過濾后，固體置 真空干燥箱中減壓干燥即得。a-乳糖、塞來昔布的比例見下表。十二烷基硫酸鈉、a-乳 糖、塞來昔布的固體分散體經簡單粉碎后過二號篩，用激光粒度儀測定D90粒徑，再通過氣 流粉碎機進行2次粉碎，粉碎時間為10分鐘/次，之后再用激光粒度儀測定粉末的D90粒 徑，兩者相減得出D90粒徑差，粉碎時溫度分別為常溫（25±2°C)，低溫（_2±2°C)。
[0037]
[0038] 實施例2-1至2-5的熔點在161_170°C之間。
[0039] 實施例3
[0040] 將固體一水a-乳糖、塞來昔布60°C完全溶解于55%乙醇水溶液（乙醇占體積比 的55% )，減壓蒸餾至乙醇水溶液中乙醇含量在30-35%，-10至-5°C冷凍，過濾后，固體置 真空干燥箱中減壓干燥即得。a-乳糖、塞來昔布的比例見下表。a-乳糖、塞來昔布固體 分散體經簡單粉碎后過二號篩，用激光粒度儀測定D90粒徑，再通過氣流粉碎機進行2次粉 碎，粉碎時間為10分鐘/次，之后再用激光粒度儀測定粉末的D90粒徑，兩者相減得出D90 粒徑差。
[0041]
[0043] 實施例3-1至3-5的熔點在170_178°C之間。
[0044] 對照實施例1
[0045] 按照發明CN102000018B的中實施例1-3的方法相應制備對照實施例2-1至2-3。
[0046]按照實施例1的方法測定固體分散體氣流粉碎前后的粒徑差。
[0047]
[0048] 對照實施例2
[0049] 按照發明CN102988296A的中固體分散體實施例配方2、6、10、14、19制備相應對照 實施例2-1至2-5。按照實施例1的方法測定固體分散體氣流粉碎前后的粒徑差。
[0050]
[0051] 對照實施例3
[0052] 按照發明CN1141630A的中塞來昔布的制備方法得到的結晶，按照實施例1的方法 測定固體分散體氣流粉碎前后的粒徑差。
[0053]
[0054] 通過實施例1、2、3對照實施例1、2、3的數據，可以說明在低溫條件下與常溫條件 下粉碎的效果與其他固體分散體相比，含有乳糖、塞來昔布組成的固體分散體更以粉碎為 粒徑更小的微粒，而加入十二烷基硫酸鈉的乳糖、塞來昔布組成的固體分散體較不加入的 粉碎效果更好，而與常規經驗相反的是輔料乳糖的重量等于或少于活性成分塞來昔布時制 成的固體分散體的粉碎效果更好。
[0055] 制劑實施例1
[0056] 處方（單位均為克）：
[0057]
[0058] 將實施例得到的固體分散體粉碎為D90為20±2ym的微粒，與微晶纖維素、乳糖、 交聯羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮作漿，濕法制粒，烘干，加入 硬脂酸鎂，分裝入膠囊，即得含塞來昔布l〇〇mg的膠囊。
[0059] 制劑實施例2
[0060] 處方（單位均為克）：
[0061]
[0062]
[0063] 將實施例得到的固體分散體粉碎為D90為20±2ym的微粒，與乳糖、微晶纖維素、 半量交聯羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮作漿，制粒，烘干，加入硬 脂酸鎂及另半量交聯羧甲基淀粉鈉混合，壓制成片重為500mg的梭形素片，用歐巴代白色 包衣料包衣，得含塞來昔布l〇〇mg的包衣片。
[0064] 制劑實施例3
[0065] 處方（單位均為克）：
[0066]
[0067]將實施例得到的固體分散體粉碎為D90為20±2ym的微粒，與微晶纖維素、乳糖、 交聯羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮作漿，濕法制粒，烘干，加入 硬脂酸鎂，分裝入膠囊，即得含塞來昔布l〇〇mg的膠囊。
[0068] 制劑實施例4
[0069] 處方（單位均為克）：
[0070]
[0071] 將對照買施例得到的固體分敢體粉姅為D90為20±2iim的微粒，與乳糖、微晶纖 維素、半量交聯羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮作漿，制粒，烘干， 加入硬脂酸鎂及另半量交聯羧甲基淀粉鈉混合，壓制成片重為500mg的梭形素片，用歐巴 代白色包衣料包衣，得含塞來昔布l〇〇mg的包衣片。對照制劑實施例1
[0072]處方（單位均為克）：
[0073]
[0075]將實施例得到的固體分散體粉碎為D90為20±2iim的微粒，與微晶纖維素、乳糖、 交聯羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮作漿，濕法制粒，烘干，加入 硬脂酸鎂，分裝入膠囊，即得含塞來昔布l〇〇mg的膠囊。對照制劑實施例2 [0076]處方（單位均為克）：
[0077]
[0079] 將對照實施例得到的固體分散體粉碎為D90為20±2iim的微粒，與乳糖、微晶纖 維素、半量交聯羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮作漿，制粒，烘干， 加入硬脂酸鎂及另半量交聯羧甲基淀粉鈉混合，壓制成片重為500mg的梭形素片，用歐巴 代白色包衣料包衣，得含塞來昔布l〇〇mg的包衣片。
[0080] 對照制劑實施例3
[0081]
[0082] 將塞來昔布、乳糖粉碎為D90為20±2iim的微粒，與微晶纖維素、交聯羧甲基纖維 素鈉、十二烷基硫酸鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮作漿，濕法制粒，烘干，加入硬脂酸鎂，分裝 入膠囊，即得含塞來昔布l〇〇mg的膠囊。
[0083] 藥理實施例：
[0084] 溶出試驗：根據2010版中國藥典附錄XC溶出度測定法中的第一法（籃法）方法 測定制劑實施例、對照制劑實施例得到的藥物制劑的溶出度，以人工胃液l〇〇〇ml為溶出介 質，轉速為50轉rain，依法操作，45min時取溶液適量，濾過，分別精密量取續濾液適量，用 流動相溶解稀釋成每lml中約含0.lmg塞來昔布的溶液，作為供試品溶液；另取塞來昔布對 照品適量，加流動相溶解稀釋制成每lml含0.lmg的溶液，作為對照溶液，依法測定，計算出 每粒中塞來昔布的溶出量，計算平均的溶出度作為實施例的溶出度，限度均應為標示量的 75%。
[0085]
【主權項】
1. 一種藥物組合物，其特征在于活性成分為塞來昔布，藥物輔料為乳糖和十二烷基硫 酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂中的一種或幾種，其中塞來昔布和 乳糖形成固體分散體。2. 如權利要求1所述的組合物，其特征在于固體分散體還含有十二烷基硫酸鈉。3. 如權利要求1所述的組合物，其特征在藥物輔料為乳糖、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。4. 如權利要求1所述的組合物，其特征在于固體分散體中塞來昔布與乳糖的重量比為 1:0. 2-1. 0〇5. 如權利要求2所述的組合物，其特征在于固體分散體中塞來昔布與十二烷基硫酸鈉 的重量比為1:0. 01-0. 15。6. 如權利要求1所述的組合物，其特征在于聚乙烯吡咯烷酮的含量為0. 5-6wt%，交聯 羧甲基纖維素鈉的含量為0. 75-15wt%，十二烷基硫酸鈉的含量為0-5wt%，硬脂酸鎂的含 量為 0?l-5wt%。7. 如權利要求1、2所述的組合物，其特征在于由塞來昔布和乳糖形成固體分散體在組 合物中的重量比不低于50%。8. 如權利要求1、2所述的組合物，其特征在于制劑類型為固體口服制劑。9. 一種由塞來昔布和乳糖形成的固體分散體。10. -種由塞來昔布、乳糖、十二烷基硫酸鈉組成的固體分散體。
【專利摘要】本發明屬于制藥領域，涉及一種乳糖塞來昔布的藥物組合物和制備方法，其特征是乳糖塞來昔布通過共沉淀法形成固體分散體。
【IPC分類】A61K47/26, A61K9/14, A61K31/635, A61P29/00, A61P19/02
【公開號】CN105168137
【申請號】
【發明人】孫亮
【申請人】天津金耀集團有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2014年6月23日