Med.(新英格蘭 醫學雜志）333:431-40. 1995)。值得注意地是，在臨床前研發中已經報道，小分子BTK抑 制劑在膠原誘導性關節炎中是有效的（參見Pan (潘）Z.，等人，Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase.(用于布魯頓氏酪氨酸激酶 的選擇性不可逆抑制劑的發現）J. Med. Chem.(藥物化學雜志）2:58-61. 2007)。小分子BTK 抑制劑的潛在優點（超越優于生物制劑的小分子的固有優點）在于BTK的調制可以抑制B 細胞功能而不永久性去除B細胞本身。因此，通過用小分子BTK抑制劑靶向BTK應可避免 長期用生物制劑美羅華經歷的低B細胞水平。
[0003] 另外，由于對參與疾病傳播的另外細胞靶點的作用，所以對BTK的活性進行修飾 的疾病被預期為延伸超過美羅華的那些。例如，據報道，抗原誘導性肥大細胞脫顆粒作用 在衍生自BTK缺陷小鼠骨髓的肥大細胞中受損，證明BTK是Fc ε Rl受體的下游（參見 Setoguchi (瀨戶）R.，等人，Defective degranulation and calcium mobilization of bone-marrow derived mast cells from Xid and BTK-deficient mice.(來自 Xid 以及 BTK-缺陷小鼠的骨髓衍生肥大細胞的不完全脫顆粒作用以及鈣動員）Immunol Lett.(免 疫學通訊）64:109-18. 1998)。用于Fe γ Rl受體的類似的信號傳導模塊存在于單核細胞以 及巨噬細胞中，表明BTK抑制高度可能對響應IgG而調制TNF產生。肥大細胞以及巨噬細 胞兩者都被認為是有助于病變滑膜（diseased synovium)的炎性細胞因子環境的傳播。
[0004] 除上述BTK抑制的外周和滑液效應之外，據報道，BTK抑制在發炎的關節中將具有 骨保護效應（參見 Gravallese(格瓦利斯）E.M·，等人，Synovial tissue in rheumatoid arthritis is a source of osteoclast differentiation factor.(類風濕性關節 炎中的滑膜組織是破骨細胞分化因子的一個來源Mrthritis Rheum.(關節炎和風濕 病）43:250-8. 2000)。據報道，使用BTK缺陷小鼠或具有受損的BTK功能的小鼠進行的研宄 已經證明Rank配體-誘導的破骨細胞分化在BTK功能缺失下受損（參見Lee (李）S. H.， 等人，The tec family tyrosine kinase BTK Regulates RANKL-induced osteoclast maturation, (tec家族酪氨酸激酶BTK調節RANKL-誘導的破骨細胞成熟）J. Biol. Chem. (生物化學雜志）283:11526-34. 2008)。一并考慮，這些研宄可以被解釋為表明BTK抑制劑 可以抑制或逆轉RA患者中發生的骨破壞。考慮到B細胞在自身免疫性疾病中的重要性， BTK抑制劑還可以在其他自身免疫性疾病（例如系統性紅斑狼瘡）中具有實用性（參見 Shlomchik (沃倫）M. J.，等人，The role of B cells in lpr/lpr-induced autoimmunity. (B細胞在lpr/lpr-誘導的自身免疫中的作用）J. Exp Med.(實驗醫學雜志）180:1295 -1306. 1994)。值得注意地是，據報道，不可逆BTK抑制劑在小鼠 MRL/lpr狼瘡模型中展示了 減少抗體產生和腎損害的效力（參見Honigberg (霍尼伯格）L.A·，The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI_32765blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy.(布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑 PCI-32765阻斷B-細胞激活并且在自身免疫性疾病以及B-細胞惡性腫瘤的模型中是有效 的）Proc. Natl. Acad. Sci.(國家科學院院刊）107:13075-80. 2010)。
[0005] BTK抑制劑還存在用于治療過敏性疾病的潛能（參見Honigberg(霍尼伯格）， L.,等人，The selective BTK inhibitor PCI_32765blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis.(選擇性 BTK 抑制劑 PCI-32765阻斷B-細胞和肥大細胞激活并且預防小鼠膠原誘導性關節炎）Clin. Immunol. (臨床免疫學）127S I:Sill. 2008)。另外，據報道，該不可逆抑制劑在小鼠體內抑制由 IgE抗原復合體誘導的被動性皮膚過敏癥（PCA)(參見Honigberg (霍尼伯格），L.，等人， The selective BTK inhibitor PCI_32765blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis.(選擇性 BTK 抑制劑 PCI-32765 阻 斷B-細胞和肥大細胞激活并且預防小鼠膠原誘導性關節炎）Clin. Immunol.(臨床免疫 學）127S1:S 111.2008)。這些報道的發現與用BTK-突變體肥大細胞以及敲除小鼠指出的 那些一致并且可以被解釋為表明BTK抑制劑對于哮喘、氣道的IgE-依賴性過敏性疾病的治 療可以是有用的。
[0006] 另外，據報道，響應于膠原或膠原-相關肽的血小板聚集在缺乏BTK功能的XLA患 者中受損（參見 Quek(奎克）L.S，等人，A role for Bruton's tyrosine kinase(BTK)in platelet activation by collagen.(布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK)在膠原引起的血小板激 活中的作用）Curr. Biol.(當代生物學）8:1137-40. 1998)。這通過GPIV下游的變化，例如 PLC γ 2的磷酸化以及鈣流動得以證實，這可以被解釋為表明在治療血栓栓塞性疾病中的潛 在實用性。
[0007] 據報道，用BTK的選擇性抑制劑進行的臨床前研宄已經示出了對自發性犬B細胞 淋巴瘤的作用，表明在人類淋巴瘤或其他血液系統惡性腫瘤（包括慢性淋巴細胞白血病） 中的潛在實用性。另外，用PCI-32765進行的臨床試驗可以被解釋為指明BTK抑制劑在慢 性淋巴細胞白血病和套細胞淋巴瘤兩者中的實用性（參見Fowler (福勒），N等人，The Btk inhibitor,PCI-32765, induces durable responses with minimal toxicity in patients with relapsed/refractory Bcell malignancies !results from a phase I study (Btk^ 制劑PCI-32765以最小毒性在患有復發/難治性B細胞惡性腫瘤的患者中誘導持久應答： 來自 I 期研宄的結果）Bl〇〇d(血液）2010 ;116(21) :425 ;Byrd(伯德）J.C.，等人 Activity and tolerability of the Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitor PCI_32765in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma(CLL/ SLL):Interim results of a phase Ib/II study(布魯頓氏酪氨酸激酶（Btk)抑制劑 PCI-32765在患有慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL)的患者中的活性及 耐受性：Ib/II期研宄的中間結果）J Clin Oncol (臨床腫瘤學雜志）2011 ;29:6508)。
[0008] 據報道，ITK(TEC激酶家族的一個成員）參與T細胞和肥大細胞的激活（參見 Iyer (基斯納）A. S.等人，Absence of Tec Family Kinases Interleukin-2InducibIe T cell Kinase (Itk) and Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Severely Impairs Fe{epsilon} Rl-dependent Mast Cell Responses. (Tec家族激酶白細胞介素-2的缺失可誘導T細 胞激酶（Itk)以及布魯頓氏酪氨酸激酶（Btk)嚴重損傷Fe {>}RI-依賴性肥大細胞應 答）J. Biol Chem.(生物化學雜志）；286:9503-13· 2011)并且在炎性免疫疾病（例如哮 喘）中是一個潛在的靶點。據報道，ITK缺陷小鼠對過敏性哮喘的發展具有抗性（參見 Sahu (薩虎）N，等人，Differential sensitivity to Itk kinase signals for T helper 2cytokine production and chemokine-mediated migration.(對用于 T 輔助細胞 2 細胞 因子產生以及趨化因子-介導的迀移的Itk激酶信號的差別敏感性）J. Immunol.(免疫學 雜志）180:3833-8. 2008)。據報道，另一個家族成員，BMX，通過它在血管內皮瘤中的作用 參與支持腫瘤血管發生（參見Tu (涂）T，等人，Bone marrow X kinase-mediated signal transduction in irradiated vascular endothelium.(在受福射的血管內皮中的骨髓 X 激酶-介導的信號轉導）Cancer Res.(癌癥研宄）68:2861-9. 2008)并且還在膀胱癌進展 過程中漸進地上調（參見 Guo (郭）S·，等人，Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up-Regulated in Bladder Cancer and Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy. (酪氨酸激酶ETK/BMX在膀胱癌中上調并且在膀胱切除術患者中預示預后不良）PL〇S One. 6:el7778. 2011)，這可以被解釋為表明在這種類型的癌癥中的一個潛在治療靶點。據 報道，B淋巴激酶（在下文中，有時被表示為"BLK"）通過與多種風濕性疾病（包括系統性 紅斑狼瘡以及系統性硬化病）的遺傳相關性而關聯（參見Ito (伊藤）I，等人，Association of the FAM167A-BLK region with systemic sclerosis. (FAM167A-BLK區與系統性硬化病 的關聯）Arthritis Rheum.(關節炎和風濕病）62:890-5. 2010)。
[0009] 因此，對于抑制酪氨酸激酶的化合物，并且特別是BTK抑制劑存在需要，由此提供 對疾病（例如自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病以及癌癥）的治療。本披露針對 這樣的治療。
[0010] 在一個實施例中，提供了一種具有化學式（II)的化合物：
[0011]
[0012] 其中：
【主權項】
1. 一種具有化學式（IA)的化合物：
Rc是： (a)-C(CH3) 2-(4-R4-哌嗪-1-基），其中R4是氫、烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、烷基磺酰 基、烷氧基羰基、酰基、或氧雜環丁-3-基并且該哌嗪基環另外任選地被一個或兩個烷基取 代； (b) -C(CH3) 2_ (3-氧代_4_Ra-哌嘆-1-基），其中Ra是氫、烷基、環烷基、烷氧基烷基、齒 代烷基、或氧雜環丁 -3-基并且該哌嗪基環另外任選地被一個或兩個烷基取代； (c) -C(CH3)2-NRb氧雜環丁 -3-基，其中Rb是氫、烷基、烷氧基烷基、或環烷基；
是氮并且其余是碳并且該環任選地被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵代烷基、或鹵素的取 代基取代；或 (e)-C(CH3) 2-2_ 氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚-6-基、或-C(CH3)2-CH2嗎啉-4-基；或；和 /或其藥學上可接受的鹽。
2. 如權利要求1所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其中R^是： -C(CH3) 2_ (哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (4_ 甲基哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (4_ 乙基哌 嘆 _1_基）、-C(CH3)2-N(CH3)氧雜環丁 _3_ 基、-C(CH3)2-N(CH2CH3)氧雜環丁 _3_ 基、_ C(CH3)2_N(環丙基）-氧雜環丁 _3_ 基、-C(CH3)2_NH氧雜環丁 _3_ 基、-C(CH3)2_2_ 氧 雜-6-氮雜螺-[3. 3]庚-6-基、-C(CH3)2-CH2嗎啉-4-基、-C(CH3)2-(4-甲基磺酰基-哌 嗪-1-基）、-C(CH3)2-(3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基）、-C(CH3)2-[4-(2-甲氧基乙基）-哌 嘆 _1_ 基]、_C(CH3) 2_ (4_ 叔-丁基哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (4_ 乙醜基哌嘆-1-基）、- C(CH3) 2_ (4_2, 2, 2_ 二氣乙基-哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (4-異丙基哌嘆-1-基）、-C(CH3)2-(2, 5_ 二甲基-哌嘆-1-基）、-C(CH3)2-(3, 5_ 二甲基哌嘆-1-基）、-C(CH3)2-(3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）、-C(CH3)2-(2, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）、-C(CH3)2-(4_氧雜環丁 _3_基哌嘆-1-基）、-C(CH3)2-(4-甲氧基幾基哌嘆-1-基）、_C(CH3) 2_ (3, 5-二甲基哌嗪-1-基）、
3. 如權利要求1所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其中IT是-C(CH3)2-(3-氧 代-4-甲基哌嗪-1-基）、-C(CH3)2-[4-(2-甲氧基乙基）-哌嗪-1-基]、-C(CH3)2-(4-叔 丁基哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (4_異丙基哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (2, 5_二甲基-哌 嗪-1-基）、_C(CH3)2-(3, 5-二甲基哌嗪-1-基）、-C(CH3)2-(3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）、-C(CH3)2-(2,4,5-三甲基哌嗪-1-基）、-C(CH3)2-(4-氧雜環丁-3-基哌 嘆_1 _基）、_C(CH3) 2_ (4_甲氧基幾基哌嘆-1-基）、-C(CH3) 2_ (3, 5_二甲基哌嘆-1-基）、 或
4. 如權利要求1所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其中Re是_C(CH3) 2_ (哌 嘆 _1_ 基）、_C(CH3)2-(4_ 甲基哌嘆-1-基）、-C(CH3)2-(4_ 乙基哌嘆-1-基）、-C(CH3)2-N(CH3)氧雜環丁基、-C(CH3)2-N(CH2CH3)氧雜環丁基、-C(CH3)2-N(環丙 基）氧雜環丁 _3-基、-C(CH3)2-NH氧雜環丁 基、或-C(CH3)2-2-氧雜氣雜螺[3. 3] 庚-6-基。
5. 如權利要求1所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自： 2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基）戊-2-烯腈； 2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基）戊-2-烯腈； 2- [ (2S) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基）吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈； 2- [ (2R) -2- [ [4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基）吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]吡