一種治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物顆粒劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物 顆粒劑。
【背景技術】
[0002] 鹽酸頭孢他美酯是第三代廣譜頭孢菌素類抗生素。口服后在體內迅速被水解為 有抗菌活性的頭孢他美發揮殺菌作用。鹽酸頭孢他美酯對鏈球菌屬（糞鏈球菌除外）、肺炎 球菌等革蘭陽性菌，以及對大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感桿菌、淋病奈瑟菌有很強的抗菌活 性，尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗 菌活性明顯。對細菌產生的內酰胺酶穩定。鹽酸頭孢他美酯對假單孢桿菌、支原體、衣 原體、腸球菌和耐藥性葡萄球菌無效。
[0003] 然而，由于其基本結構同已上市的許多半合成的內酰胺內抗生素一樣，鹽酸 頭孢他美酯也會形成高分子聚合物，也會在臨床使用中引發速發型過敏反應，對患者危害 極大。現有技術大多從提尚含量、降低雜質等方面來提尚其穩定性。
[0004] 研究證明，引發0 _內酰胺類抗生素速發型過敏反應的過敏原是與其中存在的高 分子聚合物含量有關。降低鹽酸頭孢他美酯原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩定 性，使其在長期貯存過程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過敏性休克 反應發生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優越的鹽酸頭 孢他美酯化合物。
【發明內容】
[0005] 本發明的發明目的在于提供一種治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物顆 粒劑。
[0006] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 本發明涉及一種治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物顆粒劑，所述的組合物顆 粒劑由鹽酸頭孢他美酯、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、蔗糖、交聯聚維酮、無水乙醇、十二烷基硫酸鈉、 香草香精制成；所述的鹽酸頭孢他美酯為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍 射圖如圖1所示。
[0007] 本發明的第一優選技術方案為：以重量份計，所述組合物顆粒劑由1-1. 5重量份 的鹽酸頭孢他美酯、4. 30-4. 36重量份的枸櫞酸鈉、2. 3-2. 7重量份的枸櫞酸、8-12重量份 的蔗糖、1. 5-2. 5重量份的交聯聚維酮、6-10重量份的無水乙醇、0. 15-0. 25重量份的十二 烷基硫酸鈉、0. 15-0. 25重量份的香草香精制成。
[0008] 本發明的第二優選技術方案為：以重量份計，所述組合物顆粒劑由1. 25重量份的 鹽酸頭孢他美酯、4. 33重量份的枸櫞酸鈉、2. 5重量份的枸櫞酸、10重量份的蔗糖、2重量份 的交聯聚維酮、8重量份的無水乙醇、0. 2重量份的十二烷基硫酸鈉、0. 2重量份的香草香精 制成。
[0009] 本發明的第三優選技術方案為：所述的組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟： 1) 原輔料處理：用振動分篩機將蔗糖過60目篩，鹽酸頭孢他美酯過80目篩； 2) 稱量：根據處方量進行稱量； 3) 制粒：將處方量的鹽酸頭孢他美酯、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、蔗糖、交聯聚維酮加入到濕法 制粒機中，開啟攪拌電機干混5分鐘，加入處方量的無水乙醇，濕混切割160-180秒制軟材， 16目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 4) 干燥過篩：設置沸騰干燥機進風溫度為55°C，干燥至水分< 2. 5%，將干燥后顆粒置 于振動分篩機過篩，篩取16-30目之間顆粒； 5) 混合：將過篩后的干顆粒和處方量的十二萬基硫酸鈉、香草香精加入到三維運動混 合機中，主機頻率50Hz,混合30分鐘； 6) 包裝：將混合后的顆粒加入到顆粒包裝機中，控制裝量差異在合格范圍內。
[0010] 本發明的第四優選技術方案為：所述的鹽酸頭孢他美酯的晶體的制備方法包括以 下步驟： (1) 將鹽酸頭孢他美酯晶體溶解于甲醇和異丙醚的混合溶劑中，每克鹽酸頭孢他美酯 的需要溶劑用量為90ml，甲醇和異丙醚的體積比為5:1 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為_15°C，過濾，干燥，收集結晶物即得鹽酸 頭孢他美酯晶體。
[0011] 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態，又稱為物質的多晶型狀態，物質的多晶型 狀態也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0012] 由于鹽酸頭孢他美酯的基本結構同已上市的許多半合成的內酰胺內抗生素 一樣，也會在臨床使用中引發速發型過敏反應，對患者危害極大。研究證明，引發內酰 胺類抗生素速發型過敏反應的過敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關。然而現有技 術大多從提高含量、降低雜質等方面來改善其穩定性，對其中的高分子聚合物含量并未提 出任何改進。
[0013] 本發明人經過大量的試驗得到了一種不同于現有技術的鹽酸頭孢他美酯新晶型 結構，并通過試驗，表明該新晶型結構不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時 間的延長其高分子聚合物含量增加很少。
[0014] 同時，本發明人通過體外抗菌試驗，驚喜地發現，本發明所提供的鹽酸頭孢他美酯 化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對現有技術報道的鹽酸頭孢他 美酯無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活性。
[0015] 與現有技術相比，本發明具有如下優點： (1)本發明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物為新晶型化合物，是一種不同于現有技術 報道的鹽酸頭孢他美酯化合物，經試驗發現，該鹽酸頭孢他美酯新晶型化合物較現有技術 的鹽酸頭孢他美酯化合物相比，不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時間的 延長其高分子聚合物含量增加很少，制得的顆粒劑具有穩定性好，雜質含量低等優點； (2)本發明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗 菌活性，且對現有技術報道的鹽酸頭孢他美酯無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強 的抗菌活性。
【附圖說明】
[0016]圖1為本發明實施例1制備的鹽酸頭孢他美酯晶體使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0017] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0018] 實施例1:鹽酸頭孢他美酯晶體的制備 (1) 將鹽酸頭孢他美酯晶體溶解于甲醇和異丙醚的混合溶劑中，每克鹽酸頭孢他美酯 的需要溶劑用量為90ml，甲醇和異丙醚的體積比為5:1; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為_15°C，過濾，干燥，收集結晶物即得鹽酸 頭孢他美酯晶體。
[0019]制備得到的鹽酸頭孢他美酯晶體使用Cu-K a射線測量得到的X-射線粉末衍射圖 如圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 8%。
[0020] 實施例2:鹽酸頭孢他美酯顆粒劑的制備 處方：以重量份計，實施例1制得的鹽酸頭孢他美酯1. 25份，枸櫞酸鈉4. 30份，枸櫞 酸2. 3份，蔗糖8份，交聯聚維酮1. 5份，無水乙醇6份，十二烷基硫酸鈉0. 15份，香草香精 0? 15 份。
[0021] 制備方法： 1) 原輔料處理：用振動分篩機將蔗糖過60目篩，鹽酸頭孢他美酯過80目篩； 2) 稱量：根據處方量進行稱量； 3) 制粒：將處方量的鹽酸頭孢他美酯、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、蔗糖、交聯聚維酮加入到濕法 制粒機中，開啟攪拌電機干混5分鐘，加入處方量的無水乙醇，濕混切割160-180秒制軟材， 16目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 4) 干燥過篩：設置沸騰干燥機進風溫度為55°C，干燥至水分< 2. 5%，將干燥后顆粒置 于振動分篩機過篩，篩取16-30目之間顆粒； 5) 混合：將過篩后的干顆粒和處方量的十二萬基硫酸鈉、香草香精加入到三維運動混 合機中，主機頻率50Hz,混合30分鐘； 6) 包裝：將混合后的顆粒加入到顆粒包裝機中，控制裝量差異在合格范圍內。
[0022] 實施例3:鹽酸頭孢他美酯顆粒劑的制備 處方：以重量份計，實施例1制得的鹽酸頭孢他美酯1. 25份，枸櫞酸鈉4. 33份，枸櫞酸 2. 5份，蔗糖10份，交聯聚維酮2份，無水乙醇8份，十二烷基硫酸鈉0. 2份，香草香精0. 2 份。