專利名稱：一種用于常壓制備手性仲醇的負載催化劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于手性技術領域，具體涉及一種用于常壓制備手性仲醇的負載催化劑及其制備方法。
背景技術：
手性仲醇是一類重要的手性化合物，很多天然有機化合物和具有生理活性的化合物中都含有手性仲醇的結構。如一類重要的抗抑郁類藥物氟西汀及其類似物的不對稱合成中都以手性仲醇作為關鍵中間體(WO0007976，US6025517，EP457559)。
在包括不對稱催化氫化、不對稱氫轉移、不對稱硼氫化、Sharpless雙羥基化、酶催化反應等多種獲得手性仲醇的方法中，不對稱催化氫化潛手性酮被認為是當今最有效的方法。如日本的Noyori教授所開創的手性Binap-Ru催化劑催化氫化潛手性酮，可以高產率，高立體選擇性地獲得手性仲醇(Noryori，R；J.Am.Chem.Soc.1987，109，5856；EP0470756)。但是，所使用的手性膦配體合成困難，貴金屬釕也相當的昂貴，而均相反應后處理繁瑣，昂貴且有毒性的催化劑不能回收重復使用，貴金屬離子進入產物后又影響了其在藥物合成中的應用。這些都限制了上述催化劑在工業上的廣泛使用。
使用負載催化劑不對稱催化氫化潛手性酮雖然有了一定的研究(Baysion.D.J.J.Org.Chem，1998，63，3137；US5736480)，但是由于高分子載體的影響，反應中需要更高的氫氣壓力(20～150atm)和更高的溫度，反應時間被大大延長，催化劑用量也需大為提高，而產物的光學純度卻不盡理想。這些缺點掩蓋了高分子負載催化劑可以方便地回收再利用的特點，尤其是巨大的能耗和不高的光學純度對于其工業應用是個不利因素。
發明內容
本發明的目的是提出一種反應迅速、操作方便安全、產率好、產品光學純度高、成本低廉和環境友好的制備手性仲醇用的負載催化劑及其制備方法。
本發明提出的負載催化劑，由負載配體與釕絡合物(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2和溴化氫甲醇溶液在丙酮中反應獲得。其中，負載配體(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2＝(1-2)∶1，(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2∶HBr＝1∶(2-3)；這里的負載配體由高分子載體與手性二膦配體和堿在有機溶劑中反應制備獲得，其中，手性二膦配體∶高分子載體＝1∶(1-3)，手性二膦配體∶堿＝1∶(1-4)，上述比例均為摩爾比。
上述負載催化劑的制備方法如下1、負載配體的制備由高分子載體與手性二膦配體及堿在有機溶劑中反應，反應溫度40-80℃，反應時間10-30小時。其中，材料組分的投入量按摩爾比計為手性二膦配體∶高分子載體＝1∶(1-3)，手性二膦配體∶堿＝1∶(1-4)；2、負載催化劑的制備由負載配體與釕絡合物(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2和溴化氫甲醇溶液在丙酮中反應，反應溫度10-30℃，反應時間20-50分鐘；其中，材料組分投入量按摩爾比計為負載配體∶(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2＝(1-2)∶1，(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2∶HBr＝1∶(2-3)。
本發明中，所述堿可選用碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或三乙胺之一種，以碳酸銫效果最好。
本發明中，所述有機溶劑可選用DMF(三甲基甲酰胺)、DMA(三甲基乙酰胺)或丙酮等。
本發明中，所述負載配體中的高分子載體可選用聚乙二醇類(DEG)高分子材料，尤其可選用分子量分別為2000、4000和5000的聚乙二醇單甲醚，分別記為MeO-PEG-2000，MeO-PEG-4000，MeO-PEG-5000。
本發明還提出使用上述負載催化劑在常壓下對潛手性酮進行不對稱催化氫化制備手性仲醇的方法，具體步驟如下將所述負載催化劑、潛手性酮與有機溶劑混合，在常壓條件下進行氫化反應；各組分用量按摩爾比計，負載催化劑∶潛手性酮＝1∶(50～200)，潛手性酮∶溶劑＝1∶(2～20)，反應溫度室溫～80℃，反應時間1～70小時。
上述制備手性仲醇方法中，所用的有機溶劑有甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙酸乙酯或四氫呋喃等常用有機溶劑。可以根據生產的具體情況選擇最合適的溶劑。反應溫度優選50～60℃，反應時間以反應完全為準，優選1～5小時。
使用本方法不僅可以避免使用復雜的高壓氫化裝置，而且反應迅速，產率好，產物的光學純度高。表1給出了一些典型底物催化氫化的結果。
表1負載催化劑4不對稱催化氫化某些潛手性酮
R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等脂肪基，也可以是苯基、對氯苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基等芳香基。R2為甲基、乙基、氨甲基、氨乙基等取代基。
一些典型底物催化氫化的結果 注催化劑用量是1％，反應溫度為50℃上述制備方法的特點是催化劑即使是在負載條件下仍表現出極高的催化活性。與一般的負載催化劑需要高壓高溫等苛刻的條件相比，該負載催化劑可以在常壓和一般加熱下實現對潛手性酮的不對稱催化氫化。與未負載的母體催化劑相比，負載催化劑也表現出更高的催化活性。在相同反應條件下，MeO-Biphep-RuBr2(未負載的母體催化劑)催化氫化苯甲酰乙酸乙酯3小時，僅有23％的轉化率；而本發明負載催化劑催化氫化苯甲酰乙酸乙酯3小時，便可得98％以上的分離產率(100％的轉化率)。即使是如此高的反應活性，負載催化劑仍表現出驚人的立體選擇性，很多催化氫化產物的光學純度可達99％或以上。其中的原因是選用了高分子載體，尤其是用聚乙二醇類高分子載體，這是一類可溶性高分子。負載催化劑可溶于反應體系中，也就最大限度的減少了高分子骨架對手性配體的立體選擇性的影響。同時由于高分子載體的存在，阻止了活性較差的釕絡合物雙聚體的形成，從而提高了負載催化劑的活性。另外，聚乙二醇類高分子具有特殊的溶液行為，也可能是提高負載催化劑反應活性的一個原因。
本發明的另外一個特點就是催化劑可以回收再利用，而反應的后處理也非常的方便。本方法使用的負載催化劑在反應所用的溶劑中可溶。在反應完成后，冷卻下加入乙醚即可沉淀出負載催化劑固體。可以用作沉淀劑的不良溶劑還包括叔丁基甲基醚、異丙醚及冷乙醇。乙醚的加入量是1克負載催化劑需80～100毫升乙醚。將負載催化劑通過簡單的過濾洗滌即可將其與產物分離，并可直接應用于下次反應中。負載催化劑可以重復使用達5次以上，產物的光學純度基本不變。將濾液中的溶劑回收后即可得到產物手性仲醇，ICP檢測顯示產物中的釕含量小于10ppm。也可通過減壓蒸餾或柱層析進一步提純產物。
本發明適用于β-酮酸酯及β-酮酰胺上酮羰基的不對稱加氫還原。
本發明使用廉價易得的聚乙二醇類高分子作為手性配體的載體，合成的負載手性催化劑有高活性，高立體選擇性的特點，實現了在常壓下不對稱催化氫化潛手性酮制備手性仲醇，有反應迅速，操作方便安全等優點。而且反應的后處理十分的方便，負載催化劑可以重復使用，并避免了有毒的貴金屬離子進入產物。本方法得到的手性仲醇可以用于一些手性藥物的制備。
圖1為負載催化劑合成路線圖示。其中，步驟(a)中條件為BBr3，CH2Cl2，步驟(b)中條件為MeO-PEG-OMs(Mw＝2000)，Cs2CO3，步驟(c)中條件為(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2，HBr/MeOH。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步描述本發明。
負載催化劑的制備手性甲氧基聯苯雙膦配體MeO-Biphep(1)用三倍量的三溴化硼脫除甲氧基上的甲基，反應開始時溫度控制為-78℃，約1小時后緩慢升至室溫，繼續反應12小時，如此可獲得90％以上產率的手性羥基聯苯雙膦配體HO-Biphep(2)。然后從市售的甲氧基聚乙二醇2000(MeO-PEG-2000)出發，通過與甲磺酰氯反應，定量地生成甲氧基聚乙二醇甲磺酸酯(MeO-PEG-OMs)。MeO-PEG-OMs與HO-Biphep(2)在碳酸銫的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，丙酮等)的溶液中反應，以90％的產率生成甲氧基聚乙二醇負載的聯苯雙膦配體(MeO-PEG-O-Biphep，3)。其中碳酸銫也可以使用碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺等代替，但以碳酸銫所獲的效果最好。該負載配體與適當的釕配合物反應，本發明使用的是(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2，即可原位生成高分子負載的手性催化劑，其合成路線見圖1所示。
實施例11000mL三頸瓶中加入(R)-MeO-Biphep(1)11.7g(20mmol)和300mL二氯甲烷。冷卻到-78℃后，抽空灌氮三次。攪拌及氮氣保護下滴加30g三溴化硼在100mL二氯甲烷中的溶液，滴完后緩慢升溫至室溫，并攪拌過夜。冷卻至0℃后緩慢加入200mL水，分出有機層，并用飽和碳酸氫鈉多次洗滌有機相，飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑后，即得到化合物HO-Biphep(2)，產率90～95％，不再提純直接用于下步反應。
實施例2500mL三頸瓶中氮氣保護下依次加入26gMeO-PEG-OMs(12.4mmol)，3.4gHO-Biphep(2)(6.2mmoL)，8.0g碳酸銫(24.4mmol)和200mLDMF。混合物在加熱條件下(40～80℃)反應10～36小時，GC跟蹤反應，直至HO-Biphep(2)基本反應完畢。減壓除去大部分DMF，過濾除去無機固體，濾液冷卻到0℃后，加入2000mL乙醚并攪拌0.5h，過濾收集固體并用異丙醇和乙醚洗滌，得到化合物(3)產率為90％，手性配體含量不小于0.22mmol/g。
實施例3500mL三頸瓶中氮氣保護下依次加入26gMeO-PEG-OMs(12.4mmol)，3.4gHO-Biphep(2)(6.2mmol)，3.6g碳酸鉀(26.0mmol)和200mLDMA。混合物在加熱條件下(40～80℃)反應10～36小時，GC跟蹤反應，直至HO-Biphep(2)基本反應完畢。減壓除去大部分DMA，過濾除去無機固體，濾液冷卻到0℃后，加入2000mL乙醚并攪拌0.5h，過濾收集固體并用異丙醇和乙醚洗滌，得到化合物(3)產率為90％，手性配體含量不小于0.20mmol/g。
實施例4100mL 三頸瓶中加入1.2g化合物(3)(0.264mmol)和82mg(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2(0.257mmol)，在氮氣保護下依次加入20mL丙酮和3mL0.18M的氫溴酸甲醇溶液，室溫下反應0.5小時后減壓除去溶劑，再經真空干燥，即原位生成負載的催化劑(4)。
實施例526.4mmol苯甲酰乙酸乙酯溶于無水乙醇中(100mL)，并將該溶液加入到上述原位制備的負載手性催化劑(2％)中，在加熱條件下(50～70℃)進行常壓氫化反應，GC跟蹤反應，直至原料酮酯反應完畢，反應時間通常需約2小時。減壓除去大部分溶劑，冷卻下加入100～200mL乙醚，過濾收集的固體可以用于下一次氫化反應。濾液一般為無色透明溶液，減壓蒸餾回收溶劑后即為產物，產率為98％；e.e.％為92％。
實施例626.4mmol苯甲酰乙酸乙酯溶于無水乙醇中(50mL)，并將該溶液加入到上述原位制備的負載手性催化劑(1％)中，在加熱條件下(50～70℃)進行常壓氫化反應，GC跟蹤反應，直至原料酮酯反應完畢，反應時間通常需約3小時。減壓除去大部分溶劑，冷卻下加入100～200mL乙醚，過濾收集的固體可以用于下一次氫化反應。濾液一般為無色透明溶液，減壓蒸餾回收溶劑后即為產物，產率為99％；e.e.％為98％。
實施例726.4mmol苯甲酰乙酸乙酯溶于無水乙醇中(100mL)，并將該溶液加入到上述原位制備的負載手性催化劑(0.5％)中，在加熱條件下(50～70℃)進行常壓氫化反應，GC跟蹤反應，直至原料酮酯反應完畢，反應時間通常需4小時。減壓除去大部分溶劑，冷卻下加入100～200mL乙醚，過濾收集的固體可以用于下一次氫化反應。濾液一般為無色透明溶液，減壓蒸餾回收溶劑后即為產物，產率為98％；e.e.％為96％。
實施例826.4mmol乙酰乙酸乙酯溶于無水乙醇中(100mL)，并將該溶液加入到上述原位制備的負載手性催化劑(2％)中，在加熱條件下(50～70℃)進行常壓氫化反應，GC跟蹤反應，直至原料酮酯反應完畢，反應時間通常需2小時。減壓除去大部分溶劑，冷卻下加入100mL乙醚，過濾收集的固體可以用于下一次氫化反應。濾液一般為無色透明溶液，減壓蒸餾回收溶劑后即為產物，產率為100％；e.e.％為98％。
實施例926.4mmol丙酰乙酸乙酯溶于無水乙醇中(100mL)，并將該溶液加入到上述原位制備的負載手性催化劑(2％)中，在加熱條件下(50～70℃)進行常壓氫化反應，GC跟蹤反應，直至原料酮酯反應完畢，反應時間通常需3小時。減壓除去大部分溶劑，冷卻下加入150mL乙醚，過濾收集的固體可以用于下一次氫化反應。濾液一般為無色透明溶液，減壓蒸餾回收溶劑后即為產物，產率為97％；e.e.％為99％。
對于本發明提到的其它酮酯，通過類似反應條件，得到的產物純度大于＞95％，光學純度為90～99％，產率95-100％。產物可通過減壓蒸餾或柱層析進一步提純，以符合延伸產品的合成要求。
權利要求
1.一種制備手性仲醇用的負載催化劑，其特征在于由負載配體與釕絡合物(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2和溴化氫甲醇溶液在丙酮中反應獲得；其中，負載配體∶(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2＝(1-2)∶1，(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2∶HBr＝1∶(2-3)；這里的負載配體由高分子載體與手性二膦配體和堿在有機溶劑中反應制備獲得，其中，手性二膦配體∶高分子載體＝1∶(1-3)，手性二膦配體∶堿＝1∶(1-4)，上述比例均為摩爾比。
2.根據權利要求1所述的負載催化劑，其特征在于所述高分子載體為聚乙二醇類高分子，手性二膦配體為Biphep。
3.根據權利要求2所述的負載催化劑，其特征在于所述高分子載體為相對分子量為2000、4000或6000的聚乙二醇單甲醚。
4.一種如權利要求1所述的負載催化劑的制備方法，其特征在于步驟如下(1)負載配體的制備由高分子載體與手性二膦配體及堿在有機溶劑中反應，反應溫度40-80℃，反應時間10-30小時；其中，材料組分的投入量按摩爾比計為手性二膦配體∶高分子載體＝1∶(1-3)，手性二膦配體∶堿＝1∶(1-4)；(2)負載催化劑的制備由負載配體與釕絡合物(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2和溴化氫甲醇溶液在丙酮中反應，反應溫度10-30℃，反應時間20-50分鐘；其中，材料組分投入量按摩爾比計為負載配體∶(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2＝(1-2)∶1，(COD)Ru(-CH2-CH(CH3)＝CH2)2∶HBr＝1∶(2-3)。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的高分子載體為聚乙二醇類高分子，手性二膦配體為Biphep。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述高分子載體為相對分子量為2000、4000或6000的聚乙二醇單甲醚。
7.一種如權利要求1所述負載催化劑在常壓下對稱催化氫化潛手性酮制備手性仲醇中的方法，其特征是將所述負載催化劑、潛手性酮與有機溶劑混合，在常壓條件下進行氫化反應；各組分用量按摩爾比計，負載催化劑∶潛手性酮＝1∶(50～200)，潛手性酮∶溶劑＝1∶(2～20)，反應溫度室溫～80℃，反應時間1～70小時。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于所述有機溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙酸乙酯或四氫呋喃。
9.根據權利要求7所述的方法，其特征在于反應溫度50～60℃，反應時間1～5小時。
全文摘要
本發明屬于手性技術領域，具體是一種負載催化劑，該催化劑可用于在常壓條件下不對稱催化氫化潛手性酮制備手性仲醇。本發明以聚乙二醇類高分子等為載體，MeO－Biphep等為手性膦配體，釕為過渡金屬，制備得到高分子負載手性催化劑。該催化劑可以實現在一般溫度條件下(室溫～80℃)的常壓不對稱催化氫化潛手性酮生成手性仲醇的反應。本發明避免使用高壓釜等高壓反應裝置，并且催化劑可以方便地回收再利用，并具有操作簡便安全，反應迅速，產率高，立體選擇性好，成本低廉，環境友好等特點，有實際的工業應用價值。
文檔編號B01J37/00GK1827216SQ200610025279
公開日2006年9月6日 申請日期2006年3月30日 優先權日2006年3月30日
發明者王全瑞, 柴立挺, 陳歡生, 王偉衛, 陶鳳崗 申請人:復旦大學