一種乳糖塞來昔布藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于制藥領域，涉及一種乳糖塞來昔布的藥物組合物和制備方法，其特征 是乳糖塞來昔布通過共沉淀法形成固體分散體。
【背景技術】
[0002] 塞來昔布（Celecoxib)是一種II型環氧合酶（C0X-2)抑制劑，可選擇性作用于II 型環氧合酶，臨床上被廣泛用于骨關節炎及類風濕性關節炎的治療。
[0003] 專利CN99802185. 7公開了該化合物在水中幾乎不溶解，該物質還具有其它一些 明顯的性質特點，如結其結晶為針狀，由此帶來了其粘結性、低堆密度和低壓縮性等特性， 這些都決定這樣的塞來昔布的流動性差、可壓性較差，而且不易粉碎為較小的顆粒。
[0004] 為了解決藥物的難溶、晶型等問題，研究人員可以通過固體分散體等制劑等去嘗 試解決，但是由于固體分散體是將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在 的分散系統，類似于結晶，其內部結構、理化性質會存在較大的不確定性，同種藥物與不同 輔料、同種藥物和輔料但比例不同、制備方法種類不同（熔融法、溶劑法、溶劑-噴霧（冷 凍）干燥法、溶劑-抗溶劑法）比例相同的同種藥物和輔料，均可能對固體分散體的結構產 生較大的影響，從而得出理化性質完全不同的產品。
[0005] 熔融法是指將藥物和載體材料混勻熔融，再迅速冷卻成固體即得。
[0006] 溶劑法是先將藥物和載體材料共溶于有機溶劑中，再蒸去溶劑使藥物與載體材料 同時析出，最后經干燥即得，由于通常最終是采用沉淀方法得到含有藥物與載體材料的固 體分散體，所以也可以叫做共沉淀法。
[0007] 溶劑-噴霧（冷凍）干燥法是先將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷 凍干燥，除盡溶劑即得。
[0008] 溶劑-抗溶劑法是先將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后通入抗溶劑 (antisolvent，一般選用超臨界流體）使藥物與載體材料同時析出即得。
[0009] 專利申請CN102000018A公開了一種塞來昔布固體分散體及其制備方法，將塞來 昔布原料藥與分子量大于4000的聚乙二醇采用熔融法制備成固體分散體后再按常規方法 制備成制劑，克服了塞來昔布原料藥難粉碎的不足。但是該方法制備溫度高，熔融的聚乙二 醇粘度較大，塞來昔布原料溶解緩慢，不易均勻溶解，操作難度大。
[0010] 專利申請CN102988296公開了含有塞來昔布和載體材料的固體分散體，所述的載 體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯聚維酮中的一種或幾種，固體分散體中載體材 料和塞來昔布的重量比可以低至0.2 : 1。其制備方法是將載體材料和塞來昔布共同溶解 于有機溶劑中，或將載體材料混懸分散在塞來昔布的有機溶劑中，采用減壓干燥或噴霧干 燥的方式除去有機溶劑即得固體分散體，該固體分散體粉碎后可以制備成各種固體制劑。 但是該固體分散體的彈性較大，不易粉碎為微粒。
【發明內容】
[0011] 本發明提供一種含有乳糖塞來昔布的藥物組合物和制備方法，特征是塞來昔布、 乳糖通過共沉淀法形成固體分散體，這種固體分散體相對于塞來昔布原料藥在o°c以下具 有更大的脆性，易于粉碎成微粒，用該種微粒制備的固體口服制劑具有更為良好的分散性 能和溶出度，從而會提高人體生物利用度。
[0012] 本發明還提供含有塞來昔布、乳糖的固體分散體的制備方法，操作簡單，通過共沉 淀法乳糖、塞來昔布原料溶解較為迅速，易于分散均勻，同時避免了熔融法高溫造成的乳糖 焦化帶來的變黃問題，非常適合工業化生產。
[0013]-種藥物組合物，其特征在于活性成分為塞來昔布，藥物輔料為乳糖和十二烷基 硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂中的一種或幾種，其中塞來昔布 和乳糖形成固體分散體。上述的組合物，其特征在于塞來昔布和乳糖形成固體分散體通過 共沉淀法制備。共沉淀法是將乳糖、塞來昔布完全溶解于乙醇水溶液中，旋轉蒸發除去部分 乙醇溶劑后，冷凍，過濾，固體置真空干燥箱中減壓干燥即得。其中乙醇水溶液中乙醇占體 積比的55%，減壓蒸餾至乙醇水溶液中乙醇含量在30-35%，冷凍溫度為-10至-5°c。
[0014]上述的組合物，其特征在于塞來昔布、乳糖和十二烷基硫酸鈉形成固體分散體。上 述的組合物，其特征在于塞來昔布、乳糖、十二烷基硫酸鈉形成固體分散體通過共沉淀法制 備。共沉淀法是將乳糖、十二烷基硫酸鈉、塞來昔布完全溶解于乙醇水溶液中，旋轉蒸發 除去部分乙醇溶劑后，冷凍，過濾，固體置真空干燥箱中減壓干燥即得。其中乙醇水溶液 中乙醇占體積比的55%，減壓蒸餾至乙醇水溶液中乙醇含量在30-35%，冷凍溫度為-10 至-5。。。
[0015]上述的組合物，其特征在藥物輔料為乳糖、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、交 聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。上述的組合物，其特征在于固體分散體中塞來昔布與十二 烷基硫酸鈉的重量比為1:〇. 01-0. 15。上述的組合物，其特征在于固體分散體中塞來昔布與 十二烷基硫酸鈉的重量比為1:0.01-0. 1。上述的組合物，其特征在于固體分散體中塞來昔 布與十二烷基硫酸鈉的重量比為1:0. 01-0. 05。
[0016] 上述的組合物，其特征在于固體分散體中塞來昔布與乳糖的重量比為1:0. 2-1. 0。
[0017]上述的組合物，其特征在于固體分散體中塞來昔布與乳糖的重量比為1:0. 3-0. 8。
[0018]上述的組合物，其特征在于固體分散體中塞來昔布與乳糖的重量比為1:0. 3-0. 6。
[0019]上述的組合物，其特征在于聚乙烯吡咯烷酮的含量為0.5_6wt%，交聯羧甲基 纖維素鈉的含量為〇. 75_15wt%，十二烷基硫酸鈉的含量為0_5wt%，硬脂酸鎂的含量為 0?l_5wt% 〇
[0020] 上述的組合物，其特征在于由塞來昔布和乳糖形成固體分散體在組合物中的重量 比不低于50%。
[0021] 上述的組合物，其特征在于由塞來昔布和乳糖形成固體分散體在組合物中的重量 比不低于80%。
[0022] 上述的組合物，其特征在于由塞來昔布和乳糖形成固體分散體在組合物中的重量 比不低于90%。
[0023]上述的組合物，其特征在于制劑類型為固體口服制劑。上述的組合物，其特征在于 固體口服制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑中的一種。
[0024]上述的組合物，其特征在于乳糖為一水a_乳糖乳糖。
[0025]-種由塞來昔布和乳糖組成的固體分散體。
[0026]-種由塞來昔布、乳糖、十二烷基硫酸鈉組成的固體分散體。
【具體實施方式】
[0027]下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本
【發明內容】
作進 一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改 進，仍屬于本發明的保護范圍之內。
[0028]D90粒徑是指一個樣品的累計粒度分布數達到90%時所對應的粒徑。它的物理意 義是粒徑小于它的的顆粒占90 %。
[0029]實施例中的a-乳糖為一水a-乳糖。
[0030] 實施例1
[0031] 將固體一水a-乳糖、塞來昔布60°C完全溶解于55%乙醇水溶液（乙醇占體積比 的55% )，減壓蒸餾至乙醇水溶液中乙醇含量在30-35%，-10至-5°C冷凍，過濾后，固體置 真空干燥箱中減壓干燥即得。a-乳糖、塞來昔布的比例見下表。a-乳糖、塞來昔布固體 分散體經簡單粉碎后過二號篩，用激光粒度儀測定D90粒徑，再通過氣流粉碎機進行2次粉 碎，粉碎時間為10分鐘/次，之后再用激光粒度儀測定粉末的D90粒徑，兩者相減得出D90 粒徑差，粉碎時溫度分別為常溫（25±2°C)，低溫（_2±2°C)。
[0032]
[0034] 實施例1-1至1-5的熔點在166_173°C之間。
[0035] 實施例2
[0036] 將固體一水a-乳糖、塞來昔布60°C完全溶解于55%乙醇水溶液（乙醇占體積比 的55% )，減壓蒸餾至乙醇水溶液中乙醇含量在30-35%，-10至-5°C冷凍，