一種降低 α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種降低α?二甲基丁酰基?S?丙酸甲酯生產成本的制備方法，其步驟如下：(1)向反應容器中加入2,2?二甲基丁酰氯，再往反應容器中滴加有機溶劑，攪拌降溫，再往反應容器中加入3?巰基丙酸甲；(2)待反應容器中的物料冷卻至0℃時，向反應容器內通入氨氣；(3)待反應結束后，向反應容器中加入水使得反應生成的氯化氫溶解在水中，再靜置分層；(4)液體分層后得到水層和有機層，將水層的水溶液進行回收處理，同時通過蒸餾回收有機溶劑后得到粗產品；(5)將粗產品加熱濃縮，得到混合物，再經過過濾、洗滌、烘干得到產品。本發明的工藝簡單，原料易得且價格低，產品的純度和得率高，又易于工業化生產。
【專利說明】
一種降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方法。
【背景技術】
[0002] α -二甲基丁酰基-s -丙酸甲酯（D Μ Β - S - Μ Μ Ρ )，俗稱辛伐他汀側鏈，英文名稱： Dimethylbutyryl-S-Methyl Mercaptopropionate，Cas Ν。· ：938063-63_9,分子式： C10H1803S，分子量:218.31，外觀：淡黃色至無色透明液體，主要用作藥品辛伐他丁的中間 體。其常規生產工藝如下：
[0003 ]向反應釜中依次抽入2，2-二甲基丁酰氯、二氯甲烷，開始攪拌，夾套冰鹽水冷卻至 l〇°C。再抽入3-巰基丙酸甲酯，還抽部分二氯甲烷洗管道，繼續攪拌降溫到0°C待用。向高位 槽抽入三乙胺。待反應釜內物料冷卻到〇°C后，開始向反應釜內滴加三乙胺，控制反應溫度。 滴加完畢后取樣，待原料3-巰基丙酸甲酯小于設定數值后，停止保溫反應，即為終點。
[0004] 接著向反應釜中加入水，溶解反應生成的三乙胺鹽酸鹽，攪拌均勻后靜置，分層。 水層是三乙胺鹽酸鹽的水溶液，直接轉移或裝桶待回收三乙胺;有機層蒸餾回收溶劑二氯 甲烷后即得粗產品，再經精餾即得產品。
[0005] 本工藝中二氯甲烷是溶劑;2,2_二甲基丁酰氯、3-巰基丙酸甲酯是主原料，一分子 2,2-二甲基丁酰氯和一分子3-巰基丙酸甲酯縮合反應生成一分子α-二甲基丁酰基-S-丙酸 甲酯的同時釋放出一分子的氯化氫;三乙胺是附酸劑，用于吸附氯化氫以促進反應的進行。 由于三乙胺的用量較大，價格又高，雖然三乙胺可以被大部分回收，但回收的三乙胺含水量 高，已不適合本反應的循環使用，導致生產成本增加很多。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于提供一種降低α_二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方 法，本方法的特點是用向反應容器中通氨氣的方法來代替滴加三乙胺，較大幅度的降低生 產成本，而且制備的產品質量穩定，生產成本低，適應工業化生產，提高了綜合利用率。
[0007] 為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為一種降低α_二甲基丁酰基-S- 丙酸甲酯生產成本的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
[0008] (1)向反應容器中加入2，2-二甲基丁酰氯，再往反應容器中滴加有機溶劑，攪拌15 ~45min，攪拌結束后往反應容器外側的夾套中加入冰鹽水進行降溫冷卻處理，當反應容器 內的溫度冷卻至l〇°C時，往反應容器中加入3-巰基丙酸甲，繼續攪拌降溫，使得2,2_二甲基 丁酰氯與3-巰基丙酸甲反應生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氫。
[0009] (2)待反應容器中的物料冷卻至0 °C時，向反應容器內通入氨氣，當反應容器中的 PH值為7時，停止通入氨氣，通過控制溫度，使得氨氣與反應生成的氯化氫反應，生成氯化銨 而促進反應的進行。
[0010] (3)待反應結束后，向反應容器中加入水，加完后攪拌均勻，攪拌時間為30~ 60min，使得反應生成的氯化氫溶解在水中，再靜置3~10h，使得溶解后的液體分層。
[0011] (4)步驟(3)的液體分層后得到水層和有機層，水層為氯化銨的水溶液，將水層的 水溶液直接轉移或用鐵桶收集對氯化銨進行回收處理，同時通過蒸餾回收有機溶劑后得到 粗產品，并且將回收的有機溶劑進行循環再利用。
[0012] (5)將步驟(4)得到的粗產品加熱溶解在結晶溶劑中，經過活性炭脫色后，濃縮降 溫至5°C，并且保持2~3h，得到混合物，將混合物經過過濾，并用步驟（1)中的有機溶劑洗 滌，最后通過烘干得到產品。
[0013] 進一步，在步驟(1)中，反應容器為反應釜，反應釜工作溫度為120°C~180°C。
[0014] 進一步，在步驟（1)中，有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿中的一種或一種以 上的混合物。
[0015] 進一步，在步驟⑵中，反應時間為1.5~3.5h，反應溫度為60°C~100°C。
[0016] 進一步，在步驟(1)中，鹽水的濃度為12%~23%。
[0017]進一步，在步驟（5)中，結晶溶劑為乙醇、己烷和甲苯中的一種或一種以上的混合 物，結晶溶劑與粗產品的質量比為(0.8~4.0): 1.0。
[0018] 進一步，在步驟(5)中，有機溶劑與混合物的質量比為(1.0~3.5):1.0。
[0019] 本發明的一種降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方法中用到的反 應方程如下：
[0020] C6H11CIO+C4H8O2S = CioHisOsS+CIH
[0021] NH3+HC1=NH4C1
[0022] 本發明與現有技術相比較，用向反應容器中通氨氣的方法來代替滴加三乙胺，由 于氨氣的價格遠遠低于三乙胺，而且，氨氣的摩爾當量是17,只有三乙胺摩爾當量101的六 分之一，用量也只有三乙胺的六分之一，使得α_二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的生產成本有很 大幅度的降低。而且通過該方法制備的α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的純度和得率都較高， 工藝也簡單，操作方便，通過對有機溶劑和氯化銨的回收處理，有效節約了反應成本，提高 了綜合利用率。同時通過控制反應過程中的溫度和時間，有效提高了產品的質量和生產效 率。
[0023] 本發明提供了一種降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方法，該制 備方法的工藝簡單、反應條件不苛刻，原料易得且價格低能體現制備成本低，較大幅度的降 低生產成本，而且制備的產品質量穩定，產品的純度和得率高，又易于工業化生產。
【具體實施方式】
[0024] 本發明為一種降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方法，包括以下 步驟：
[0025] (1)向反應容器中加入2,2_二甲基丁酰氯，反應容器為反應釜，反應釜工作溫度為 120°C~180°C，再往反應容器中滴加有機溶劑，攪拌15~45min，有機溶劑為二氯甲烷、乙酸 乙酯或氯仿中的一種或一種以上的混合物，攪拌結束后往反應容器外側的夾套中加入冰鹽 水進行降溫冷卻處理，鹽水的濃度為12%~23%，當反應容器內的溫度冷卻至10°C時，往反 應容器中加入3-巰基丙酸甲，繼續攪拌降溫，使得2,2_二甲基丁酰氯與3-巰基丙酸甲反應 生成二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氫。
[0026] (2)待反應容器中的物料冷卻至0 °C時，向反應容器內通入氨氣，當反應容器中的 PH值為7時，停止通入氨氣，通過控制溫度，使得氨氣與反應生成的氯化氫反應，生成氯化銨 而促進反應的進行，反應時間為1.5~3.5h，反應溫度為60°C~100°C。
[0027] (3)待反應結束后，向反應容器中加入水，加完后攪拌均勻，攪拌時間為30~ 60min，使得反應生成的氯化氫溶解在水中，再靜置3~10h，使得溶解后的液體分層。
[0028] (4)步驟(3)的液體分層后得到水層和有機層，水層為氯化銨的水溶液，將水層的 水溶液直接轉移或用鐵桶收集對氯化銨進行回收處理，同時通過蒸餾回收有機溶劑后得到 粗產品，并且將回收的有機溶劑進行循環再利用。
[0029] (5)將步驟(4)得到的粗產品加熱溶解在結晶溶劑中，結晶溶劑為乙醇、己烷和甲 苯中的一種或一種以上的混合物，結晶溶劑與粗產品的質量比為(0.8~4.0): 1.0,經過活 性炭脫色后，濃縮降溫至5°C，并且保持2~3h，得到混合物，將混合物經過過濾，并用步驟 (1)中的有機溶劑洗滌，有機溶劑與混合物的質量比為（1.0~3.5): 1.0,最后通過烘干得到 產品。
[0030] 以下通過實施例對本發明進行更具體的說明，但本發明并不限于的實施例。
[0031] 實施例1
[0032]向反應釜中加入40g的2，2-二甲基丁酰氯，再往反應釜中滴加250ml的二氯甲烷溶 液，攪拌15min，攪拌結束后往反應釜外側的夾套中加入15%的冰鹽水進行降溫冷卻處理， 當反應釜內的溫度冷卻至l〇°C時，往反應釜中加入25g的3-巰基丙酸甲，繼續攪拌降溫，使 得2，2-二甲基丁酰氯與3-巰基丙酸甲反應生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氫。 [0033]待反應釜中的物料冷卻至0°C時，向反應釜內通入氨氣直至反應釜中的ΡΗ值為7 時，停止通入氨氣，通過升溫至65 °C，并且保持1.8h，使得氨氣與反應生成的氯化氫反應，生 成氯化銨而促進反應的進行，待反應結束后，向反應釜中加入l〇〇ml的水，加完后攪拌 30min，使得反應生成的氯化氫充分溶解在水中，再靜置4.5h，使得溶解后的液體分層。液體 分層后得到水層和有機層，水層為氯化銨的水溶液，將水層的水溶液直接轉移或用鐵桶收 集對氯化銨進行回收處理，同時通過蒸餾回收二氯甲烷后得到55g的粗產品，并且將回收的 二氯甲烷溶液進行循環再利用
[0034]將55g的粗產品加熱溶解在300ml的乙醇溶劑中，經過活性炭脫色后，濃縮降溫至5 °C，并且保持2h，得到52g的混合物，將52g的混合物過濾，并用78g的二氯甲烷溶液洗滌，最 后通過烘干得到48.8g的產品，α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的得率98.4%，純度大于 99.0%〇
[0035] 實施例2
[0036]向反應釜中加入60g的2，2-二甲基丁酰氯，再往反應釜中滴加330ml的二氯甲烷溶 液，攪拌23min，攪拌結束后往反應釜外側的夾套中加入18%的冰鹽水進行降溫冷卻處理， 當反應釜內的溫度冷卻至l〇°C時，往反應釜中加入37g的3-巰基丙酸甲，繼續攪拌降溫，使 得2，2-二甲基丁酰氯與3-巰基丙酸甲反應生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氫。 [0037]待反應釜中的物料冷卻至0°C時，向反應釜內通入氨氣直至反應釜中的ΡΗ值為7 時，停止通入氨氣，通過升溫至75°C，并且保持2h，使得氨氣與反應生成的氯化氫反應，生成 氯化銨而促進反應的進行，待反應結束后，向反應釜中加入150ml的水，加完后攪拌45min， 使得反應生成的氯化氫充分溶解在水中，再靜置5h，使得溶解后的液體分層。液體分層后得 到水層和有機層，水層為氯化銨的水溶液，將水層的水溶液直接轉移或用鐵桶收集對氯化 銨進行回收處理，同時通過蒸餾回收二氯甲烷后得到73g的粗產品，并且將回收的二氯甲烷 溶液進行循環再利用
[0038]將73g的粗產品加熱溶解在410ml的乙醇溶劑中，經過活性炭脫色后，濃縮降溫至5 °C，并且保持2.2h，得到68g的混合物，將68g的混合物過濾，并用70g的二氯甲烷溶液洗滌， 最后通過烘干得到65.7g的產品，α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的得率96.3%，純度大于 98.8%〇
[0039] 實施例3
[0040]向反應釜中加入65g的2,2_二甲基丁酰氯，再往反應釜中滴加300ml的乙酸乙酯溶 液，攪拌30min，攪拌結束后往反應釜外側的夾套中加入20%的冰鹽水進行降溫冷卻處理， 當反應釜內的溫度冷卻至l〇°C時，往反應釜中加入40g的3-巰基丙酸甲，繼續攪拌降溫，使 得2，2-二甲基丁酰氯與3-巰基丙酸甲反應生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氫。
[0041]待反應釜中的物料冷卻至0°C時，向反應釜內通入氨氣直至反應釜中的ΡΗ值為7 時，停止通入氨氣，通過升溫至75°C，并且保持2. lh，使得氨氣與反應生成的氯化氫反應，生 成氯化銨而促進反應的進行，待反應結束后，向反應釜中加入180ml的水，加完后攪拌 45min，使得反應生成的氯化氫充分溶解在水中，再靜置4.5h，使得溶解后的液體分層。液體 分層后得到水層和有機層，水層為氯化銨的水溶液，將水層的水溶液直接轉移或用鐵桶收 集對氯化銨進行回收處理，同時通過蒸餾回收乙酸乙酯后得到75g的粗產品，并且將回收的 乙酸乙酯溶液進行循環再利用
[0042]將75g的粗產品加熱溶解在473ml的乙醇溶劑中，經過活性炭脫色后，濃縮降溫至5 °C，并且保持2.3h，得到69g的混合物，將69g的混合物過濾，并用80g的乙酸乙酯溶液洗滌， 最后通過烘干得到65g的產品，α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的得率95.5%，純度大于 98.5%〇
[0043] 實施例4
[0044]向反應釜中加入85g的2，2-二甲基丁酰氯，再往反應釜中滴加400ml的乙酸乙酯溶 液，攪拌55min，攪拌結束后往反應釜外側的夾套中加入20%的冰鹽水進行降溫冷卻處理， 當反應釜內的溫度冷卻至l〇°C時，往反應釜中加入53g的3-巰基丙酸甲，繼續攪拌降溫，使 得2，2-二甲基丁酰氯與3-巰基丙酸甲反應生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氫。
[0045]待反應釜中的物料冷卻至0°C時，向反應釜內通入氨氣直至反應釜中的ΡΗ值為7 時，停止通入氨氣，通過升溫至83 °C，并且保持2.5h，使得氨氣與反應生成的氯化氫反應，生 成氯化銨而促進反應的進行，待反應結束后，向反應釜中加入210ml的水，加完后攪拌 45min，使得反應生成的氯化氫充分溶解在水中，再靜置6h，使得溶解后的液體分層。液體分 層后得到水層和有機層，水層為氯化銨的水溶液，將水層的水溶液直接轉移或用鐵桶收集 對氯化銨進行回收處理，同時通過蒸餾回收乙酸乙酯后得到113g的粗產品，并且將回收的 乙酸乙酯溶液進行循環再利用
[0046]將113g的粗產品加熱溶解在530ml的甲苯溶劑中，經過活性炭脫色后，濃縮降溫至 5°C，并且保持2.6h，得到105g的混合物，將105g的混合物過濾，并用80g的乙酸乙酯溶液洗 滌，最后通過烘干得到97g的產品，α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的得率93.5%，純度大于 99.0%〇
[0047] 實施例5
[0048] 向反應釜中加入95g的2,2-二甲基丁酰氯，再往反應釜中滴加430ml的氯仿溶液， 攪拌60min，攪拌結束后往反應釜外側的夾套中加入23%的冰鹽水進行降溫冷卻處理，當反 應釜內的溫度冷卻至l〇°C時，往反應釜中加入59g的3-巰基丙酸甲，繼續攪拌降溫，使得2， 2-二甲基丁酰氯與3-巰基丙酸甲反應生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氫。
[0049] 待反應釜中的物料冷卻至0°C時，向反應釜內通入氨氣直至反應釜中的ΡΗ值為7 時，停止通入氨氣，通過升溫至95 °C，并且保持3.5h，使得氨氣與反應生成的氯化氫反應，生 成氯化銨而促進反應的進行，待反應結束后，向反應釜中加入230ml的水，加完后攪拌 55min，使得反應生成的氯化氫充分溶解在水中，再靜置8h，使得溶解后的液體分層。液體分 層后得到水層和有機層，水層為氯化銨的水溶液，將水層的水溶液直接轉移或用鐵桶收集 對氯化銨進行回收處理，同時通過蒸餾回收氯仿后得到131g的粗產品，并且將回收的氯仿 溶液進行循環再利用
[0050] 將131g的粗產品加熱溶解在550ml的乙醇溶劑中，經過活性炭脫色后，濃縮降溫至 5°C，并且保持3h，得到123g的混合物，將123g的混合物過濾，并用130g的氯仿溶液洗滌，最 后通過烘干得到112g的產品，α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的得率94.7%，純度大于 98.5%〇
[0051 ] 試驗結果詳見表1和表2:
[0052]
表Ια-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的反應條件
[0054]
[0055] 表2α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的反應結果
[0056] 以上僅為本發明的具體實施例，但本發明的技術特征并不局限于此。任何以本發 明為基礎，為實現基本相同的技術效果，所作出地簡單變化、等同替換或者修飾等，皆涵蓋 于本發明的保護范圍之中。
【主權項】
1. 一種降低α-二甲基丁酰基-s-丙酸甲酯生產成本的制備方法，其特征在于，包括以下 步驟： (1) 向反應容器中加入2，2-二甲基丁酰氯，再往反應容器中滴加有機溶劑，攪拌15~ 45min，攪拌結束后往反應容器外側的夾套中加入冰鹽水進行降溫冷卻處理，當反應容器內 的溫度冷卻至l〇°C時，往反應容器中加入3-巰基丙酸甲，繼續攪拌降溫，使得2,2_二甲基丁 酰氯與3-巰基丙酸甲反應生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氫； (2) 待反應容器中的物料冷卻至0 °C時，向反應容器內通入氨氣，當反應容器中的ΡΗ值 為7時，停止通入氨氣，通過控制溫度，使得氨氣與反應生成的氯化氫反應，生成氯化銨而促 進反應的進行； (3) 待反應結束后，向反應容器中加入水，加完后攪拌均勻，攪拌時間為30~60min，使 得反應生成的氯化氫溶解在水中，再靜置3~10h，使得溶解后的液體分層。 (4) 步驟(3)的液體分層后得到水層和有機層，水層為氯化銨的水溶液，將水層的水溶 液直接轉移或用鐵桶收集對氯化銨進行回收處理，同時通過蒸餾回收有機溶劑后得到粗產 品，并且將回收的有機溶劑進行循環再利用。 (5) 將步驟(4)得到的粗產品加熱溶解在結晶溶劑中，經過活性炭脫色后，濃縮降溫至5 °C，并且保持2~3h，得到混合物，將混合物經過過濾，并用步驟(1)中的有機溶劑洗滌，最后 通過烘干得到產品。2. 根據權利要求1所述的一種降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方法， 其特征在于:在所述步驟（1)中，所述反應容器為反應釜，所述反應釜工作溫度為120°C~ 180。。。3. 根據權利要求1所述的一種降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方法， 其特征在于:在所述步驟（1)中，所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿中的一種或一 種以上的混合物。4. 根據權利要求1所述的一種降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方法， 其特征在于:在所述步驟(2)中，所述反應時間為1.5~3.5h，反應溫度為60 °C~100 °C。5. 根據權利要求1所述的一種降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方法， 其特征在于:在所述步驟(1)中，所述鹽水的濃度為12%~23%。6. 根據權利要求1所述的一種降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方法， 其特征在于：在所述步驟(5)中，所述結晶溶劑為乙醇、己烷和甲苯中的一種或一種以上的 混合物，所述結晶溶劑與所述粗產品的質量比為(0.8~4.0):1.0。7. 根據權利要求1所述的一種降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生產成本的制備方法， 其特征在于:在所述步驟(5)中，所述有機溶劑與所述混合物的質量比為(1.0~3.5): 1.0。
【文檔編號】C07C327/32GK105837482SQ201610211520
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月6日
【發明人】嚴招春
【申請人】衢州信步化工科技有限公司