專利名稱：制備n－取代n－(膦酰基甲基)甘氨酸的方法
技術領域：
，由N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸的各種方法是已知的。例如，Parry等人在US3956370中公開了可以將N-芐基甘氨酸膦酰基甲基化，形成N-芐基N-(膦酰基甲基)甘氨酸，然后與氫溴酸或氫碘酸反應，解離去掉芐基，從而制得N-(膦酰基甲基)甘氨酸。在US3927080中，Gaertner公開了可以將N-叔丁基甘氨酸膦酰基甲基化，形成N-叔丁基N-(膦酰基甲基)甘氨酸，然后經酸解轉化成N-(膦酰基甲基)甘氨酸。正如在例如歐洲專利申請55695中所述，氫解N-芐基N-(膦酰基甲基)甘氨酸也可制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸。在Maier，L.，Phosphorus、Sulfurand silicon，61，65-7(1991)中還有關于氫解N-芐基N-(膦酰基甲基)甘氨酸制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸的專門討論。上述方法存在的問題是會產生不期望有的諸如異丁烯和甲苯的副產物，這些副產物的潛在毒性會帶來麻煩。而且，現已公開的N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸的酸解和加氫僅僅用于烴基，例如，通常已知的易發生上述反應的叔丁基和芐基，至今還未報道過用于N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸脫烷基化的一般方法。
N-(膦酰基甲基)甘氨酸的其它制備方法包括那些涉及氧化裂解N-(膦酰基甲基)亞氨基雙乙酸(有時稱作“PMIDA”)的方法 正如Gentilcore在US4775498中所述，由例如三氯化磷、甲醛和亞氨基雙乙酸二鈉鹽水溶液可以合成PMIDA； 由于需要從PMIDA產物中除去氯化鈉，因此上述反應是復雜的。由于同離子效應，在HCl存在條件下，氯化鈉的溶解度低，而亞氨基雙乙酸和PMIDA在HCl和在中性水中都是不溶的。因此，在形成PMIDA的反應完成后，必須將NaCl溶解，才能分離鹽。通過用堿中和HCl，然后加入水以確保所有的NaCl溶解來分離鹽。在回收過程中使用大量的水會導致PMIDA損失嚴重，并增加了廢液的量。
將PMIDA轉化成N-(膦酰基甲基)甘氨酸的各種方法在本技術領域是已知的。所述方法包括1.多相催化氧化法。例如，Franz在US3950402中公開了該方法。Balthazor等人在US4654429中對該方法進行了專門討論。
2.均相催化氧化法。例如，Riley等人在J.Amer.Chem.Soc.113，3371-78(1991)中公開了該方法。Riley等人在Inorg.Chem.，30，4191-97(1991)中對該方法進行了專門討論。
3.使用碳電極的電化學氧化法。例如，Frazier等人在US3835000中描述了該方法。
上述方法氧化去除PMIDA上的兩個N-羧甲基中的一個N-羧甲基。一般而言，上述氧化脫羧作用依賴于PMIDA的單電子氧化作用，并伴隨著脫去二氧化碳形成碳游離基。該碳游離基在隨后的單電子步驟中被氧化形成N-(膦酰基甲基)甘氨酸。這些反應可總結如下 通常，氧化脫羧作用，尤其是電化學氧化作用(也稱作Kolbe反應)在本技術領域是公知的。使用碳電極，Kolbe反應特別易于進行。例如，參見S.Torii and H.Tanaka，Organic Electrochemistry，535-80(H.Lund and M.M.Baizer編，Marcel Dekker，第3版，1991)。
至今還未報道過上述氧化PMIDA制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸的方法可用于從僅具有一個N-羧甲基的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸，所述僅具有一個N-羧甲基的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸是指在下式中R’代表除羧甲基之外的官能團 如果R’不是羧甲基，則除去R’一般需要N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸的單一雙電子氧化作用，而不是兩個連續的單電子氧化作用。
發明概述如上所述，人們需要一種更為通用的氧化N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其鹽和酯(有時統稱為“N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物”)制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其鹽和酯的方法。在該方法中，有更多的N-取代甘氨酸及其鹽(有時統稱其為“N-取代甘氨酸反應物”)可被用作制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其鹽和酯的原料。該方法還能采用N-甲基N-(膦酰基甲基)甘氨酸(有時稱作“NMG”)，從PMIDA的碳催化氧化反應中得到的不期望有的副產物，來制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸。該方法還可使用各種N-取代甘氨酸反應物和N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物，與亞氨基雙乙酸和PMIDA不同的是，所述N-取代甘氨酸反應物和N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物溶于HCl，因此，當使用PCl3和CH2O膦酰基甲基化N-取代甘氨酸鹽時，所述N-取代甘氨酸反應物和N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物更易于從形成的氯化物鹽副產物中分離。
本發明滿足了上述要求。更具體地說，本發明提供了通過氧化具有單一N-羧甲基官能團的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其鹽和酯的方法。本發明還提供了用于制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其鹽和酯的各種原料的制備方法。本發明還提供了可用于催化氧化反應的新催化劑。
簡而言之，在一個涉及N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯的制備方法的實施方案中，所述方法包括在含有負載于聚合物載體上的貴金屬的催化劑存在下，將N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物與氧混合。N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物具有式(V)結構式 其中，R1和R2獨立地選自下述氫、鹵素、-PO3R12R13、-SO3R14、-NO2、烴基和除-CO2R15之外的取代烴基；R7、R8、R9、R12、R13、R14和R15獨立地選自氫、烴基、取代烴基和農藝上可接受的陽離子。
在另一個涉及N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯的制備方法的實施方案中，所述方法包括在含貴金屬和助催化劑的催化劑存在下，將N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物與氧混合。N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物具有如上定義的式(V)結構式。助催化劑含有選自鋁、釕、鋨、銦、鎵、鉭、錫和銻的金屬。至少約0.05重量％的催化劑由助催化劑組成。
在另一個涉及N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯的制備方法的實施方案中，所述方法包括先將碳載體表面與氧化劑接觸，然后將貴金屬沉積在氧化的表面上，形成碳載氧化催化劑。然后，在該碳載氧化催化劑存在下，將N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物與氧混合。N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物具有如上定義的式(V)結構式。
在另一個涉及N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯的制備方法的實施方案中，所述方法包括在貴金屬催化劑存在下，將含有N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸混合物與氧在氧化反應區中混合，形成含有N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯的N-(膦酰基甲基)甘氨酸混合物。然后，從N-(膦酰基甲基)甘氨酸混合物中分離出N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯，以回收分離出的N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯，并形成殘余混合物。隨后，將殘余混合物分成再循環混合物和廢料混合物，并將再循環混合物送回氧化反應區。在該實施方案中，N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物具有如上定義的式(V)結構式。
在另一個涉及N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯的制備方法的實施方案中，所述方法包括將氧導入到含有N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物和貴金屬催化劑的混合物中。在本實施方案中，通過膜將氧導入到混合物中。N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物具有如上定義的式(V)結構式。
在另一個涉及N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯的制備方法的實施方案中，所述方法包括在貴金屬催化劑存在下，將N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物與氧混合形成反應混合物。在該實施方案中，反應混合物中未溶解氧的量不超過約10體積％。N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物具有如上定義的式(V)結構式。
在另一個涉及N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯的制備方法的實施方案中，所述方法包括在攪拌的罐式反應器中，將氧導入到含有N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物和貴金屬催化劑的混合物中。在該實施方案中，將氧以氣泡導入反應器中，其方式使得基本上沒有氣泡進入葉輪通過的反應器區域。N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物具有如上定義的式(V)結構式。
在另一個涉及N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯的制備方法的實施方案中，所述方法包括在貴金屬催化劑存在下，先將N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物與氧在氧化反應區中混合，形成含有(a)酮和(b)N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯的氧化產物。然后將酮從氧化產物中分離，并用作形成N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物的原料。該反應物再在貴金屬催化劑存在下，在氧化反應區中與氧混合。除了R1和R2是獨立地選自烴基和除-CO2R15之外的取代烴基之外，N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物具有如上定義的式(V)結構式。
本發明還涉及一種制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽的方法。在一個實施方案中，該方法包括先將N-取代甘氨酸鹽轉化成N-取代甘氨酸游離酸。然后將N-取代甘氨酸游離酸膦酰基甲基化，形成N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽。隨后，在貴金屬催化劑存在下，在氧化反應區中將N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽與氧混合。所述N-取代甘氨酸游離酸具有結構式(XII) N-取代甘氨酸鹽具有結構式(XIII) 和N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸具有結構式(I) 在該實施方案中，R1和R2獨立地選自氫、鹵素、-PO3R12R13、-SO3R14、-NO2、烴基和除-CO2R15之外的取代烴基；R6是農藝上可接受的陽離子；R12、R13和R14獨立地選自氫、烴基和取代烴基；R15選自氫、烴基和取代烴基和農藝上可接受的陽離子。
本發明還涉及制備N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽的方法。在一個實施方案中，該方法包括先將H3PO3源、CH2O源和N-取代甘氨酸鹽在反應區中混合，形成含有(a)N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽和(b)鹽沉淀物的第一混合物。從第一混合物中分離出鹽沉淀物，得到含有N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽的第二混合物。向第二混合物中加入堿以沉淀N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽。然后，將沉淀出的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽從第二混合物中分離，以回收沉淀出的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽，并形成殘余混合物。在本實施方案中，N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸具有結構式(I)，N-取代甘氨酸鹽具有結構式(XIII)(兩個結構式的定義同上)。
在另一個涉及N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽的制備方法的實施方案中，該方法包括先將H3PO3源和N-取代甘氨酸鹽在反應區中混合，形成含有(a)N-取代甘氨酸游離酸和(b)鹽沉淀物的第一混合物。將鹽沉淀物從第一混合物中分離，形成含有N-取代甘氨酸游離酸的第二混合物。然后向第二混合物中加入甲醛源，形成含有N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽的第三混合物。向第三混合物中加入堿，沉淀出N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽。然后，從第三混合物中分離出沉淀的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽，以回收沉淀出的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽，并形成殘余混合物。N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸具有結構式(I)，N-取代甘氨酸鹽具有結構式(XIII)，N-取代甘氨酸游離酸具有結構式(XII)(所有結構式的定義同上)。
本發明還涉及制備N-取代的單乙醇胺的方法。在一個實施方案中，該方法包括在含金屬的催化劑存在下，在基本上不含非活性溶劑的反應介質中將酮、單乙醇胺和H2混合。N-取代的單乙醇胺具有結構式(XI) 酮具有結構式(VIII)
其中，R1和R2獨立地選自烴基和取代烴基。
本發明還涉及含有貴金屬和N，N’-雙(3-甲基苯基)-N，N’-二苯基聯苯胺的氧化催化劑。
本發明還涉及含有貴金屬、電化學活性分子物質和助催化劑的氧化催化劑。在一個實施方案中，至少約0.05重量％的催化劑由助催化劑組成。
本發明還涉及含有貴金屬、電化學活性物質和聚合物載體的氧化催化劑。
本發明的其它特征部分是顯而易見的，部分在下文指出。
圖1是將N-取代甘氨酸鹽膦酰基甲基化的優選實施方案的示意圖。
圖2是將N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸氧化的一個優選實施方案的示意圖，其中(1)在氧化反應完成前，將反應混合物從氧化反應區排出，(2)沉淀并回收反應混合物中的N-(膦酰基甲基)甘氨酸產物，和(3)一部分混合物返回反應區。
優選實施方案的詳細說明本發明提供了制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其鹽和酯的新的有效方法。這些化合物一般具有下述結構式(IV) 其中，R3、R4和R5獨立地選自氫、烴基、取代烴基和農藝上可接受的陽離子(更典型地，R3、R4和R5獨立地選自氫和農藝上可接受的陽離子；進一步更典型地，R3選自氫和農藝上可接受的陽離子，R4和R5是氫)。本發明方法涉及在貴金屬催化劑上，通過用氧氣氧化裂解N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物制備上述化合物。使用本發明方法由N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其鹽和酯的優點包括步驟簡單、氧化劑成本低(例如，空氣或分子氧)和催化劑耐用(即，幾個周期后，催化劑不失活或幾乎不失活)。
本發明的方法并不限于氧化PMIDA(所述PMIDA具有兩個N-羧甲基官能團)。相反，本發明方法能用于通過氧化裂解僅具有一個羧甲基官能團的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯。因此，大量的N-取代甘氨酸反應物和N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物可用作本發明的原料。由于本發明提供了由NMG，由PMIDA的碳催化氧化反應得到的不期望的副產物，制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸的方法，因此本發明是有利的。又由于本發明可使用能溶于HCl，因此與亞氨基雙乙酸和PMIDA相比更易于從氯化物鹽中分離的N-取代甘氨酸反應物和N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物，因此本發明更是有利的。
A.各種N-取代甘氨酸反應物的制備多種方法可用于制備N-取代甘氨酸反應物。下文將提供這些方法的幾個實例。
在本發明的一個實施方案中，通過縮合氰化氫、甲醛和N-取代的胺，然后水解，可制得N-取代的甘氨酸反應物 該反應稱作Strecker合成。Strecker合成是本技術領域已知的，并由Dyker，G.在Angewandte Chimie Int’l Ed.in English，Vol.36，No.16，1700-2(1997)中公開(在本發明中引作參考)。
在本發明另一個實施方案中，在堿(優選NaOH)存在下，將N-取代的乙醇胺脫氫可制得N-取代的甘氨酸 Franczyk在US5292936中描述了上述反應(在本發明中引作參考)。其它涉及上述反應的專門討論可參見Franczyk的US5367112(在本發明中引作參考)。進一步的專門討論可參見Ebner等人的US5627125(在本發明中引作參考)。N-取代的乙醇胺前體可用至少兩種方法制備。第一種方法是在氫、溶劑和貴金屬催化劑存在下，將酮與單乙醇胺縮合。Cope，A.C.和Hancock，E.M.在J.Am.Chem.Soc.，64，1503-6(1942)中描述了該反應(在本發明中引作參考)。也可通過將單取代的胺(如甲基胺)與環氧乙烷混合形成單取代的乙醇胺來制備N-取代的乙醇胺。Y.Yoshida在日本專利申請95-141575中描述了該反應(在本發明一并引作參考)。
在本發明的另一個實施方案中，在催化劑(例如，含Co催化劑)存在下，將N-取代的酰胺、甲醛和一氧化碳混合。然后水解該酰胺形成N-取代的甘氨酸。反應總結如下 Beller等人在歐洲專利申請0680948中描述了形成酰胺的上述縮合反應(即，“羧甲基化反應”)。Knifton，J.F.也在Applied HomogeneousCatalysis，159-68(B.Cornils等編，VCH，Weinheim，德國1996)中對該反應進行了專門討論(在本發明中引作參考)。
在本發明的另一個實施方案中，在催化劑存在下混合羰基化合物、甘氨酸和H2，使甘氨酸還原烷基化，可制得N-取代的甘氨酸反應物 Sartori等人在US4525294中描述了該反應(在本發明中引作參考)。
B.由N-取代的甘氨酸反應物制備各種N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物根據本發明的方法，能被氧化形成N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其鹽和酯的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物一般具有下述結構式(V) 其中，R1和R2優選獨立地選自氫、鹵素、-PO3R12R13、-SO3R14、-NO2、烴基和除-CO2R15之外的取代烴基；R7、R8、R9、R12、R13、R14和R15獨立地選自氫、烴基、取代烴基和農藝上可接受的陽離子。應當認識到，R1和R2還可一起形成環，所形成的環可以是烴環或雜環，并且環上的至少一個氫可如下文定義取代烴基官能團那樣被取代。
在一個優選的實施方案中，R1是氫；R7、R8和R9是氫或農藝上可接受的陽離子；R2是具有至多約19個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烴基。在一個更優選的實施方案中，R7、R8和R9是氫或農藝上可接受的陽離子；-CHR1R2選自甲基(即，R1和R2是氫)、乙基(即，R1是氫，R2是甲基)、異丙基(即，R1和R2都是甲基)、芐基(即，R1是氫，R2是苯基)和正戊基(即，R1是氫，R2是4個碳原子的直鏈烴基)。
通過例如下述反應，將相應的N-取代的甘氨酸膦酰基甲基化，可制得許多適用于本發明的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸 仲胺的膦酰基甲基化一般是本技術領域已知的，并且Redmore，D.在Topics in Phosphorous Chemistry，Vol.8，515-85(E.G.Griffith &M.Grayson編，John Wiley & Sons1976)中進行了詳細描述(在本發明中引作參考)，在Mastalerz，P.，《有機磷化學手冊》(Handbookof Organophosphorus Chemistry)，277-375(Robert Engel編，Marcel Dekker 1992)中的標題為“α-substitutedPhosphonates”的章節中也進行了詳細專門的討論(在本發明中引作參考)。正如Baysdon等人在US5688994(在本發明中引作參考)中所述，膦酰基甲基化仲胺的一個實例是將亞氨基雙乙酸膦酰基甲基化，形成PMIDA。
膦酰基甲基化反應優選在高溫下進行。反應溫度優選為約100-約150℃。反應時間優選為約10-約120分鐘，更優選為約20-約60分鐘。優選使反應的用水量最小，以優化回收N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸。
膦酰基甲基化反應中使用的甲醛一般可來源于任何甲醛源。合適的甲醛源包括，例如，甲醛本身、福爾馬林和低聚甲醛。
膦酰基甲基化反應中使用的亞磷酸(H3PO3)一般也可來源于任何亞磷酸源。合適的亞磷酸源包括例如，純亞磷酸、三氯化磷、三溴化磷、亞磷酸酯、氯膦酸、亞磷酸酯、氯膦酸和氯膦酸酯。一種優選的亞磷酸源是三氯化磷(PCl3)，當N-取代的甘氨酸原料是鹽時，三氯化磷是特別優選的亞磷酸源。當PCl3與水混合時，PCl3水解，形成H3PO3和3當量HCl(加入PCl3的速率優選取決于反應中形成的HCl氣體能被安全除去的速率)。所述水解反應是本技術領域已知的，并在例如G.Bettermann，W.Krause，G.Riess，and T.Hofmann，Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，Vol.A19，P.527-43(B.Elvers，S.Hawkins & G.Schulz，編，VCH，Weinheim，第5版1991)中公開(在本發明中引作參考)。下述N-取代的甘氨酸鈉鹽的反應是使用PCl3將N-取代的甘氨酸鹽反應物膦酰基甲基化的一個實例 其中，優選R1和R2獨立地選自氫、鹵素、-PO3R12R13、-SO3R14、-NO2、烴基和除-CO2R15之外的取代烴基；R12、R13、R14和R15選自氫、烴基、取代烴基和農藝上可接受的陽離子。除鈉鹽外，還可使用其它鹽，其中，含有農藝上可接受的陽離子的鹽是優選的。由于N-取代的甘氨酸堿金屬鹽成本低廉，而且在膦酰基甲基化反應中使用N-取代的甘氨酸銨鹽(已知的另一種鹽)可能會導致不期望的副反應發生，因此特別優選使用N-取代的甘氨酸堿金屬鹽。
向N-取代的甘氨酸鹽溶液中加入CH2O和PCl3的次序并不重要(特別是當在HCl存在下，N-取代的甘氨酸反應物和N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸產物都可溶時)，可將CH2O和PCl3加入到同一反應器或不同反應器中(即，“反應區”可含有一個或多個反應器)。另外，可以在除去氯化物鹽沉淀之前或之后向混合物中加入CH2O(同樣，特別是當在HCl存在下，N-取代的甘氨酸反應物和N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸產物都可溶時)。通常最優選的是在加入PCl3并除去氯化物鹽后再加入CH2O。
優選在pKa不大于約1.0的強酸存在下，將約等摩爾量的H3PO3和N-取代的甘氨酸反應物與至少等摩爾量的CH2O混合。溶液中強酸濃度優選大于H3PO3濃度，向反應混合物中加入的CH2O的摩爾數優選至少超過H3PO3或N-取代的甘氨酸反應物摩爾數10％，更優選超過約15-約25％。雖然可使用更低和更高濃度的CH2O溶液，但優選用大約3-約20分鐘將含有約37-約50％CH2O的CH2O水溶液加入到溶液中。
在本發明的一個特別優選的實施方案中，在HCl存在下，N-取代的甘氨酸反應物和得到的膦酰基甲基化產物N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸都是可溶的。所述N-取代的甘氨酸和N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸易于與在向溶液中加入PCl3后沉淀的NaCl或其它氯化物鹽分離(例如，使用任何方便的過濾法)。因此，上述化合物的膦酰基甲基化反應較用PCl3將亞氨基雙乙酸膦酰基甲基化成PMIDA的反應更加容易進行(正如本發明背景技術部分所述，在HCl存在下，亞氨基雙乙酸和PMIDA基本上都不溶，使得分離鹽的成本更高)。在一個特別優選的實施方案中，N-取代的甘氨酸反應物選自肌氨酸(即，N-甲基甘氨酸)和N-乙基甘氨酸，最優選肌氨酸。
圖1表示通過混合N-取代的甘氨酸鹽、CH2O、PCl3和水可制備N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸的一個實施方案的示意圖。為了便于說明，N-取代的甘氨酸鹽是肌氨酸鈉鹽(即，N-甲基甘氨酸鈉)。在該實施方案中，優選將PCl3導入含有攪拌的CH2O和N-甲基甘氨酸鈉的含水混合物的水解反應器1中。反應除了形成期望的N-甲基N-(膦酰基甲基)甘氨酸(“NMG”)外，還形成副產物HCl和NaCl沉淀。使用例如過濾器2，優選將NaCl沉淀從混合物中除去，從溶液中除去鹽沉淀后，優選通過向溶液中加入堿(優選NaOH)并從溶液中除去水(優選使用蒸發器/結晶器3)，將NMG沉淀。優選的是，所除去的水量不要太大，以防加入堿產生的鹽(如，NaCl)沉淀出來。可在除水之前、除水的同時或除水之后加入堿，加入的堿量優選為基本上中和溶液中的HCl所需要的堿量。NMG沉淀后，優選從溶液中回收NMG，例如，使用離心機4進行回收。實施例18進一步說明了上述膦酰基甲基化方法。
應該說明的是上述方法可有多種改變。例如，如上所述，上述方法可在單個反應器中進行或在兩個或更多個串聯反應器中進行，這樣可以將例如CH2O和PCl3加入到在不同反應器中的N-取代甘氨酸鹽溶液中。通過冷卻反應混合物，也可至少部分沉淀出N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸。而且，所述方法可間歇、半間歇或連續進行。在本發明的一個特別優選的實施方案中，將至少一部分溶液(除去NMG后的殘余溶液)再循環回至水解反應器1中，以利用仍存在于溶液中的任何未反應的N-甲基甘氨酸反應物，并減少未沉淀的NMG的損失。圖1所示的實施方案包括了上述再循環物流。
本發明的一個具體實施方案涉及將式(XIII)的N-取代甘氨酸鹽膦酰基甲基化 其中，R1和R2獨立地選自氫、鹵素、-pO3R12R13、-SO3R14、-NO2、烴基和除-CO2R15之外的取代烴基；R6是農藝上可接受的陽離子；R12、R13和R14獨立地選自氫、烴基和取代烴基；R15選自氫、烴基、取代烴基和農藝上可接受的陽離子。在該實施方案中，在進行膦酰基甲基化之前，先將所述鹽轉化成N-取代的甘氨酸游離酸。游離酸具有結構式(XII) 其中，R1和R2的定義與上文對N-取代的甘氨酸鹽的定義相同。該實施方案能避免將N-取代甘氨酸鹽直接進行膦酰基甲基化而生成的R6的鹽所帶來的麻煩。
一種特別優選的將N-取代的甘氨酸鹽轉化成相應的游離酸的方法包括用陽離子交換膜中和含鹽溶液。更具體地說，將含有N-取代甘氨酸鹽的溶液與陽離子交換膜的一側接觸，同時將陽離子交換膜的另一側與含有能中和該鹽的強酸的溶液接觸。如下圖含有N-取代甘氨酸鈉鹽的溶液和含有任意酸(“HA”)的溶液所示，兩種溶液通過膜相互中和 碳交換膜形成了含有N-取代的甘氨酸游離酸的物流和含有HA的鈉鹽的物流。為了防止膜堵塞，N-取代的甘氨酸鹽的濃度優選低于相應的N-取代的甘氨酸游離酸在中和溫度下的溶解度。另外，酸的用量優選足以完全中和N-取代的甘氨酸鹽，但基本上不超過該用量。優選強酸的pKa不大于約1.0。特別優選不含鹵素的酸(如，甲磺酸、甲苯磺酸、硝酸和硫酸)，以避免膜破裂時鹵素污染N-取代的甘氨酸游離酸的物流。之所以期望減少上述污染的風險，是由于鹵素對氧化催化劑是有害的，在膦酰基甲基化反應后使用所述氧化催化劑將N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸轉化成N-(膦酰基甲基)甘氨酸。
優選陽離子交換膜在反應條件下具有機械穩定性(例如，在溫度至少為約50℃時，膜優選不分解)，并且N-取代的甘氨酸鹽和N-取代的甘氨酸游離酸不會通過膜而滲漏。合適的陽離子交換膜的實例是ESC7000和Sybron MC3470膜(購自the Electrosynthesis Company ofLancaster，PA)、ICE-450膜(購自Gelman Sciences)和Neosepta陽離子交換膜(購自Tokoyama Soda Co.Ltd，Tokyo，日本)、Ionclad和Raipore膜(購自Pall Specialty Materials of Port Washington，NY)和Nafion117、350和450膜(由杜邦公司生產。購自theElectrosynthesis Company和Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI.)。通過離子交換進行中和(稱作“道南滲析”)一般是本技術領域已知的，并在例如K.Scott，Handbook of Industrial Membranes705(Elsevier，紐約，1995)中描述(在本發明中引作參考)。
電水解是另外一種將N-取代的甘氨酸鹽轉化成相應的游離酸的方法。通過電水解將酸式鹽轉化成游離酸(也稱作“電滲析”)是本技術領域已知的。常用方法已在例如H.P.Gregor，Encyclopedia ofChemical Processing and Design，17，349-63(J.J.Mcketta & W.A.Cunninghams編，Marcel Dekker，紐約，NY 1983)中公開(在本發明中引作參考)。通過電水解將氨基酸鹽轉化成相應的游離酸的實例可參見Kuwata等人的US3330749(在本發明中引作參考)。由于電解往往會降低對鹽轉化成游離酸的轉化率的控制，因此，電水解與離子交換中和相比，更優選離子交換中和。
通過離子交換中和法、電水解法或其它合適的方法形成N-取代的甘氨酸游離酸后，優選將其膦酰基甲基化，形成式(I)的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽
其中，R1和R2獨立地選自氫、鹵素、-PO3R12R13、-SO3R14、-NO2、烴基和除-CO2R15之外的取代烴基；R12、R13和R14獨立地選自氫、烴基和取代烴基；和R15選自氫、烴基、取代烴基和農藝上可接受的陽離子。進行膦酰基甲基化反應的優選方法包括將N-取代的甘氨酸游離酸、水、CH2O源、pKa不大于約1.0的強酸和H3PO3源混合。H3PO3源可以是PCl3，例如，可以將PCl3直接加入到含有N-取代的甘氨酸游離酸的溶液中。或者，H3PO3源可以是例如不含有鹵素的H3PO3源，其中特別優選純H3PO3或含有H3PO3的水溶液。例如，通過水解亞磷酸烷基酯，然后蒸餾除去醇可得到含有H3PO3的溶液。在一個特別優選的實施方案中，在一個與含有N-取代的甘氨酸游離酸的溶液分開的容器中，通過在水中水解PCl3，可得到含有H3PO3的水溶液。雖然，PCl3水解時，會形成約3當量的HCl，但基本上所有的HCl都進入氣相，因此，HCl能容易地與水解反應混合物分離。然后可以將HCl氣體與水混合，形成HCl水溶液。這樣，可非常容易地得到兩種溶液(1)含HCl溶液，和(2)鹵素(即，氯化物)濃度較低的含H3PO3溶液。HCl溶液可再用作N-取代的甘氨酸鹽溶液的離子交換中和反應的酸源。
如果H3PO3源不含鹵素，則特別優選用于膦酰基甲基化反應的酸源也不含鹵素。在這種情況下，特別優選H2SO4。如上所述，之所以期望使用這種不含鹵素的酸源，是因為鹵素對膦酰基甲基化以后使用的將N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物轉化成N-(膦酰基甲基)甘氨酸的氧化催化劑是有害的。
一般而言，在膦酰基甲基化反應結束時，優選將強酸中和。中和反應通常有助于N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸的回收。當N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸用于合成N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸酯時，中和反應往往還會減少由強酸導致的麻煩。強酸往往會抑制N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸氧化成N-(膦酰基甲基)甘氨酸的反應。
在一個優選的實施方案中，通過使用膦酰基甲基化反應混合物中的強酸作為酸源，將N-取代的甘氨酸鹽轉化成N-取代的甘氨酸游離酸(通過上述的陽離子交換膜法)，從而可以中和膦酰基甲基化反應混合物，所述N-取代的甘氨酸游離酸隨后在膦酰基甲基化反應中用作原料。在這種情況下，將膦酰基甲基化反應混合物與陽離子交換膜的一側接觸，同時陽離子交換膜的另一側與含有N-取代的甘氨酸鹽的溶液接觸 陽離子交換膜實施例29將進一步描述該實施方案。
或者，在膦酰基甲基化反應基本上完成后，通過簡單地向反應混合物中加入堿，可中和膦酰基甲基化反應混合物。在該實施方案中，如果用N-取代的甘氨酸游離酸作為膦酰基甲基化反應的原料，一般優選用NaOH作中和反應的堿。另一方面，如果用N-取代的甘氨酸鹽作為原料，優選的堿通常是與N-取代的甘氨酸鹽中的陽離子相同的陽離子的氫氧化物。例如，如果使用N-取代的甘氨酸鈉，則優選的堿是NaOH。
也可組合使用上述中和膦酰基甲基化反應混合物方法。當通過陽離子交換膜法獲得的中和度小于基本上中和混合物中的所有強酸所需的中和度時，優選組合使用上述中和方法。在這種情況下，在完成陽離子交換膜中和法后，優選加入足量的堿來基本上中和強酸。
在許多情況下，在膦酰基甲基化反應后，優選回收固體N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸。例如，(在膦酰基甲基化反應過程中或在膦酰基甲基化反應結束后)通過形成含有過飽和濃度的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸的反應混合物，使N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸沉淀出來，可以回收固體N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸。當N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸，在過飽和條件下易于沉淀時，例如，N-甲基N-(膦酰基甲基)甘氨酸，特別優選使用上述實施方案。例如，通過(1)使用高濃度的N-取代甘氨酸反應物(并在除去任何含鹵鹽沉淀后加入CH2O源)；或(2)除去反應混合物中的水、向反應混合物中加入堿和/或在膦酰基甲基化反應結束并除去含鹵鹽沉淀后降低反應混合物的溫度，就可形成過飽和狀態。當在連續反應物系中進行膦酰基甲基化反應時，通常特別優選將N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸沉淀，這樣可以降低回收N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸的中和步驟的必要性。在這種情況下，當N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸沉淀時，優選將其從反應混合物中過濾出來，并將濾液返回膦酰基甲基化反應器。在上述體系中，優選除去反應混合物中的一部分水，以使膦酰基甲基化反應區中的體積保持不變。例如，在濾出N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸后，通過蒸發可除去反應混合物中的一部分水。然而，在特別優選的實施方案中，在過濾之前，從反應混合物中除去至少一部分水(例如，通過蒸發)，以使更多的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸沉淀出來。
在有些情況下，不太優選在膦酰基甲基化反應后回收固體N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸。與NMG不同，有些N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物(例如，N-異丙基N(膦酰基甲基)甘氨酸)即使在過飽和條件下也不易沉淀。在這種情況下，通常優選中和膦酰基甲基化反應混合物，并隨后在不分離固體N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物的條件下，直接對中和后的混合物進行催化氧化。在這種情況下，期望反應混合物中不含鹵素，因為，如上所述，鹵素對用于氧化N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物的貴金屬催化劑往往是有害的。因此，在這種情況下，膦酰基甲基化反應優選使用不含鹵素的H3PO3源(與其相反，PCl3源含鹵素)。同樣，在膦酰基甲基化反應過程中，優選使用不含鹵素的酸(特別優選H2SO4)。
應當說明的是，上述膦酰基甲基化的方法不是制備N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物的唯一方法。例如，通過PMIDA的碳催化氧化反應也以不期望有的副產物的形式獲得NMG。
C.通過氧化N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其鹽和酯根據本發明，通過氧化N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物可制得N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其鹽和酯。該氧化反應通常是多相催化反應。優選將含有N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物的溶液與含氧氣體或含有溶解氧的液體一起導入反應器中。在貴金屬催化劑(即，含有貴金屬的催化劑)存在下，將N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物氧化性轉化成N-(膦酰基甲基)甘氨酸和各種副產物 其中，優選R1和R2獨立地選自氫、鹵素、-PO3R12R13、-SO3R14、-NO2、烴基和除-CO2R15之外的取代烴基；R3、R4、R5、R7、R8、R9、R12、R13、R14和R15獨立地選自氫、烴基、取代烴基和農藝上可接受的陽離子。優選隨后通過過濾分離出催化劑，并通過沉淀(例如，蒸發除去部分水并冷卻)分離出N-(膦酰基甲基)甘氨酸。
貴金屬催化劑優選含有選自Pt、Pd、Rh、Ir、Os和Au的貴金屬。一般而言，更優選Pt和Pd，最優選Pt。因為Pt是最優選的，所以下文的許多討論涉及Pt的應用。然而，應當理解的是，同樣的描述一般也適用于其它貴金屬及其混合物。
貴金屬催化劑可以是無載體催化劑(例如，鉑黑)，可通過各種渠道購得，例如，購自Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)，EngelhardCorp.(Iselin，NJ)和Degussa Corp.(Ridgefield Park，NJ)。
或者，催化劑可含有負載于載體表面的貴金屬，所述載體是諸如碳、三氧化二鋁(Al2O3)、二氧化硅(SiO2)、二氧化鈦(TiO2)、二氧化鋯(ZrO2)、硅氧烷或硫酸鋇(BaSO4)的載體。被負載的金屬通常是本技術領域常見的并可從各種渠道購得，例如，負載于活性炭上的5％Pt，Aldrich Catalogue No.20，593-1；負載于氧化鋁粉末上的Pt，Aldrich Catalogue No.31，132-4；負載于硫酸鋇上的Pd(還原的)，Aldrich Catalogue No.27，799-1；和負載于活性炭上的5％Pd，Aldrich Catalogue No.20，568-0。使用本技術領域的任何已知方法，通過將貴金屬沉積于載體表面，也可制得含有負載于載體上的貴金屬的催化劑。上述方法包括諸如反應沉積技術(例如，通過還原貴金屬化合物沉積和通過水解貴金屬化合物沉積)，離子交換技術，過量溶液浸漬和初期濕潤(incipient wetness)浸漬的液相方法，諸如物理沉積和化學沉積的氣相方法，沉淀法，電化學沉積法和無電沉積法。例如，在Cameron，D.S.，Cooper，S.J.，Dodgson，I.L.，Harrison，B.，和Jenkins，J.W.，“Carbons as Supports for PreciousMetal Catalysts，”Catalysis Today，7，113-137(1990)中公開了金屬沉積法(在本發明中引作參考)。Stiles，A.B.在CatalystSupports and Supported Catalysts，Theoretical and AppliedConcepts(Butterworths，Boston，MA 1987)中也專門討論了金屬沉積法(在本發明中引作參考)。其它的關于在載體表面沉積金屬的各種方法的專門討論可參見R.L.Moss在Experimental Methods inCatalytic Research，Vol.2，Ch.2，pp43-94(R.B.Anderson & P.T.Dawson編，Academic Press，New York，NY 1976)中記載的有關章節(在本發明中引作參考)。
如果使用碳載體，優選石墨碳載體(這種載體往往具有較高的N-(膦酰基甲基)甘氨酸選擇性)或優選在將貴金屬沉積于載體表面之前，載體表面已被強氧化劑氧化的載體。對于后一種類型的載體，例如，可通過將載體浸入含有H2O2的沸騰溶液，將載體氧化。所述溶液優選含有至少約10重量％(即，10％重量)H2O2，更優選含有至少約20重量％H2O2，進一步更優選至少約30重量％的溶液是H2O2。優選將載體浸入所述沸騰溶液中至少約15分鐘，更優選浸入至少約30分鐘，進一步更優選浸入至少約60分鐘。
在本發明的另外一個特別優選的實施方案中，將貴金屬負載于聚合載體(即，含有聚合物的載體)上。優選聚合物載體在反應條件下具有機械穩定性(例如，優選硬聚合物，并耐磨損、耐熱降解、耐水解和耐酸)。另外，優選的聚合物是交聯顆粒型聚合物，這使得催化劑易于處理、分散在反應混合物中，并在反應結束后易于過濾。優選顆粒是多孔的，且其表面積至少為約10m2/g，貴金屬均勻分散在其表面。在一個特別優選的實施方案中，聚合物還呈堿性(即，優選聚合物能被酸性貴金屬化合物質子化)，這樣，使用酸性貴金屬化合物(例如，H2PtCl6)，聚合物易于用貴金屬(例如，Pt)浸漬。各種聚酰胺、聚酰亞胺、聚碳酸酯、聚脲和聚酯都可用作聚合物。優選的聚合物載體選自聚乙烯亞胺、聚丙烯酸鹽、聚苯乙烯、聚氨基苯乙烯、被二甲基胺基取代的聚苯乙烯、磺化聚苯乙烯和聚乙烯基吡啶(“PVP”)，更優選聚合物選自PVP和磺化聚苯乙烯。在有些實施方案中，最優選PVP。
使用任何已知的將貴金屬沉積在載體表面上的方法(參見上文)，可將貴金屬沉積于聚合物載體上。在一個特別優選的實施方案中，貴金屬是Pt，并使用含有H2PtCl6的溶液將其沉積于載體表面。將貴金屬沉積于載體上后，優選將載體和貴金屬在還原環境中進行處理，優選采用含有硼氫化鈉的水溶液進行處理。實施例20和22進一步描述了該方法。
載體表面的貴金屬濃度可在很寬的范圍變化。其濃度優選為約0.5-約20重量％([貴金屬質量÷催化劑總質量]×100％)，更優選為約3-約15重量％，進一步更優選為約5-約10重量％。當貴金屬濃度大于約20重量％時，貴金屬往往形成層和結塊。因此，相對于貴金屬的總用量，表面貴金屬原子較少，這樣往往會降低催化劑活性，并且是對昂貴貴金屬的浪費使用。
在反應混合物中，貴金屬對N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物的重量比優選為約1∶500-約1∶5，更優選為約1∶200-約1∶10，進一步更優選為約1∶50-約1∶10。
在本發明的一個優選實施方案中，催化劑可含有貴金屬和助催化劑。助催化劑可以在未被載體負載的貴金屬表面，或者，對于負載型貴金屬催化劑，所述助催化劑可以在貴金屬和/或其載體的表面。含有助催化劑的貴金屬催化劑較不含助催化劑的貴金屬催化劑往往具有較高的選擇性。助催化劑優選含有選自Al、Ru、Os、In、Ga、Ta、Sn和Sb的金屬。更優選含有選自Ga、In、Ru和Os的金屬。
雖然助催化劑可來自各種來源(例如，催化劑可包括本來就含有助催化劑的載體)，但通常是將助催化劑加到貴金屬表面(應當認識到，如果催化劑含有載體，那么，一般是將助催化劑加到貴金屬表面、載體表面或貴金屬和載體表面)。用于沉積助催化劑的方法一般是本技術領域已知的，并包括上文所述的用于將貴金屬沉積于載體上的同樣方法。在一個特別優選的實施方案中，通過在溶液中攪拌催化劑，將助催化劑的鹵素化合物溶液用于沉積助催化劑。用于沉積助催化劑的合適的鹵素化合物的實例包括對于In，是InBr3；對于Ga，是GaBr3；對于Fe，是FeCl3·6H2O；對于Sn，是SnCl2·2H2O。實施例25用實驗說明了使用含有助催化劑的鹵素化合物溶液沉積助催化劑。
助催化劑的用量(不論助催化劑是與貴金屬、沉積了貴金屬的載體一起使用，還是與二者一起使用)可在很寬的范圍變化，且部分取決于所用的助催化劑。助催化劑的重量百分比優選為至少約0.05％([助催化劑的質量/催化劑總質量]×100％)。在一個優選的實施方案中，通過將催化劑前體露置于過量的助催化劑使最大量的助催化劑沉積于催化劑表面，從而將助催化劑加入到催化劑中。
在本發明另一個優選的實施方案中，貴金屬催化劑含有電化學活性分子物質(即，通過電子轉移能被可逆氧化或還原的分子物質)。上述電化學活性分子物質優選位于貴金屬表面(如果催化劑含有載體，上述電化學活性分子物質優選位于貴金屬表面、載體表面或二者表面)。根據本發明，現已發現，尤其是在將催化劑用于將NMG氧化成N-(膦酰基甲基)甘氨酸時，電化學活性分子物質的存在可以提高貴金屬催化劑的選擇性和/或轉化率。在這種情況下，優選電化學活性分子物質是疏水的，并且其氧化電勢(E1/2)至少為約0.3伏vs.SCE(飽和甘汞電極)。
電化學活性分子物質還可用于將N-異丙基N-(膦酰基甲基)甘氨酸氧化成N-(膦酰基甲基)甘氨酸。在這種情況下，特別優選催化劑含有負載于石墨碳載體上的貴金屬和電化學活性分子物質。根據本發明，現已發現，在石墨碳或氧化活性炭載體存在下，電化學活性分子物質可提高貴金屬催化劑對N-(膦酰基甲基)甘氨酸的選擇性。
通常，適用的電化學活性分子物質的實例包括三苯基甲烷；N-羥基鄰苯二甲酰亞胺；氯化5，10，15，20-四(五氟苯基)-21H，23H-卟吩鐵(III)(縮寫“Fe(III)TPFPP氯化物”)；2，4，7-三氯芴；三芳基胺，例如，N，N’-雙(3-甲基苯基)-N，N’-二苯基聯苯胺(有時稱作“TPD”)和三(4-溴苯基)胺；2，2，6，6-四甲基哌啶N-氧化物(有時稱作“TEMPO”)；氯化5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟吩鐵(III)(有時稱作“Fe(III)TPP氯化物”)；4，4’-二氟二苯甲酮；5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟吩鎳(II)(有時稱作“Ni(II)TPP”)和吩噻嗪。當貴金屬催化劑用于催化氧化NMG形成N-(膦酰基甲基)甘氨酸時，特別優選的電化學活性分子物質是三芳基胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、TEMPO、Fe(III)TPP氯化物和Ni(II)TPP。在許多實施方案中，三芳基胺(特別是TPD)是最優選的電化學活性分子物質。例如，在反應溫度大于約130℃時，最優選的電化學活性分子物質TPD。
電化學活性分子物質的氧化電勢可查閱文獻。在Encyclopedia ofElectrochemistry of the Elements(A.Bard and H.Lund編，MarcelDekker，New York，各卷的出版日期不同)匯編了大量電化學活性分子物質的氧化電勢和可逆性(在本發明中用作參考)。例如，在Perichon，J.，Herlem，M.，Bobilliart，F.，和Thiebault，A.，Encyclopediaof Electrochemistry of the Elements，vol.11，p.163(A.Bard andH.lund編，Marcel Dekker，New York，NY 1978)中公開了三苯甲烷的氧化電勢。例如，查閱電化學活性分子物質的氧化電勢的其它資料包括如下1.N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的氧化電勢可查閱Masui，M.，Ueshima，T.Ozaki，s.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，479-80(1983)(本發明中引作參考)。
2.三芳基胺的氧化電勢可查閱Dapperheld，S.，Steckhan，E.，Brinkhaus，K.，Chem Ber.，124，2557-67(1991)(本發明中引作參考)。三芳基胺的氧化電勢的另一資料可參見Koene，B.E.，Loy，D.E.，和Thompson，M.E.，Chem Mater.，10，2235-50(1998)(本發明中引作參考)。
3.2，2，6，6-四甲基哌啶N-氧化物的氧化電勢可查閱Semmelhack，M.，Chou，C.，和Cortes.D.，J.Am.Chem.Soc.，105，4492-4(1983)。
4.氯化5，10，15，20-四(五氟苯基)-21H，23H-卟吩鐵(III)的氧化電勢可查閱Dolphin，D.，Traylor，T.，和Xie，L.，Acc.Chem.Res.，30，251-9(1997)(本發明中引作參考)。
5.各種卟啉的氧化電勢可查閱Fuhrhop，J.H.，Porphyrins andMetalloporphyrins593(K.Smith，編，Elsevier，New York，1975)(本發明中引作參考)。
6吩噻嗪的氧化電勢可查閱D.Alagli，G.Bazan，M.Wrightonand R.Schrock，J.Am.Chem.Soc.，114，4150-58(1992)(本發明中引作參考)。
在將催化劑加入氧化反應混合物之前，可將電化學活性分子物質沉積到貴金屬催化劑上。可采用本技術領域通常已知的各種方法進行上述沉積。例如，使用液相沉積法或氣相沉積法，可將電化學活性分子物質吸附到催化劑上。實施例8描述了使用液相沉積法沉積電化學活性分子物質。
或者，可以將電化學活性分子物質與貴金屬催化劑分開，將其直接加入到氧化反應混合物中。例如，正如實施例13所述，可將2，2，6，6-四甲基哌啶N-氧化物(“TEMPO”)加入到反應混合物中，而不用先將其沉積于貴金屬催化劑上。不受任何特定理論的限制，我們相信，在所述實施方案中，在反應混合物中的電化學活性分子物質會沉積到貴金屬催化劑上。
反應介質中N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物的初始濃度可以在很寬范圍變化的。其濃度一般為約1-約80重量％([N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物質量/總反應物料質量]×100％)，更優選為約5-約50重量％，更優選為約20-約40重量％。
用于氧化反應的氧源可以是，例如，任何含氧氣體或含溶解氧的液體。優選的氧源是含氧氣體。本發明所稱的“含氧氣體”是指含有分子氧的任何氣體混合物，所述氣體混合物可任選含有一種或多種在反應條件下與氧、反應物和產物不反應的稀釋劑。上述氣體的實例包括空氣、純分子氧或被氦氣、氬氣、氖氣、氮氣或其它不含分子氧的氣體稀釋的分子氧。優選至少約20體積％的含氧氣體是分子氧，更優選至少約50體積％的含氧氣體是分子氧。
向反應混合物中導入氧的速率優選足以將溶解氧的濃度保持在一定水平。當反應溫度在約125℃或以下時，氧的導入速率應足以保持溶解氧的濃度不大于約2.0ppm，同時又能以足夠高的濃度維持所需的反應速率。
可以采用任何適用的方式將氧導入反應介質，使反應混合物中溶解氧的濃度保持在所需水平。如果使用含氧氣體，優選以能使氣體與反應溶液進行最大接觸的方式將含氧氣體導入到反應介質。例如，通過諸如玻璃熔塊或金屬玻璃料(優選其孔的最大尺寸不大于約20μm，更優選不大于約1μm)擴散器分散氣體，同時搖動或攪拌反應器內容物以改善液氣接觸并增加氧的溶解，從而可實現上文所述的最大接觸。雖然還有其它合適的導入氧的方法，但卻不太優選，這些方法包括例如(1)將氧導入反應器的頂部空間，然后通過葉輪產生的渦旋將其引吸入反應混合物中(這種方法有時稱為“返混流操作”)；或(2)使氧通過填充了催化劑并有反應介質通過的管式反應器。
本發明發現，過量的含氧氣泡(即，未溶解的氧)會降低反應的選擇性。因此，優選使溶液中未溶解的氧的量最小，特別優選使與貴金屬催化劑接觸的未溶解的氧的量最小。實現該目的的一種方法是通過與溶液接觸的膜導入氧。例如，Semmens，M.J.和Gantzer，C.J.在FEDVol.187，Aeration Technology，Book No.GOO865，pp.51-8(R.E.A.Arndt and A.Prosperetti編，1994)中對使用膜進行無氣泡氣體輸送進行了全面的討論(在本發明中引作參考)。優選膜在反應條件下是穩定的(即，膜不分解)。
在一個特別優選的實施方案中，在帶有旋轉葉輪的攪拌槽式反應器中，將含氧氣泡導入反應溶液上液面的下方，進行反應。為了避免(或至少降低)由含氧氣泡導致的反應選擇性下降，葉輪的速度優選不大于防止含氧氣體導入溶液后含氧氣泡直接上升至溶液表面所必需的速率。或者，可以將含氧氣泡在離葉輪一定距離處導入溶液，以使基本上沒有氣泡進入葉輪通過的反應器區域，更優選使沒有氣泡進入葉輪通過的反應器區域。例如，可以在液體上液面的緊下方、遠遠高于葉輪處導入氧，從而使氣泡能逸散到頂部空間內而不會在葉輪周圍形成氣/液湍流區。實施例27進一步描述了在反應溶液表面的緊下方將氧導入攪拌槽式反應器中。
通過將氧以不大于約10％體積的反應混合物由未溶解的氧組成的方式引入到反應混合物中，常常也可避免或減小未溶解的氧的副作用。在更優選的實施方案中，不大于約4％體積的反應混合物由未溶解的氧組成，最優選，不大于約1％體積的反應混合物由未溶解的氧組成。
通過采用如上所述的含有電化學活性分子物質的貴金屬催化劑常常也可避免或減小在反應溶液中未溶解的氧的副作用。電化學活性分子物質的存在(特別是N，N′-雙-(3-甲基苯基)-N，N′-二苯基聯苯胺)已證明特別有利于NMG氧化為N-(膦酰基甲基)甘氨酸。實施例27進一步闡述了采用N，N′-雙-(3-甲基苯基)-N，N′-二苯基聯苯胺減少未溶解氧的副作用的用途。
優選地，氧化反應在約50-約200℃進行。更優選，反應在約100-約190℃進行，仍更優選約125-約160℃進行。
氧化反應中反應器的壓力部分取決于所用的溫度。優選地，壓力應足以防止反應混合物沸騰。如果含氧氣體用作氧源，壓力也優選應足以使氧以足夠保持所需反應速率的速率溶解到反應混合物中。壓力優選至少等于大氣壓。優選地，氧分壓為約5-約500psig。更優選，當溫度為約125-約160℃時，氧分壓為約50-約200psig。
氧化反應可用多種間歇、半間歇或連續反應器體系進行。這種體系也可包括在至少部分N-(膦酰基甲基)甘氨酸產物已從反應產物混合物中除去后，循環剩下的殘余溶液。循環殘余溶液使得任何未反應的N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物被利用，并增加反應產物混合物中任何未沉淀的N-(膦酰基甲基)甘氨酸產物的回收。
在本發明連續體系的一個實施方案中，僅有部分殘余溶液被循環，余下的被排出。該實施方案特別用于在殘余溶液中存在雜質的反應物系。例如這種雜質可為N-取代的甘氨酸反應物膦酰基甲基化后中和強酸時形成的鹽副產物。如果全部的殘余溶液被循環回氧化反應區，則反應混合物中鹽雜質的濃度隨時間增加。最終，這種增加將導致污染N-(膦酰基甲基)甘氨酸產物的鹽沉淀的形成。為降低雜質增多的速率，可排出部分殘余溶液(這種排出的部分有時稱為“廢溶液”)。剩余部分(有時稱為“循環溶液”)被循環回到氧化反應段中。可通過例如加壓殘余溶液并使之與膜接觸從而完成排出，所述膜選擇性通過雜質以形成廢溶液，同時保留N-取代的N-(膦酰甲基)甘氨酸反應物和未沉淀的N-(膦酰基甲基)甘氨酸產物以形成循環溶液，因為該膜選擇性地通過雜質并保留N-取代的N-(膦酰甲基)甘氨酸反應物和未沉淀的N-(膦酰基甲基)甘氨酸產物，所以廢溶液(也稱為“滲透物”)較之循環溶液含有更高濃度的雜質和更低濃度的N-取代的N-(膦酰甲基)甘氨酸反應物和未沉淀的N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物。優選該膜的分子量截止值(cutoff)低于約1,000道爾頓，且在反應條件下是機械穩定的。合適的市售膜的例子包括從LCI公司(Charlotte，NC)購得的SelRO膜、MPF-34和MPF-36。該實施方案在實施例30中進一步描述。
在本發明的另一實施方案中，在得到N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物的完全轉化之前，停止氧化反應。已經發現，根據本發明催化劑的活性和選擇性在氧化反應接近完成時往往降低。但是，還發現因為許多N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物(包括NMG和N-異丙基N-(膦酰基甲基)甘氨酸)比N-(膦酰基甲基)甘氨酸本身(或其鹽或其酯)更易溶解，因此在完成氧化反應之前除去N-(膦酰基甲基)甘氨酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸的鹽或N-(膦酰基甲基)甘氨酸的酯，從而可克服催化劑的活性和選擇性的降低。這可通過例如在沒有完全轉化之前，除去催化劑(例如通過過濾)，蒸發反應混合物中的部分水，并冷卻反應混合物而實現。蒸發和冷卻步驟沉淀了溶液中的許多N-(膦酰基甲基)甘氨酸產物，從而使N-(膦酰基甲基)甘氨酸產物從反應溶液中除去。含未反應的N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸的殘余溶液然后循環回氧化反應器中。
優選地，當約20-約95％N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸已被消耗時，N-(膦酰基甲基)甘氨酸被沉淀并除去。更優選地，當約50-約90％N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸被消耗時，進一步更優選，當約50-約80％N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸被消耗時，最優選當約50-約70％N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸被消耗時，N-(膦酰基甲基)甘氨酸被沉淀并除去。較低的轉化產生了不希望的高循環速率，而較高的轉化(如上所述)與差的催化劑活性和降低的選擇性相聯系。
采用該實施方案的合適的反應物系由圖2所示。其中，為了說明，N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物為NMG。NMG的水溶液與多相貴金屬催化劑混合并在氧的存在下，在氧化反應器1中被加熱直至得到所需的向N-(膦酰基甲基)甘氨酸的轉化率(如上所述)。當得到所需的轉化時，通過例如過濾或離心除去催化劑，濾液在蒸發器2中部分蒸發以沉淀至少部分N-(膦酰基甲基)甘氨酸產物。然后，N-(膦酰基甲基)甘氨酸沉淀從濾液中分離，例如在離心機3中離心以回收N-(膦酰基甲基)甘氨酸并形成第二濾液，所述第二濾液然后再次在氧存在下，在氧化反應器1中與貴金屬催化劑混合以繼續仍殘留在第二濾液中NMG的氧化反應。在連續方法中，優選僅有部分濾液被送回到氧化反應器中，殘余的部分從體系中排出以保持反應物系的純度。
制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽的特別有用的方法包括循環具有仲烷基作為其取代基的N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物被氧化時作為副產物產生的酮， 其中優選R1和R2獨立地選自烴基和除-CO2R15之外的取代烴基；R3、R4、R5、R7、R8、R9和R15獨立地選自氫、烴基、取代烴基和農藝上可接受的陽離子。在該實施方案中，酮副產物用作原料以進一步合成N-取代的甘氨酸反應物，其又可以膦酰基甲基化，然后氧化形成N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽。大量眾所周知的采用酮作為原料的N-取代的甘氨酸合成路徑可用于該目的。一般而言，通過還原烷基化或還原胺化(本領域眾所周知的反應)，將酮與胺偶合。通常參見A.Streitwieser，Jr.和C.H.Heathcock.Introduction to Organic Chemistry，748(Macmillan，紐約，NY，第2版，1981)(在此引作參考)。
在本發明優選的實施方案中，酮用作原料經貴金屬催化劑，優選鉑或鈀，通過甘氨酸的還原烷基化反應形成相應的N-取代的甘氨酸反應物 其中優選R1和R2獨立地選自烴基和除-CO2R15之外的取代烴基，R15選自氫、烴基、取代烴基和農藝上可接受的陽離子。例如在Sartori等，美國專利4,525,294(在此引作參考)中描述了該反應。
在本發明特別優選的實施方案中，在含金屬的催化劑的存在下，酮與H2和氨反應以形成伯胺。通過任何本領域已知的方法可將伯胺轉化為N-取代的甘氨酸。許多這些方法描述在Dyker，G.AngewandteChimie Int’1 Ed.in English，36卷，16期，1700-2(1997)(在此引作參考)。兩種特別有用的方法是(1)Streeker反應(如上所述)，其中伯胺與CH2O和HCN水溶液反應，然后水解；以及(2)Wakamatsu反應，其中胺首先轉化為相應的酰胺，然后經鈷或鈀催化劑與CH2O和CO反應，進而水解。
在本發明特別優選的實施方案中，經固體的含金屬催化劑，酮與單乙醇胺和H2反應形成N-取代的單乙醇胺，經固體含銅催化劑，所述單乙醇胺可通過與強堿(優選NaOH)混合而轉化為相應的N-取代的甘氨酸鹽 其中優選R1和R2獨立地選自烴基和除-CO2R15之外的取代烴基，R15選自氫、烴基、取代烴基和農藝上可接受的陽離子。對于第一步，實施例28(下述)闡明了這種經含金屬催化劑，單乙醇胺與酮和H2的還原烷基化反應。采用乙醇作為溶劑，該反應已顯示具有高選擇性。參見Cope，A.C.和Hancock，E.M.，J.Am.Chem.Soc.，64，1503-6(1942)(在此引作參考)。實施例28顯示該反應也可用含Pt或Pd的催化劑，在基本上沒有乙醇或任何其它非活性溶劑的條件下進行(即反應混合物基本上不含非活性溶劑，更優選不含非活性溶劑)。對于上述反應的第二步，醇的銅催化脫氫形成相應的羧酸鹽是本領域已知的，并由Franczyk在美國專利5,292,936描述(在此引作參考)。其另外由Franczyk在美國專利5,367,112描述(在此引作參考)。其還由Ebner等在美國專利5,627,125描述(在此引作參考)。
無論使用什么樣的路徑從酮副產物合成N-取代的甘氨酸反應物，N-取代的甘氨酸反應物都可根據關于膦酰基甲基化N-取代的甘氨酸反應物較早的討論，膦酰基甲基化以形成相應的N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物。
應當注意，本發明的方法能在其它化學物質的存在下，氧化N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸反應物，所述化學物質可在先前已知的N-(膦酰基甲基)甘氨酸制備方法期間產生。例如，這些方法能在磷酸和/或膦酰基甲基化物質(PMIDA碳催化氧化的產物)存在下氧化NMG，如氨基甲基膦酸(“AMPA”)、甲基氨基甲基膦酸(“MAMPA”)和N-(膦酰基甲基)甘氨酸。
定義應使用下列定義，除非另有說明術語“烴基”指僅由碳和氫組成的基團。烴基可為支化或非支化的，飽和或不飽和，并可含有一個或多個環。合適的烴基部分包括烷基、鏈烯基、鏈炔基和芳基部分。它們也包括被其它脂族或環烴基取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基和芳基部分，如烷基芳基、鏈烯基芳基和鏈炔基芳基。
術語“取代烴基”指其中至少一個氫原子已經被除氫外的原子或原子團取代的烴基。例如，氫原子可被鹵素原子，如氯或氟原子取代。氫原子也可被氧原子取代形成例如羥基、醚、酯、酸酐、醛、酮或羧酸。氫原子也可被氮原子取代形成例如酰胺或硝基官能團，盡管優選避免被氮取代形成胺或腈官能團。另外，氫原子可被硫原子取代形成例如-SO3H，盡管優選避免被硫取代形成硫醇(或酚)。
術語“農藝上可接受的陽離子”是指使N-(膦酰基甲基)甘氨酸陰離子具有農業和經濟上有用的除草活性的陽離子。農藝上可接受的陽離子可為，例如堿金屬陽離子(如Na離子)、銨離子、異丙基銨離子、四烷基銨離子、三烷基锍離子、質子化伯胺、質子化仲胺或質子化叔胺。
實施例為了進一步闡明和解釋本發明，給出下列的一些實施例。
概述采用離子交換分離的高壓液相色譜(“HPLC”)分析在下列實施例中討論的反應過程中形成的產物。柱后反應形成鉬磷酸鹽復合物之后，用紫外/可見檢測測定分析樣。該方法可分辨NMG、草甘膦和磷酸，但不能分辨AMPA和MAMPA，因為它們是一起洗脫的。盡管如此，因為AMPA和MAMPA具有相同的響應因子(以摩爾為基礎)，所以可以可靠的測定AMPA和MAMPA的總濃度。在下列實施例中以(M)AMPA記錄該值。
實施例1該實施例闡明典型的NMG合成。
混合約89.09g肌氨酸(1.00mol)、82.0g亞磷酸(1.0mol)和110g濃鹽酸，并在130℃油浴中回流。然后，經20分鐘滴加89.3g 37％福爾馬林(1.1mol)，反應再進行85分鐘。此時，NMR顯示了下列產物分布(以摩爾為基礎)89.9％NMG、2.1％亞磷酸、1.9％磷酸、0.4％羥甲基亞磷酸和5.7％未知產物(NMR三重峰，8.59ppm)。冷卻至室溫后，加入40g NaOH，再加入250g水。這形成了白色沉淀，其隨后經過濾回收并用HPLC分析。以所用的肌氨酸和亞磷酸的量為基礎計，回收的NMG總產率為70.5％。
其它N-烷基草甘膦也可以類似方式制備。
實施例2該實施例闡明用Pt催化劑和氧，使NMG轉化為草甘膦。
約10.0g NMG、140g水和1g鉑黑(Aldrich ChemicalCo.，Inc.，Milwaukee，WI)混合在裝有水冷卻的回流冷凝器的圓底燒瓶中，該圓底燒瓶浸漬在150℃油浴中。鼓入氧4小時同時攪拌該溶液。結束時，HPLC分析顯示了下列產物分布(以摩爾為基礎)86.4％草甘膦、8.7％NMG、2.2％(M)AMPA和2.7％磷酸。冷卻到室溫后，從溶液中沉淀出草甘膦。
在第二個實驗中，10.0g NMG、2.0g鉑黑和使混合物的總體積為200ml的足量的水的混合物，在80℃攪拌2.7小時，同時在1atm向混合物中鼓入氧。反應混合物的分析指出了下列的產物分布(以摩爾為基礎)85.4％草甘膦、8.1％磷酸和6.5％未知組分。未檢測到NMG。
實施例3該實施例闡明了用Pt催化劑和氧，使N-異丙基草甘膦轉化為草甘膦。約1.0g N-異丙基草甘膦、10g水和0.3g鉑黑(Aldrich ChemicalCo.，Inc.，Milwaukee，WI)混合在圓底燒瓶中(裝有水冷卻的回流冷凝器)，并浸漬在80℃油浴中。將氧氣流引入到溶液表面18小時，同時攪拌溶液。結束時，31P NMR顯示了下列產物分布(以摩爾為基礎)91％草甘膦、1％氨基膦酸、6％磷酸和2％未知產物(15.0ppm)。冷卻到室溫，從溶液中沉淀出草甘膦。
實施例4在實施例3描述的相同條件下，用多種N-烷基草甘膦制備草甘膦。換而言之，在下式中變化的唯一參數是R’
表1顯示了所用的烷基(即R’)以及轉化率和草甘膦的選擇性。
表1用多種N-烷基草甘膦制備草甘膦
實施例5該實施例闡明用未負載的鉑和分散在非碳載體上的各種鉑催化劑，使NMG轉化成草甘膦。
將約1.0g NMG、10g水和2.0g 5％在硫酸鋇上的鉑混合在圓底燒瓶中(裝有水冷卻的回流冷凝器)，并浸漬在95℃油浴中。將氧氣鼓入反應23小時，同時攪拌溶液。結束時，HPLC分析顯示了下列產物分布(以摩爾為基礎)78.2％草甘膦、2.4％NMG、9.4％(M)AMPA和10.0％磷酸。冷卻到室溫，從溶液中沉淀草甘膦。
在另一個實驗中，在磁攪拌的，裝有回流冷凝器的圓底燒瓶中，加熱回流含1g NMG、20ml水和含有5mg鉑金屬的足量催化劑的混合物，得到表2中的數據。用針鼓入氧5小時。然后過濾除去催化劑，濾液用HPLC分析。
如表2所示，測定的兩種催化劑為鉑黑催化劑。Engelhard V2001(Engelhard Corp.，Iselin，NJ)催化劑比Aldrich鉑黑催化劑(Aldrich Chemical Co.，Inc.，Milwaukee，WI)表面積小得多。如表2中的結果所示，Engelhard V2001催化劑具有較低的選擇性和轉化率，即使與Aldrich催化劑(即5mg)相比，使用30倍的Engelhard催化劑(即150mg)。
表2在NMG氧化期間采用未負載的和負載的Pt
進行第三個實驗，其闡明氧化鋁和硅氧烷(Deloxan，DegussaCorp.，Ridgefield Park，NJ)可用作金屬催化劑的載體。用1g NMG、10ml水和等價于0.1g鉑金屬的足量催化劑，在95℃和1atm下過夜進行下列實驗。在50sccm(即標準cm3/分鐘)用針引入氧。過濾得到的溶液并用HPLC分析。用電感偶合等離子體/質譜分析溶解的鉑濃度。結果如表3所示。
表3在NMG氧化期間采用未負載的和負載的Pt
實施例6該實施例闡明采用鈀代替鉑作為催化劑將NMG氧化至草甘膦。
在水冷卻的回流冷凝器下，將含3.0g NMG、0.3g鈀黑和57g水的溶液在空氣中回流一個周末。NMR分析指出下列產物分布(以摩爾為基礎)97.2％NMG、2.8％草甘膦和0.05％磷酸。
實施例7本實施例比較了采用含非石墨碳的催化劑，中度含石墨碳的催化劑以及含石墨碳的催化劑的轉化率和選擇性。該實施例表明含石墨碳的催化劑對于NMG氧化中的草甘膦往往具有更好選擇性。
三種不同的含分散在市售碳載體上的鉑催化劑分別用于氧化NMG1.5％Pt/F106碳(乙醇洗滌的)。F106碳和Pt/F106碳可從Degussa Corp.(Ridgefield Park，NJ)購得。F106碳不是石墨的。
2.3％Pt/Sibunit碳。按Surovikin等在美國專利4,978,649(在此引作參考)描述的方法制備Sibunit碳，并可從Boreskov Instituteof Catalysis(Novosibirsk，Russia)(可以是負載在Sibunit碳上的鉑催化劑)購得。該碳為中度石墨的(即比F106碳具有更多的石墨，比Vulcan SC-72R碳具有較少的石墨)。通過將碳浸漬在鉑鹽中，然后用硼氫化鈉還原來制備此處所用的特定催化劑。將鉑負載在碳載體上的常用制備方法是本領域已知的，并描述在例如，Stiles，A.B.，Catalyst Supports and Supported Catalysts，Theoretical andApplied Concepts(Butterworths，Boston，MA 1987)。關于負載在碳載體上的Pt的常用制備方法的另一討論在R.L.MossExperimentalMethods in Catalytic Research，第2卷，第2章，43-94頁(R.B.Anderson & P.T.Dawson編，Academic Press，紐約，NY 1976)(在此引入參考)中。
3.20％Pt/Vulcan LX-72R碳。該催化劑含有石墨碳。其由Johnson-Matthey制備并可從Alfa/Aesar(Ward Hill，MA)購買。
在NMG氧化期間，約100mg催化劑(除非另有指出)、10ml水和1gNMG回流5小時，同時經針鼓入氧。然后過濾反應混合物并用HPLC分析。表4顯示了結果。
表4在NMG氧化期間使用含石墨碳載體
實施例8該實施例顯示了用含貴金屬和電化學活性物質的催化劑得到的選擇性。在該實施例中，所有沉積在鉑黑上的電化學活性分子物質通過電子轉移進行氧化和還原反應。因此，在此處例舉通過電化學活性分子物質及其氧化前體處理鉑黑。
為制備各種有機處理的催化劑(即那些含N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、三(4-溴苯基)胺、TEMPO、三苯基甲烷，或4，4’-二氟二苯甲酮的催化劑)，將0.5g鉑黑(Aldrich Chemical Co.，Inc.，Milwaukee，WI)加入到在50ml無水乙腈中的25mg電化學活性分子物質的溶液中。該混合物在錐形瓶中封裝四天(除了4，4’-二氟二苯甲酮催化劑僅處于溶液中一天)。隨后，過濾回收催化劑，用乙腈和二乙醚清洗，并在空氣中干燥過夜。
采用0.3g Pt黑和30ml在乙腈/1％CH2Cl2溶液中的含834.5ppm2，4，7-三氯芴溶液(用于促進電化學活性分子物質的溶解)制備2，4，7-三氯芴催化劑，所述乙腈/CH2Cl2溶液在室溫下蒸發。隨后催化劑用乙醇洗滌并空氣干燥。
將0.50g Pt黑、50ml四氫呋喃和25或100mg無機電化學活性分子物質混合，并在室溫下，密閉的125ml錐形瓶中攪拌過夜而制備各種無機處理的催化劑。過濾回收催化劑，用二乙醚洗滌，并在空氣中干燥過夜。所用的無機物質，均購自Aldrich Chemical，(Milwaukee，WI)，為1.5，10，15，20-四(五氟苯基)-21H，23H-卟吩鐵(III)氯化物(在表5中縮寫為“Fe(III)TPFPP氯化物”)。約25mg用于制備該催化劑。
2.5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟吩鐵(III)氯化物(在表5中縮寫為“Fe(III)TPP氯化物”)。約25mg用于制備該催化劑。
3.5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟吩鎳(II)(在表5中縮寫為“Ni(II)TPP”)。約25mg用于制備該催化劑。
4.三(2，2’-聯吡啶)二氯化釕(在表5中縮寫為“[Ru(bpy)3]Cl2”)。約100mg用于制備該催化劑。
5.二茂鐵。約100mg用于制備該催化劑。
在磁攪拌的，裝有回流冷凝器的圓底燒瓶中，加熱回流含1g NMG、20ml水和含50mg鉑金屬的催化劑的混合物進行各氧化反應。用針將氧鼓入混合物5小時。然后過濾除去催化劑，且濾液用HPLC進行分析。
表5顯示了結果。在表5中報導了電化學活性分子物質的可得到的氧化電位(E1/2)的文獻數據。該實施例顯示了在水中相對可溶的電化學活性分子物質(例如二茂鐵和[Ru(bpy)3]Cl2)對于增高草甘膦選擇性往往效率較低。疏水性電化學活性分子物質往往增加催化劑的選擇性。氧化電位比約+0.3V vs SCE更負的電化學活性分子物質易于降低轉化率。因此，優選的用于增加NMG氧化的選擇性和轉化率的電化學活性分子物質可為有機的或無機的，但優選疏水的，且氧化電位比約0.3V vs.SCE正。
表5在NMG氧化期間使用電化學活性分子物質
實施例9該實施例闡明了電化學活性分子物質對于用市購的20％鉑在Vulcan XC-72R碳上的催化劑(由Johnson-Matthey制備并可從Alfa/Aesar(Ward Hill，MA)購得)的N-異丙基草甘膦的鉑催化氧化的作用。該市售催化劑與含N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的催化劑和含三苯基甲烷的催化劑相比較。
按先前的實施例所描述的方法(約1g N-異丙基草甘膦代替NMG)將這些催化劑用于氧化N-異丙基草甘膦。電化學活性分子物質提高了用于該反應的在碳上的鉑催化劑的選擇性。具有較小氧化電位的改性劑(三苯基甲烷)比具有較高氧化電位的改性劑(N-羥基鄰苯二甲酰亞胺)更有效。在其表面具有鉑的石墨載體在N-異丙基草甘膦氧化期間比其在NMG氧化期間在抑制不希望的副反應方面效率更低(參見實施例7)。
表6在N-異丙基草甘膦氧化期間使用電化學活性分子物質
實施例10該實施例表明通過使溶解的氧濃度降至最小可提高選擇性和轉化率。
在300mg 316不銹鋼高壓釜反應器中，在145g去離子水中混合4.4g NMG和1g鉑黑。反應混合物在60psig加熱到70℃，將氮/氧混合物鼓入混合物中，同時劇烈攪拌混合物4小時。用Orbisphere溶解氧探針測定溶解的氧濃度，校正至在70℃/60psig空氣飽和時，讀數為26.4ppm O2，并變化N2/O2混合物來控制。用保持在2-3ppm和10ppm的溶解的O2濃度進行兩次實驗。在2小時和4小時反應混合物的HPLC的分析數據如表7所示。
表7在NMG氧化期間使溶解的氧濃度降至最低
實施例11該實施例闡明了鉑催化氧化N-取代的草甘膦，其中N-取代的基團含有除碳或氫之外的原子。具體地講，該實施例描述了草甘二膦(-HO2CCH2N(CH2PO3H2)2)和N-羥乙基草甘膦的氧化，其可通過在熱和強酸存在下，甘氨酸和N-羥乙基甘氨酸分別與CH2O和H3PO3亞磷酸反應而制備。通常膦酰甲基化反應描述在例如Redmore，D.，Topics inPhosphorous Chemistry，第8卷，515-85(E.G.Griffith & M.Grayson編，John Wiley & Sons 1976)(在此引作參考)。通常膦酰甲基化反應也描述在例如，Mastalerz，P.，《有機磷化學手冊》，277-375(Robert Engel ed.，Mareel Dekker 1992)名為“α-取代的膦酸酯(或鹽)”一章中(在此引作參考)。
將約1g基質、20ml水和50mg鉑黑混合在圓底燒瓶中。按實施例8NMG氧化所用的相同步驟進行氧化反應。經31P NMR分析產物分布。
約74.9％的草甘二膦被氧化，草甘膦的選擇性為50.2％。其它的主要產物為雙(膦酰甲基)胺(-HN(CH2PO3H2)2)，其占氧化的草甘二膦的39.1％。也檢測出少量的AMPA和未鑒定的產物。使用實施例8中所述的三(4-溴苯基)胺處理的鉑黑催化劑使轉化率增至86.8％，但并沒有改變選擇性。
約46.7％N-羥基乙基草甘膦被氧化。產物分布(以摩爾為基礎)為61.2％草甘膦、22.4％N-羥乙基-氨基甲基膦酸和16.3％磷酸。
實施例12該實施例闡述了在125℃用鉑黑進行的NMG氧化反應得到的速率和選擇性。此處經七次循環后也沒有檢測到催化劑的失活。
300ml玻璃耐壓瓶裝有熱電偶和兩個多孔過濾器。一個過濾器位于瓶底中心上方約半英寸處，用于氣體分散。第二個過濾器位于離瓶底約一英寸處，但不是中心用于排出液體。還設置了引至回壓調節閥(用于保持壓力在50psig)的氣體排出管路。將約60gNMG、3g購自AldrichChemical(Milwaukee，WI)的鉑黑和180ml水一起放入容器中。該瓶浸入油浴中，在慢的氮氣流下進行磁力攪拌(用攪拌棒)并加熱直至內部溫度達到1 25℃，得到均相溶液。然后向反應混合物中分別以1.5和0.5slpm(即，標準升/分鐘)鼓入氧氣和氮氣30分鐘。用1slpm的流速的氧氣和氮氣再連續進行反應30分鐘。然后用1.5slpm流速的氮氣和0.5slpm流速的氧氣再連續進行反應30分鐘。繼續攪拌且混合物在整個90分鐘期間保持均相。然后建立緩慢的氮氣流以保持壓力。通過液體排出多孔過濾器排出瓶中的內容物，剩下催化劑在瓶中。將約100ml水經過濾器板(frit)注入然后排出以除去反應中的殘余物。然后冷卻該瓶。這種循環重復6次，每次使用60gNMG和180ml水。結果如表8所示。
第一個周期后，由電感偶合等離子體質譜分析進行測定，最后溶液中鉑的濃度為0.3～1.1ppm。盡管在第一個周期中較大量的鉑濾至溶液中(即溶解的鉑濃度為4.2ppm)，相信大部分損失的鉑主要是在鉑黑表面上未還原的鉑。
表8經Pt黑在125℃重復氧化NMG
實施例13該實施例顯示了采用低的氧氣輸送速率、中等的轉化率和電化學活性分子物質(即2，2，6，6-四甲基哌啶N-氧化物)氧化N-取代的草甘膦而得到的選擇性、轉化率和貴金屬損失。將電化學活性物質直接加入到反應混合物中，從而未用電化學活性分子物質預處理催化劑。
將約60g NMG、180ml水、3g鉑黑(Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)和40mgTEMPO(溶解在1ml乙腈中)混合在實施例12所述的壓力反應器中。混合物加熱到125℃同時在50psig氮氣氛下攪拌，形成均相混合物。氮/氧混合物(75體積％氮氣，25體積％氧氣)以1slpm的流速鼓入混合物中90分鐘，同時壓力保持在50psig。然后反應混合物經多孔過濾器排出，留下催化劑。然后將另60g NMG、180ml水和40mgTEMPO(在1ml乙腈中)加入到燒瓶中，重復循環。總共進行四次循環。在所有的情況下，(M)AMPA濃度低于可以定量的限度，盡管檢測到痕量。僅有的檢測到的可以計量的副產物為磷酸。四次循環的每次結束時的轉化率和選擇性如表9所示。
如實施例12所示，在每次運轉結束時通過電感偶合等離子體質譜測定溶解的鉑濃度。這種溶解的鉑濃度在循環2、3和4中低于0.1ppm。這低于實施例12所觀察到的濾瀝。如實施例12，在第一次循環中較大量的鉑濾至溶液中(即溶解的鉑濃度為8.3ppm)，盡管還是相信大部分損失的鉑主要是在鉑黑表面上未還原的鉑。
表9在TEMPO存在下125℃進行90分鐘NMG的氧化
實施例14該實施例顯示了NMG經肌氨酸酰胺(如N-乙酰基和N-丙酰基肌氨酸或肌氨酸酐)而不是肌氨酸本身的直接膦酰甲基化而制備時得到的選擇性。
混合約20.0g N-乙酰基肌氨酸(152.5mmol)、12.5g亞磷酸(152.4mmol)和37.6g濃鹽酸，并在120℃油浴中回流。經20分鐘滴加約13.6g 37％的富爾馬林(167.6mmol)。繼續進行反應19小時。HPLC分析顯示以所進料的摩爾計，NMG產率為99％。
在相同條件下，采用11.3g亞磷酸(137.8mmol)、10.0g濃鹽酸和12.3g 37％富爾馬林(152.1mmol)，使20.0g N-丙酰基肌氨酸(137.8mmol)轉化為NMG。HPLC分析顯示以所進料的N-丙酰基肌氨酸摩爾數計，NMG產率為96.6％。
也在相同條件下，采用2.38g亞磷酸(29.02mmol)、5.7g濃鹽酸和2.6g 37％富爾馬林(32.02mmol)，使2.06g肌氨酸酐(14.50mmol)轉化為NMG。HPLC分析顯示以所進料的肌氨酸酐摩爾數計，NMG產率為97.2％。
在另一實驗中，2.0g N-乙酰基肌氨酸(15.3mmol)和1.25g亞磷酸(15.3mmol)與3.1g濃硫酸和1.7g水混合，然后在120℃油浴中回流。經20分鐘滴加約1.4g 37％富爾馬林(16.7mmol)。反應繼續進行18小時。31P NMR分析顯示以所進料的N-乙酰基肌氨酸摩爾數計，NMG產率為98％。
實施例15
該實施例顯示了在非常類似于實施例12的條件下進行NMG的氧化，除了在反應混合物中存在低于化學計量量的堿。
約60g NMG、9.6g 28-30％氫氧化銨(0.25當量)和170ml水混合在實施例12所述的裝置中，并在125℃內部溫度攪拌1小時，同時在50psig壓力下向混合物中鼓入0.75slpm純氧氣。反應混合物的HPLC分析表明23.5％的NMG被氧化，對草甘膦的選擇性為65.7％。(M)AMPA和H3PO4的選擇性分別為21.1％和13.2％。
如結果所示，盡管轉化率和選擇性低于那些在不存在堿時得到的轉化率和選擇性，但仍進行了NMG氧化反應。
實施例16該實施例顯示在草甘膦和類似的化合物存在下，NMG可選擇性地氧化為草甘膦。1克鉑黑與300g含約6％NMG和較低量的草甘膦、AMPA、MAMPA、甲醛、甲酸及氯化鈉的溶液混合。混合物加熱到150℃保持4小時，同時在70psig壓力下向反應器中通入氧氣。反應結束時，NMR和HPLC分析顯示大多數的NMG已轉化為草甘膦。
實施例17該實施例顯示了在300ml裝有用于引入氣體和排出液體的過濾器板的攪拌高壓釜反應器中，Pt用量對NMG氧化反應的影響。液體排出過濾器板位于攪拌器的下方，氣體引入過濾器板位于攪拌器上方一側。
約160g含水NMG懸浮液(25重量％NMG)與不同量的鉑黑(AldrichChemical，Milwaukee，WI)混合。關閉反應器，用N2加壓到85psig，并加熱到150℃，同時以1000rpm攪拌。當溫度穩定后，氣體切換到400sccm的氧氣和氮氣的25/75混合氣(以摩爾為基礎)。繼續反應約80分鐘。
表10顯示了結果。選擇性僅微弱地取決于催化劑負載量，除了在最低負載量時，選擇性降低了。轉化率隨催化劑負載量增加而增加，但變化不太急劇。
表10在150℃負載量對用鉑黑氧化25％NMG的影響
實施例18該實施例描述了PCl3與肌氨酸鈉水溶液之間的反應形成H3PO3、HCl、肌氨酸和沉淀的NaCl。也顯示了通過過濾幾乎定量的除去NaCl。
將約200.5g肌氨酸和90.03gNaOH(即各2.25mol)與209.4g水混合以制備500ml 50重量％的肌氨酸鈉溶液。在玻璃容器中機械攪拌該溶液同時向溶液中低于溶液表面處經61分鐘連續泵入324.7g PCl3。加入PCl3完成后，混合物的溫度為109℃。在加入期間氯化鈉結晶。加入PCl3結束后用兩個玻璃燒結布氏漏斗立即過濾混合物，鹽餅在過濾器上吸干而無需清洗。
濾餅含有6.8重量％H3PO3和等摩爾數的肌氨酸。通過將樣品溶解在水中并用硝酸銀滴定來測定濾餅中氯化物的含量。該分析表明濾餅有85重量％NaCl，對應于NaCl的干重量為133.2g(2.28mol)。從而，在反應中形成的幾乎所有的NaCl通過過濾而除去。
實施例19該實施例顯示采用負載在碳上的Pt催化劑，該催化劑通過將Pt沉積在已進行劇烈氧化的活性碳上而制備。該實施例也顯示了用多種金屬鹵化物處理該催化劑得到的結果。
將約15-20g KB-FF碳(Norit Americas Inc.，Atlanta，GA)放置在500ml錐形瓶中。該碳慢慢用30％H2O2濕潤。產生少量的熱。加入更多30％H2O2直至懸浮液的體積約為150ml。然后H2O2溶液在電熱板上沸騰約2小時。隨后關閉電熱板，使碳在H2O2溶液中放置過夜。第二天用燒結玻璃過濾該碳，用去離子水清洗，并在100℃真空烘箱中干燥。
將約4.6g碳放置在錐形瓶中，加入去離子水以產生至少30∶1(水比碳)的碳的稀釋液。用KOH水溶液調節pH至6.5。在另一個燒杯中，將約2.335g H2PtCl6溶解在160ml水中，且用45％KOH水溶液調節pH至11。經5小時，將Pt溶液以10-20ml等分部分慢慢加入到攪拌的碳中。pH用45wt％KOH周期性地調節至8-8.5。攪拌混合物過夜。在早晨將pH調至10.3，繼續攪拌2小時同時用45％KOH使pH保持在10.2。然后混合物迅速加熱到85℃，加入5ml等分部分的37％CH2O溶液。使該溶液盡可能快地加熱至沸騰。沸騰10分鐘后，再加入5ml 37％的CH2O。檢測pH數次并在沸騰的同時調節pH至8.5和10之間。沸騰1小時后，冷卻混合物并在燒結玻璃上過濾。用去離子水洗滌催化劑并在真空烘箱中干燥。該過程得到18.9％Pt/C催化劑。
催化劑樣品按實施例25的步驟用金屬鹵化物進一步改性，除了使用0.3-0.5g催化劑。約100mg每種催化劑用于氧化在20ml水中的1.0gNMG以形成草甘膦。每次試驗在裝有水冷卻回流冷凝器的50ml圓底燒瓶中進行5小時。在整個5小時中在回流下向反應混合物中鼓入氧氣。每次結束時，過濾反應混合物以除去催化劑。
結果如表11所示。GaBr3增加了選擇性和轉化率。AlBr3降低了轉化率，對選擇性沒有顯著影響。NbCl5對選擇性不利。
表11在用30％H2O2氧化的Norit KB-FF碳上的Pt催化劑的NMG氧化活性的篩選
實施例20該實施例描述了負載在PVP上Pt催化劑的制備和使用。在該實施例中，PVP載體在混合器中研磨以增加其表面積，且Pt主要沉積到PVP表面。
25g濕的Reillex HP聚合物(從Reilly Industries，Indianapolis，IN得到)懸浮在100ml水中并在混合器中研磨20分鐘。約1.56g H2PtCl6(Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)，其標定金屬鉑含量至少為37.5重量％，加入到在250ml圓底燒瓶中的聚合物懸浮液中。H2PtCl6的淺黃色在1分鐘之內完全轉移到樹脂中，表明H2PtCl6被PVP樹脂完全吸收。然后加入3g在14摩爾NaOH中12重量％的NaBH4(Aldrich Chemical)。因為NaBH4還原了Pt，該樹脂立即變為黑色。攪拌1小時后，過濾混合物，固體用水洗滌。然后催化劑在105℃真空中干燥。回收約7.25g催化劑。ICP-MS分析指出催化劑含3.5重量％Pt。
各種負載量的催化劑用于氧化1.0g在20ml水中的NMG以形成草甘膦。在裝有水冷卻回流冷凝器的50ml圓底燒瓶中進行各輪試驗5小時。在整個5小時中，回流下向反應混合物中鼓入氧氣。每輪結束時，過濾反應混合物以除去催化劑。為了比較，在相同的反應條件下分別用鉑黑(Aldrich Chemical)作為催化劑進行試驗。
結果如表12所示。PVP-負載的催化劑/克Pt比鉑黑活性更強，盡管其選擇性與鉑黑非常接近。
表12PVP-負載的鉑催化劑與鉑黑催化劑的比較
注意對小于1％的轉化率，NMG的選擇性不能可靠地測定。
實施例21該實施例顯示了實施例20的催化劑對于在125和150℃NMG氧化為草甘膦而言是一種活性的和選擇性的催化劑。該實施例也比較了不同氧濃度的轉化率和選擇性。
約4.501g實施例20的催化劑與116.6g水、40.06gNMG和0.65ml0.041g/ml的TEMPO乙腈溶液混合在300ml裝有用于引入氣體和排出液體的燒結管的攪拌高壓釜中。液體排出管位于攪拌器的下方，氣體引入管位于攪拌器的上方一側。關閉反應器，用氮氣加壓到85psig并加熱到125℃，同時以1000rpm攪拌。當溫度穩定后，氣體切換到400sccm的氧氣和氮氣25/75的混合氣(以摩爾為基礎)。37分鐘后，溫度設定點升至150℃。8分鐘后反應器達到150℃。進行一小時后，在相同的總流速下，氣體混合物的組成改變到37.5％氧氣(在氮氣中)。
結果所表13所示。顯示了每15分鐘段的轉化率和選擇性。當溫度為150℃并采用400sccm的25％氧氣的流速時，在45-60分鐘期間達到最高選擇性。在較低的溫度(125℃)和較高的氧濃度下得到較低的選擇性。
表13經Pt/磨碎的PVP氧化25％NMG
實施例22該實施例描述了負載在PVP上的Pt催化劑的制備，其采用下列方法，用酸或酸的混合物預處理PVP樹脂，然后在非水溶劑(一般為醇)中中和并還原。酸預處理的目的在于提高Pt的分散，使得Pt主要沉積在聚合物珠粒的內部而不是在外表面。酸優選在還原前被中和以不破壞NaBH4還原劑。該步驟優選使用非水溶劑，因為用堿水溶液處理H2PtCl6浸漬的PVP，使得大部分Pt從樹脂中浸提出。而當使用乙醇、甲醇或類似溶劑時則不會發生。
在該實施例中，采用從Reilly Industries(Indianapolis，IN)得到的含水量為69.3重量％的Reillex HP PVP。六種32.6g濕樹脂(10.0g干重量)樣品與100ml水分別在裝有攪拌棒的圓底燒瓶中混合。約0.105mol酸加入到各懸浮液中。所用的酸如表14所示。
表14用于預處理PVP樹脂的酸
酸性樹脂混合物攪拌80分鐘后，加入約1.35gH2PtCl6(AldrichChemical，Milwaukee，WI)。攪拌1小時后，過濾回收披鉑的樹脂，用150ml水洗滌三次，在120℃真空干燥68小時。然后每種樣品懸浮在100ml混合物中，所述混合物由136g 25重量％甲醇鈉的甲醇溶液和450ml甲醇混合而形成。攪拌懸浮液1分鐘后，加入6.5g在14molNaOH中的12重量％的NaBH4。懸浮液攪拌90分鐘，然后放置16小時。過濾回收固體，用150ml水洗滌三次，在120℃真空干燥過夜。
用光學顯微鏡定性測定珠的表面和內部的Pt的相對量。采用該方法明顯可知催化劑2和3(分別用三氟乙酸和硝酸處理)的Pt深深地沉積在內部。使用硝酸(更強酸)(催化劑3)可觀察到更深的滲透。催化劑1和4-6，其使用乙酸和乙酸與更強酸的混合物，則Pt沉積大部分靠近但不在珠的表面。
在實施例8的反應條件下測定用于NMG氧化的催化劑的活性和選擇性。結果如表15所示。通常，用酸預處理的催化劑的轉化率相對于未用酸預處理的催化劑是差的，參見例如實施例20和21。這表明Pt基本上在PVP珠內部的催化劑比Pt大部分在珠表面的催化劑對于N-取代的草甘膦氧化反應具有較小的活性。數據的更詳細的考查還表明使用較強的酸(這使得鉑更深的沉積在顆粒中)，往往得到活性較小和選擇性較小的催化劑。因此，優選用于氧化N-取代草甘膦的負載于PVP上的Pt催化劑為那些Pt基本上沉積在載體表面的催化劑。
表15用酸進行預處理制備的催化劑的轉化率和選擇性
*TFA＝三氟乙酸實施例23該實施例描述了負載在不同聚合物載體，磺化聚苯乙烯上的Pt催化劑的制備。使樹脂磺化轉化為陽離子交換樹脂，使基底金屬(優選鐵)沉積并還原以用作Pt的原位還原劑。具體的制備步驟如下。
A.磺化下列步驟在通風櫥中進行，這是因為在該過程中放出SO3。
約20g聚苯乙烯樹脂(Amberlite XAD-16，Sigma Chemical，St.Louis，MO)放置在燒杯中。通過移液管向樹脂中慢慢加入氯磺酸來磺化該樹脂。因為反應劇烈，所以以分步的方式加入少量。加入氯磺酸使得勉強夠覆蓋該樹脂，從而得到糊狀稠度。該樹脂在氯磺酸中放置約2小時，偶爾用刮勺攪拌。在該步驟期間樹脂轉變為黑色。在另一燒杯中，制備約300ml冷的飽和的硫酸鈉溶液，向其中加入幾毫升濃硫酸。然后將該樹脂倒入硫酸鈉溶液中。隨后，過濾樹脂并用飽和的硫酸鈉溶液在玻璃熔塊上洗滌。最后，用去離子水洗滌樹脂并在100℃真空烘箱中干燥。
B.基底金屬處理該步驟優選盡可能快的進行或在惰性氣氛下進行，因為樹脂上的鐵在空氣中相對不穩定。
約1.01g干的磺化XAD-16樹脂和60ml水在攪拌盤上的燒杯中混合。攪拌下向溶液中加入過量的氯化鐵(3-4g)。然后過濾樹脂并用去離子水在玻璃上洗滌。將該樹脂轉回到燒杯中，加入更多的去離子水，并加入NaBH4以還原鐵。在玻璃熔塊上過濾該樹脂并轉回到燒杯中以加入更多的水。
C.在樹脂上沉積Pt將XAD-16再次懸浮在60ml水中，并加入0.32g溶解在30ml水中的H2PtCl6。H2PtCl6的量基于樹脂的重量和所希望的最終催化劑的Pt含量。攪拌下將該溶液分幾部分加入到基底金屬樹脂中。攪拌約20分鐘后，過濾樹脂并用去離子水在玻璃熔塊上洗滌。然后用NaBH4還原該樹脂。Pt被還原后，催化劑用10-30％硫酸洗滌數次以除去殘余的鐵。過濾催化劑并用去離子水洗滌，然后在100℃真空烘箱中干燥。從而制備了含約10％Pt的催化劑。
D.催化劑的性能約100mg催化劑用于在20ml水中進行0gNMG的氧化以形成草甘膦。每輪實驗在50ml裝有水冷卻回流冷凝器的圓底燒瓶中進行約5小時。在整個5個小時中，在回流下向反應混合物中鼓入氧氣，每輪實驗完成時，過濾反應混合物以除去催化劑。為了進行比較，在相同的反應條件下也測試了約100mg磺化的和未磺化的樹脂。
結果如表16所示。不含Pt的樹脂沒有活性，負載于磺化樹脂上的Pt的選擇性類似于鉑黑和在PVP上的Pt。
表16用負載在聚苯乙烯樹脂上的催化劑使NMG氧化成草甘膦
實施例24該實施例說明了制備和使用負載于酸性親水性聚合物珠粒載體上的鉑催化劑(即H+形式的磺化交聯聚苯乙烯)。
約20g H+形式的磺化聚苯乙烯珠(Amberlyst 15，Rohm&Haas，Philadelphia，PA)與在120ml無水乙醇中的含2.7g H2PtCl6(37.5％Pt，等價于1.0g Pt，Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)的溶液和80ml水混合。攪拌下在95℃油浴中回流該溶液40小時。然后，樹脂為黑色，溶液為澄清。過濾回收催化劑，用水洗滌，并在200g 20％Na2SO4中浸泡(不攪拌)1小時以使-SO3H基團脫質子。催化劑再次過濾回收并用水洗滌，但不干燥。
隨后，該催化劑用于氧化NMG以形成N-(膦酰基甲基)甘氨酸。為了進行氧化，將催化劑與105.4ml水和47.1g NMG一起放置在實施例17描述的300ml高壓釜反應器中。在135℃的溫度，66psig的壓力，且氧流速為100sccm下進行反應2小時。表17顯示了得到的選擇性和轉化率。
表17用負載于H+形式的磺化聚苯乙烯珠上的鉑氧化NMG時間 轉化率 選擇性(％)*(分鐘)(％) 草甘膦 (M)AMPA H3PO43014.8 93.5 2.1 4.46029.3 92.0 2.4 5.69040.8 87.2 4.4 8.4120 50.6 81.2 8.4 9.5*增加的選擇性實施例25該實施例描述了制備和使用與無機改性劑(也稱“助催化劑”)組合的Pt催化劑。在該實施例中，各種金屬化合物(主要為金屬鹵化物)用于改性鉑黑。鉑黑和所有的金屬化合物均從Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI.)得到。測試的金屬化合物列于下表18中。
由于所有的金屬化合物對水分敏感，因此除了水解之外的所有操作在N2氣氛下的干的手套箱中進行。將各份鉑黑(0.15-0.25g)放置在手套箱外的帶有聚四氟乙烯隔膜的40ml小瓶中。指定各份以使用金屬化合物對其進行處理。將所有的材料轉移到干的手套箱中，在實際進行手套箱操作之前小心地除去空氣。將少量金屬化合物(約1g)放置在手套箱中其指定的40ml小瓶中。氯苯(約40ml)加入到各金屬化合物中。各個小瓶蓋上蓋并混合以進行溶解。所有這些溶液為飽和的，這一點由小瓶底部殘留的固體金屬化合物顯而易見。將金屬化合物溶液(3-5ml)倒入到裝鉑黑的指定小瓶中，小心不要加入未溶解的金屬化合物。各個裝鉑黑的小瓶封上蓋并在手套箱中搖動混合。然后打開小瓶使之在手套箱中放置1小時。隨后將裝鉑黑的小瓶封上蓋，從手套箱中取出并放到通風櫥中。向各個小瓶中小心加入去離子水(約20ml)以使金屬化合物鹽水解。然后在玻璃熔塊過濾器上過濾各催化劑，用大量水洗滌，并在真空下干燥過夜。
這樣制備的約30mg各催化劑用于在20ml水中使1.0gNMG氧化形成草甘膦。各輪試驗在50ml裝有水冷卻回流冷凝器的圓底燒瓶中進行約5小時。在整個這5個小時中，在回流下向反應混合物中鼓入氧氣，每輪試驗結束時，過濾反應混合物以除去催化劑。為了進行比較，在相同條件下，也采用未改性的鉑黑對照樣品進行NMG的氧化。
表18列出了測試的金屬化合物及其對選擇性的影響。鎵、銦、釕和鋨的化合物對于提高選擇性有效。
表18用金屬化合物處理的鉑黑催化劑的篩選
實施例26該實施例描述了在較高的溫度和氧化速率下，攪拌速率對N-取代的草甘膦氧化的選擇性的影響。
分別進行3次實驗，在每次實驗中將約4.501g催化劑與116.6g水、40.06gNMG和0.65ml 0.041g/ml TEMPO的乙腈溶液混合在300ml裝有用于引入氣體和排出液體的燒結管的攪拌高壓釜中。液體排出管位于攪拌器的下方，氣體引入管位于攪拌器上方一側。密閉反應器，用氮氣加壓到85psig，并加熱到125℃。
下表19、20和21給出了在三次中各時間間隔的攪拌速率以及在時間間隔中得到的選擇性和平均氧化速率。可以看到，隨著攪拌速率增加至最佳的1000rpm，速率和選擇性都提高了。報導的速率以每小時每升氧化的NMG摩爾數表示。當在第二次試驗中，攪拌增加到1200rpm時，選擇性降低了。在開始第三次試驗時，1200rpm的選擇性更差。
在所述的反應器中，隨著攪拌速率高達約950rpm，氣體被帶入由葉輪產生的渦流和阻止未反應的氣體鼓泡至表面的程度增加了，此時，實際上所有的氣體被帶進葉輪周圍的渦流區。但是當攪拌速率再增加時，葉輪周圍的氣液混合渦流區變寬，直至，在約1500rpm，其填充了大部分液體體積。下述數據顯示，對于NMG的需氧氧化的最佳攪拌速度為恰好足以基本上防止氣泡在其進入溶液時直接上升到溶液的上表面。攪拌速率明顯低于該優選值往往導致較低的反應速率和選擇性，而攪拌速率明顯高于該優選值往往產生較寬的湍流區域，這往往引起選擇性下降。
表19攪拌速率對NMG氧化的影響，實驗1
表20攪拌速率對NMG氧化的影響，實驗2
表21攪拌速率對NMG氧化的影響，實驗3
實施例27該實施例闡述了根據本發明用于降低在反應溶液中未溶解的氧的副作用的多種方法。
進行三次實驗。每次NMG用鉑黑(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)催化劑氧化為N-(膦酰基甲基)甘氨酸。該反應在實施例17所用的攪拌的反應器中，以1000rpm的攪拌速率進行。
在第一次實驗中，通過將N，N’-雙-(3-甲基苯基)-N，N’-二苯基聯苯胺(“TPD”)沉積到催化劑表面而改性鉑黑催化劑。將0.70g鉑黑懸浮在20ml含7mg溶解的TPD的二氯甲烷中，從而制備該催化劑。將催化劑與40.1g NMG和113g水一起引入到反應器中。壓力保持在90psig。一旦溶液達到反應溫度(150℃)時，將約200sccm氧氣鼓入到混合物中。32分鐘后，轉化率為60.4％，選擇性為90.8％。56分鐘后，轉化率為77.2％，選擇性為83.1％。
在第二次實驗中，反應器裝有0.70g鉑黑、40.0gNMG和113.3g水。壓力保持在90psig。改進實施例17所用的反應器使氧氣經放置在反應溶液表面附近(即距離總深度為約15.2cm的反應混合物的表面約1.3cm處)的過濾器板引入，使得基本上所有的氧氣泡可逸散進入液面上空間而不首先與葉輪接觸(在這種改進之前，過濾器板的位置在反應混合物中較低處，從而使大量的氧氣泡與葉輪接觸)。一旦溶液達到反應溫度(150℃)時，將約200sccm氧氣鼓入到混合物中。30分鐘后，轉化率為59.6％，選擇性為92.0％。60分鐘后，轉化率為80.5％，選擇性為81.8％。
在第三次實驗中，在與第三次實驗相同的過濾器板的位置，將47.2g NMG、103.7ml水和2.00g鉑黑裝入反應器中。壓力保持在66psig。當溶液達到反應溫度(135℃)時，將氧氣100sccm的流速鼓入溶液中。表22顯示了反應期間轉化率和增量選擇性。
表22用遠離葉輪定位的過濾器板氧化NMG時間 轉化率 選擇性(％)*(分鐘)(％)草甘膦(M)AMPAH3PO41815.7 94.91.2 3.93631.7 97.30.3 2.35549.6 93.61.0 5.47266.0 96.11.1 2.89083.3 92.32.2 5.5*增量選擇性實施例28該實施例描述了將單乙醇胺與丙酮還原偶合以形成N-異丙基單乙醇胺(縮寫“IMEA”)。
利用各種含Pt和含Pd催化劑來進行一系列實驗。在每次實驗中，催化劑懸浮在裝有攪拌棒的玻璃耐壓瓶中的25ml丙酮中。然后將約6.1g(0.1mol)單乙醇胺加入到耐壓瓶中，攪拌混合物并放置5-10分鐘。放出少量熱。然后該瓶用H2加壓到90psig，并在室溫相同壓力下攪拌過夜。隨后，將該瓶的壓力解除，通過氣相色譜測定單乙醇胺、N-異丙基單乙醇胺和N，N-二異丙基乙醇胺的相對比例。
發現表23所示的催化劑為反應優選的催化劑。盡管發現在碳上的銠(表23中未示出)促進了丙酮和單乙醇胺的還原烷基化反應，但其主要得到了二烷基化的產物。阮內鎳(表23中也未顯示)顯示了所期望反應的低的活性(用0.205g的5％Rh/C，＜40％轉化率)。
沒有被任何特定理論所限制，相信表23中定量的丙酮衍生物為羥醛縮合的產物，如下式所示
除了顯示反應優選的催化劑，該實施例也顯示了丙酮可用作溶劑和試劑，消除了在傳統方案下使用乙醇或其它任何非活性溶劑(即在反應條件下，對反應物和所需產物為非反應性的任何溶劑)的需求。
表23于90psi H2將單乙醇胺與丙酮室溫還原烷基化
實施例29該實施例顯示通過離子交換膜中和肌氨酸鈉。該中和反應在由兩個玻璃部件組成的裝置中進行。除了頂部的邊緣具有內切以放置44mmO-環的凹槽，下面的部件為碗形。上面的部件為圓柱形，其底部邊緣與下部件相同。在操作中，將Viton O-環放置在上部邊緣，將一塊膜夾在下部件和O-環之間。兩個部件緊緊地用夾子夾在一起。
為了制備使用的裝置，裝置的下部件裝有膦酰基甲基化混合物(27ml)，所述混合物由37.5g(0.205mol)NMG、20.9g濃硫酸(1.0當量)、16.6g 37％福爾馬林(0.20當量)和212.3g水混合而成。從而得到了含硫酸和福爾馬林的15％NMG溶液，所述硫酸和福爾馬林含量是膦酰基甲基化混合物中常用的。
下部件完全填充膦酰基甲基化混合物之后，將該膜放置在頂部，裝配該裝置。小心避免膦酰基甲基化混合物和膜之間產生氣泡。一旦裝置裝好后，向上部件(圓柱形)加入50ml 5％的肌氨酸鈉水溶液。將pH探針插入到肌氨酸鈉溶液中，并啟動兩種溶液的磁力攪拌。隨著中和反應進行，上面溶液的pH降低了。
用上述裝置和方案測試下列膜Nafion 117(由Wilmington DE的杜邦公司制造，從Milwaukee，WI的Aldrich Chemical購得)；IoncladEDS R4010膜(Pall Specialty Materials of Port Washington，NY)以及Raipore R1010，Ionac，和ESC 7000膜(從ElectrosynthesisCompany of East Amherst，NY購得)。所有的膜作為中和反應的媒介均有效。R4010膜最快，每平方厘米質子通量為0.03安培。
實施例30該實施例顯示了采用納米過濾(nanofiltration)膜從還含有NMG、草甘膦和磷酸二氫鹽的模擬態中除去硫酸氫根離子。模擬態中這些組分的比例為那些在制備N-取代的草甘膦方法中有代表性的，N-取代草甘膦的制備是進行H2SO4催化的膦酰基甲基化反應，然后，無需先分離固體的N-取代的草甘膦，中和H2SO4后將其氧化為草甘膦。該實施例表明對于該應用優選分子量截止值低于1000道爾頓。
摸擬態的組合物為在水中的1.0％NMG、0.2％草甘膦、2.7％NaHSO4·H2O和0.3％NaH2PO4·H2O(pH＝1.4)。混合物在室溫下為均相。將約100ml摸擬態裝入SepaST攪拌的膜測試池(Osmonics Laboratoryand Specialty Products Group，Livermore，CA)。該池裝有被測試的膜的45mm盤。氦壓力施加到裝有模擬態室中并收集滲透物，通過HPLC分析NMG、草甘膦和磷酸鹽濃度，用離子色譜儀分析硫酸鹽含量。
表24顯示了兩種類型的低分子量截止值納米過濾膜的結果。第一組是Nova 1k、3k和5k膜(Pall Gelman，Ann Arbor，MI)。這些膜的特征由其制造者定為分子量截止值分別為1000、3000和5000道爾頓。另一組為兩個SelRO膜，MPF-34和MPF-36(LCI Corporation，Charlotte，NC)。制造者沒有規定分子量截止值，但該膜分別顯示了95％和50％的蔗糖排斥性(分子量＝342)。從而分子量截止值的順序為Nova 5k＞Nova 3k＞Nova 1k＞SelRO MPF-36＞SelRO MPF-34。
表24顯示了對NMG和草甘膦的排斥效率，以及相對于NMG，膜對硫酸鹽和磷酸鹽的相對選擇性。選擇性值為1.0是指膜沒有選擇性。SelRO膜顯示的選擇性明顯大于1.0，因此對于這種應用是有效的。
表24將硫酸鹽和磷酸鹽與NMG和草甘膦分離的膜的選擇性
上述優選的實施方案的說明僅用于使本領域其它技術人員熟悉本發明、其原理及其實際應用，因此本領域其它技術人員可以其各種形式應用本發明，從而符合具體應用的要求。因此，本發明不限于上述實施方案并可有進行多種變通。
權利要求
1.一種制備N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽的方法，所述方法包括在反應區中，將H3PO3源、CH2O源和N-取代的甘氨酸鹽混合，形成含有(a)N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽，和(b)鹽沉淀物的第一混合物；從第一混合物中分離鹽沉淀，形成含有N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽的第二混合物；向第二混合物中加入堿，沉淀N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽；和從第二混合物中分離沉淀的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽，以回收沉淀的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽，并形成殘余混合物，其中，N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸具有式(I) N-取代甘氨酸鹽具有式(XIII) R1和R2獨立地選自氫、鹵素、-PO3R12R13、-SO3R14、-NO2、烴基和除-CO2R15之外的取代烴基；R6是農藝上可接受的陽離子；R12、R13和R14獨立地選自氫、烴基和取代烴基；R15選自氫、烴基、取代烴基和農藝上可接受的陽離子。
2.根據權利要求1的制備方法，其中，H3PO3源包括PCl3。
3.根據權利要求1的制備方法，其中，鹽沉淀含有氯。
4.根據權利要求1的制備方法，其中，R1和R2是氫。
5.根據權利要求1的制備方法，其中，R1是甲基，R2是氫。
6.根據權利要求1的制備方法，其中，R1是甲基，R2選自甲基和乙基。
7.根據權利要求1的制備方法，其中，將至少一部分殘余混合物再循環至反應區。
8.根據權利要求1的制備方法，還包括制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽，制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽的方法包括在貴金屬催化劑存在下，將回收的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽與氧混合。
9.一種制備N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽的方法，所述方法包括在反應區中，將H3PO3源和N-取代甘氨酸鹽混合，形成含有(a)N-取代甘氨酸游離酸，和(b)鹽沉淀物的第一混合物；從第一混合物中分離鹽沉淀，形成含有N-取代甘氨酸游離酸的第二混合物；向第二混合物中加入CH2O源，形成含有N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽的第三混合物；向第三混合物中加入堿，沉淀N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽；和從第三混合物中分離沉淀的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽，以回收沉淀的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽，并形成殘余混合物；其中，N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸具有式(I) N-取代甘氨酸鹽具有式(XIII) N-取代甘氨酸游離酸有式(XII) R1和R2獨立地選自氫、鹵素、-PO3R12R13、-SO3R14、-NO2、烴基和除-CO2R15之外的取代烴基；R6是農藝上可接受的陽離子；R12、R13和R14獨立地選自氫、烴基和取代烴基；R15選自氫、烴基、取代烴基和農藝上可接受的陽離子。
10.根據權利要求9的制備方法，其中，H3PO3源包括PCl3。
11.根據權利要求9的制備方法，其中，鹽沉淀含有氯。
12.根據權利要求9的制備方法，其中，R1和R2是氫。
13.根據權利要求9的制備方法，其中，R1是甲基，R2是氫。
14.根據權利要求9的制備方法，其中，將至少一部分殘余混合物再循環至反應區。
15.根據權利要求9的制備方法，還包括制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽，制備N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽的方法包括在貴金屬催化劑存在下，將回收的N-取代N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其鹽與氧混合。
16.一種制備N-取代的單乙醇胺的方法，所述方法包括，在含金屬的催化劑存在下，在基本上不存在任何非活性溶劑的條件下，將酮、單乙醇胺和H2混合，其中，N-取代的單乙醇胺具有式(XI) 酮具有式(VIII)， R1和R2獨立地選自烴基和取代烴基。
17.根據權利要求16的制備方法，其中，含有金屬的催化劑含有選自Pd和Pt的金屬。
18.根據權利要求16的制備方法，其中，酮是丙酮。
19.一種含有貴金屬和N，N’-雙(3-甲基苯基)-N，N’-二苯基聯苯胺的氧化催化劑。
20.一種含有貴金屬、電化學活性分子物質和助催化劑的氧化催化劑，其中，至少約0.05重量％的催化劑由助催化劑組成。
21.權利要求20的氧化催化劑，其中，助催化劑含有選自Al、Ru、Os、In、Ga、Ta、Sn和Sb的金屬。
22.一種含有貴金屬、電化學活性分子物質和聚合物載體的氧化催化劑。
23.權利要求22的氧化催化劑，其中，聚合物載體含有選自聚酰胺、聚酰亞胺、聚碳酸酯、聚脲和聚酯的聚合物。
24.權利要求22的氧化催化劑，其中，載體含有選自聚乙烯亞胺、聚氨基苯乙烯、磺化聚苯乙烯、聚乙烯基吡啶和聚丙烯酸鹽的聚合物。
25.權利要求22的氧化催化劑，其中，載體含有聚苯乙烯。
26.權利要求22的氧化催化劑，其中，載體含有被二甲基胺基取代的聚苯乙烯。
27.權利要求22的氧化催化劑，其中，載體含有磺化聚苯乙烯。
28.權利要求22的氧化催化劑，其中，載體含有聚乙烯基吡啶。
全文摘要
本發明涉及制備N－(膦酰基甲基)甘氨酸(即，草甘膦)、N－(膦酰基甲基)甘氨酸鹽或N－(膦酰基甲基)甘氨酸酯的改進方法。所述方法包括在貴金屬催化劑存在下，使N－取代的N－(膦酰基甲基)甘氨酸反應物與氧混合。N－取代的N－(膦酰基甲基)甘氨酸反應物具有結構式(V)，其中，R
文檔編號B01J31/22GK1594334SQ20041004763
公開日2005年3月16日 申請日期1999年5月10日 優先權日1998年8月12日
發明者D·A·莫根斯滕, D·E·麥肯齊, R·奧斯, D·奧博恩, C·路德維格, K-T·萬, J·M·茲尼提斯 申請人:孟山都公司