Btk抑制劑及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明提供一種BTK抑制劑，公開了一系列的化合物及其藥物組合物，還公開了 該類化合物及其藥物組合物用于治療自身免疫性疾病或病癥、異種免疫性疾病或病癥、癌 癥包括淋巴瘤以及炎性疾病的用途或病癥。
【背景技術】
[0002] BTK激酶，一種非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員，是在除了 T淋巴細胞和自然殺 傷細胞之外的所有造血細胞類型中表達的關鍵信號酶。BTK在連接細胞表面B細胞受體 (B-cell receptor，BCR)刺激至下游細胞內應答的B細胞信號傳導途徑中扮演至關重要的 角色。
[0003] 2006年上市的Dasatinib是多靶點抑制劑，對BTK具有較強抑制作用，用于治療 慢性骨髓性白血病；此外2013年11月被FDA批準上市的PCI-32765也是多靶點抑制劑， 對BTK抑制作用為不可逆性，用于治療淋巴瘤、白血病及自身免疫疾病。目前尚未有選擇性 BTK抑制劑上市，研究最快的藥物是CC-292, 2013年10月底進入臨床II期研究，其作為不 可逆的選擇性抑制BTK，用于治療類風濕性關節炎。
[0004] 本發明的目的是提供優良的高選擇性BTK抑制劑，其能夠用于預防和/或治療B 細胞相關的血癌、炎性和/或自身免疫性疾病。
【發明內容】
[0005] 本發明以開發同時具有優良的抗腫瘤作用以及自身免疫疾病治療作用的藥物為 目標，發現了高選擇性的作為酪氨酸激酶抑制劑的化合物。
[0006] -方面，本發明提供一種化合物，其為如式（I)所示的結構，或如式（I)所示的結 構的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，酯，藥 學上可接受的鹽或它的前藥，
[0007]
[0008] 其中，
[0009] 各X，X1和X 2獨立地為N或CH ;
[0010] R1為C612芳基；其中，所述的C612芳基任選地被氫，鹵素，Ci4烷基，Ci4烷氧基，Ci4 烷氧基Ci 4烷氧基，鹵代c i 4烷基，羥基c i 4烷基，氣基c i 4烷基，c i 4烷基氣基，氣基，氛基， 氨基酰基，C6 12芳基氧基，C 6 12芳基，C i 9雜芳基，C 3 12環烷基或C 2 i。雜環基單取代或相同或 不同的多取代；
[0011] L1 為鍵，-(CH 2) n-或-C ( = 0)-;
[0012] n 為 0，1，2,3 或 4;
[0013] R2為H，C : 4烷基，氨基酰基，鹵素或氰基；
[0014] R3為氫，鹵素或C : 4烷基；
[0015] R4為氫，鹵素，C : 4烷基，C 3 6環烷基C : 4烷基，R 5-L2-，羥基Q 4烷基或鹵代C : 4燒 基；
[0016] L2為-(CH 2) m_ ;
[0017] R5為 C 2 :。雜環基；
[0018] m 為 0，1，2,3 或 4;
[0019] 其中，當L1為鍵，X和X2均為N時，R2, R3和R4不同時為氫。
[0020] -些實施例中，其中，R1為苯基；其中，所述的苯基任選地被氫，鹵素，C 14烷基，C14 烷氧基，G 4烷氧基c i 4烷氧基，苯基氧基，苯基，環丙基，環己基，環戊基或嗎琳基單取代或 相同或不同的多取代。
[0021] -些實施例中，本發明提供一種化合物，其為如式（II)所示的結構，或如式（II) 所示的結構的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產 物，酯，藥學上可接受的鹽或它的前藥，
[0022]
[0023] 其中，當X和X2均為N時，R2，R3和R 4不同時為氫；
[0024] X，X1，X2, R2, R3和R 4具有如本發明所述的含義。
[0025] -些實施例中，其中，R2為H，氨基酰基，氟，氯，溴或氰基。
[0026] -些實施例中，其中，R3為氫，氟，氯，溴或q 4烷基。
[0027] -些實施例中，R4為氫，C i 4烷基，或R 5-L2-;其中，R5和L 2具有如本發明所述的含 義。
[0028] 一些實施例中，其中，R5為如下子結構式：
[0029]
[0030] 其中，各r和p獨立地為0，1，或2 ;
[0031] 各 Y1，Y2, Y3和 Y4獨立地為-(CH2)-，-0-，-NH-或-S-〇
[0032] 一些實施例中，其中，R5為如下子結構式：
[0034] -些實施例中，本發明提供一系列化合物或所述化合物的立體異構體，幾何異構 體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，酯，藥學上可接受的鹽或它的前 藥：
[0035]
[0037] -方面，本發明提供一種藥物組合物，包含本發明所述的化合物，進一步包含藥學 上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑和媒介物的至少一種。
[0038] 另一方面，使用本發明任一所述的化合物或本發明所述的藥物組合物來制備、預 防、處理或防護B細胞增殖性疾病的藥物的用途，其中，所述的B細胞增殖性疾病為彌漫型 大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病。
[0039] 又另一方面，使用本發明任一所述的化合物或本發明所述的藥物組合物來制備抑 制BTK激酶的抑制劑的藥物的用途。
[0040] 現在詳細描述本發明的某些實施例，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發 明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定義的本發明范 圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐 本發明。本發明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一 篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下（包括但不限于所定義的術語、術語應用、所描 述的技術，等等），以本申請為準。
[0041] 應進一步認識到，本發明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施例中進行了 描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特征，為簡潔起見，在 單個實施例中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
[0042] 除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的 通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發 明。
[0043] 除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出于本發明的目的，化學元素與 元素周期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994 一致。此外，有機化學一般原理可參 考〃Organic Chemistry"，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 和〃March's Advanced Organic Chemistry^y Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部內容通過引用并入本文。
[0044] 除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞"一"、"一個（種）" 和"所述"旨在包括"至少一個"或"一個或多個"。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個 或多于一個（即至少一個）賓語的冠詞。例如，"一組分"指一個或多個組分，即可能有多于 一個的組分被考慮在所述實施例的實施方式中采用或使用。
[0045] 術語"包含"為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但并不排除其他方面的 內容。
[0046] 本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S. P. Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York ；and Eliel, E. and Wilen，S. /'Stereochemistry of Organic Compounds'，，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
[0047] 許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉 的能力。在描述光學活性化合物時，使用前綴D和L或R和S來表示分子關于其一個或多 個手性中心的絕對構型。前綴d和1或（+)和（-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉 的符號，其中（_)或1表示化合物是左旋的。前綴為（+)或d的化合物是右旋的。一種具 體的立體異構體是對映異構體，這種異構體的混合物稱作對映異構體混合物。對映異構體 的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或 立體特異性時，可出現這種情況。
[0048] 本發明公開化合物的任何不對稱原子（例如，碳等）都可以以外消旋或對映體富 集的形式存在，例如（R)-、（S)-或（R，S)_構型形式存在。在某些實施例中，各不對稱原子 在（R)-或（S)-構型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映 體過量，至少80 %對映體過量，至少90 %對映體過量，至少95 %對映體過量，或至少99 %對 映體過量。
[0049] 依據起始物料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們 的混合物，例如外消旋體和非對映異構體混合物（這取決于不對稱碳原子的數量）的形式 存在。光學活性的（R)_或（S)_異構體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規技 術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的 環烷基，環烷基的取代基可能有順式或反式構型。
[0050] 所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成 純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結 晶法。
[0051] 可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員 熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產 物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜（HPLC)。特別地，對映 異構體可以通過不對稱合成制備，例如，可參考Jacques, et al.，Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981) principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford, UK, 2012)； Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hi11,NY, 1962)； ffilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) ；Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(Subramanian, G. Ed. , ffiley-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007) 〇
[0052] 術語"互變異構體"或"互變異構形式"是指具有不同能量的可通過低能皇（low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的（如在溶液中），則可以 達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體（protontautomer)(也稱為質子轉移 互變異構體（prototropic tautomer))包括通過質子迀移來進行的互相轉化，如酮-稀醇 異構化和亞胺-稀胺異構化。價鍵互變異構體（valence tautomer)包括通過一些成鍵電 子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2, 4-二酮和4-羥基 戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互 變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4 (1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出， 本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的范圍之內。
[0053] 像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如 上面的通式化合物，或者像實施例里面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。 應了解"任選取代的"這個術語與"取代或非取代的"這個術語可以交換使用。一般而言，術 語"取代的"表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表 明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不 只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地 在各個位置取代。本發明考慮的取代僅包括形成穩定化合物的取代。在一些實施例中，某 些合適的任選取代基1可進一步被相應的合適任選取代基2取代。在另外一些實施例中， 相應的合適的任選取代基2未被進一步取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于：氫， 氧代（ =0)，羥基，氛基，硝基，鹵素，氣基，駿基，烷基，烷氧基，燒氣基，燒硫基，羥基烷基， 氣基烷基，鹵代烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基或氣基醜基。
[0054] 在本說明書的各部分，本發明公開化合物的取代基按照基團種類或范圍公開。特 別指出，本發明包括這些基團種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語 "C「 6烷基"特別指獨立公開的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基。
[0055] 在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該 基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團并且針對該 變量的馬庫什基團定義列舉了 "烷基"或"芳基"，則應該理解，該"烷基"或"芳基"分別代 表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
[0056] 本發明使用的術語"烷基"或"烷基基團"，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈 或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基 所取代。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子。在一實施例中，烷基基團含有 1- 12個碳原子；在另一實施例中，烷基基團含有1-6個碳原子；在又一實施例中，烷基基團 含有1-4個碳原子；還在一實施例中，烷基基團含有1-3個碳原子。烷基基團的實例包含， 但并不限于，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基， 3-戊基，2_甲基_2_ 丁基，3_甲基_2_ 丁基，3_甲基-1-丁基，2_甲基-1-丁基，正己基， 2_己基，3_己基，2_甲基_2_戊基，3_甲基_2_戊基，4_甲基_2_戊基，3_甲基_3_戊基， 2- 甲基_3_戊基，2, 3_二甲