>[0023] 制備方法： 1) 原輔料處理：用振動分篩機將蔗糖過60目篩，鹽酸頭孢他美酯過80目篩； 2) 稱量：根據處方量進行稱量； 3) 制粒：將處方量的鹽酸頭孢他美酯、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、蔗糖、交聯聚維酮加入到濕法 制粒機中，開啟攪拌電機干混5分鐘，加入處方量的無水乙醇，濕混切割160-180秒制軟材， 16目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 4) 干燥過篩：設置沸騰干燥機進風溫度為55°C，干燥至水分< 2. 5%，將干燥后顆粒置 于振動分篩機過篩，篩取16-30目之間顆粒； 5) 混合：將過篩后的干顆粒和處方量的十二萬基硫酸鈉、香草香精加入到三維運動混 合機中，主機頻率50Hz,混合30分鐘； 6) 包裝：將混合后的顆粒加入到顆粒包裝機中，控制裝量差異在合格范圍內。
[0024]實施例4:鹽酸頭孢他美酯顆粒劑的制備 處方：以重量份計，實施例1制得的鹽酸頭孢他美酯1. 25份，枸櫞酸鈉4. 36份，枸櫞酸 2. 7份，蔗糖12份，交聯聚維酮2. 5份，無水乙醇10份，十二烷基硫酸鈉0. 25份，香草香精 0? 25 份。
[0025] 制備方法： 1) 原輔料處理：用振動分篩機將蔗糖過60目篩，鹽酸頭孢他美酯過80目篩； 2) 稱量：根據處方量進行稱量； 3) 制粒：將處方量的鹽酸頭孢他美酯、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、蔗糖、交聯聚維酮加入到濕法 制粒機中，開啟攪拌電機干混5分鐘，加入處方量的無水乙醇，濕混切割160-180秒制軟材， 16目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 4) 干燥過篩：設置沸騰干燥機進風溫度為55°C，干燥至水分< 2. 5%，將干燥后顆粒置 于振動分篩機過篩，篩取16-30目之間顆粒； 5) 混合：將過篩后的干顆粒和處方量的十二萬基硫酸鈉、香草香精加入到三維運動混 合機中，主機頻率50Hz,混合30分鐘； 6) 包裝：將混合后的顆粒加入到顆粒包裝機中，控制裝量差異在合格范圍內。
[0026] 試驗例1:高分子聚合物含量比較試驗 (1)加速試驗 將下列各樣品在溫度40°C，相對濕度75%條件下放置6個月，分別于第1、2、3、6月取 樣，按照"HPLC法測定鹽酸頭孢他美酯中的有關物質和聚合物"【王建，王丹丹，洪利婭. HPLC法測定鹽酸頭孢他美酯中的有關物質和聚合物（J)，藥物分析雜志，2015,（2)】測 定各樣品中聚合物的含量，并與〇天結果比較。試驗結果見表1所示： 試驗品：本發明實施例1制得的鹽酸頭孢他美酯晶體； 對照品：市售鹽酸頭孢他美酯原料，由珠海聯邦制藥股份有限公司提供。
[0027] 表1加速試驗各樣品中高分子聚合物的含量
(2)長期試驗 各樣品在室溫下，分別于第3、6、9、12個月取樣，按照"HPLC法測定鹽酸頭孢他美酯 中的有關物質和聚合物"【王律，王丹丹，洪利婭.HPLC法測定鹽酸頭孢他美酯中的有關 物質和聚合物（J)，藥物分析雜志，2015,（2)】測定各樣品中聚合物的含量，并與0天結 果比較。試驗結果見表2所示： 表2長期試驗各樣品中聚合物的含量測定結果
從上述試驗結果看出，與市售產品相比，本發明的鹽酸頭孢他美酯化合物晶體的聚合 物含量較低，穩定性好，聚合物的含量隨著貯存時間的延長，其增加很少。
[0028] 試驗例2:抗菌活性試驗 1、材料與方法 1. 1細囷 某院檢驗科采集于臨床病人的血液、痰、分泌物、尿標本中分離出84株臨床致病菌，經 VITEK-AMS微生物分析儀鑒定，共有24株肺炎球菌、23株流感桿菌、18株腸球菌、19株葡萄 球菌。質控菌株由衛生部臨床檢驗中心提供。
[0029] 1. 2培養基 分離培養基為5%血平板，藥物試驗MH瓊脂購自Oxoid公司。
[0030] 1. 3抗菌藥物 試驗品：本發明實施例1制得的鹽酸頭孢他美酯晶體； 對照品：市售鹽酸頭孢他美酯原料，由珠海聯邦制藥股份有限公亙提供。
[0031] 1.4判斷標準 標準菌和受試菌藥敏結果按2000年NCCLS標準判斷。
[0032] 1. 5統計學方法 計算出各種抗菌藥物對不同細菌的敏感率、中度敏感率、耐藥率，并使用x 2檢驗比較 各鹽酸頭孢他美酯的敏感率。
[0033] 2、結果見表3、表4、表5、表6 表3抗菌藥物對24株肺炎球菌的體外抗菌活性
表4抗菌藥物對23株流感桿菌的體外抗菌活性
表5抗菌藥物對18株腸球菌的體外抗菌活性
表6抗菌藥物對19株葡萄球菌的體外抗菌活性
從上述試驗結果可以看出，本發明所制備的鹽酸頭孢他美酯化合物對肺炎球菌、流感 桿菌具有更加顯著的抗菌活性；市售鹽酸頭孢他美酯對腸球菌、葡萄球菌無抗菌活性，而本 發明提供的鹽酸頭孢他美酯對腸球菌、葡萄球菌具有較強的抗菌活性。
【主權項】
1. 一種治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物顆粒劑，其特征在于：所述的組合 物顆粒劑由鹽酸頭孢他美酯、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、蔗糖、交聯聚維酮、無水乙醇、十二烷基硫 酸鈉、香草香精制成；所述的鹽酸頭孢他美酯為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據權利要求1所述的治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物顆粒劑，其特征 在于：以重量份計，所述組合物顆粒劑由1-1. 5重量份的鹽酸頭孢他美酯、4. 30-4. 36重量 份的枸櫞酸鈉、2. 3-2. 7重量份的枸櫞酸、8-12重量份的蔗糖、1. 5-2. 5重量份的交聯聚維 酮、6-10重量份的無水乙醇、0. 15-0. 25重量份的十二烷基硫酸鈉、0. 15-0. 25重量份的香 草香精制成。3. 根據權利要求2所述的治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物顆粒劑，其特征 在于：以重量份計，所述組合物顆粒劑由1. 25重量份的鹽酸頭孢他美酯、4. 33重量份的枸 櫞酸鈉、2. 5重量份的枸櫞酸、10重量份的蔗糖、2重量份的交聯聚維酮、8重量份的無水乙 醇、0. 2重量份的十二烷基硫酸鈉、0. 2重量份的香草香精制成。4. 一種制備如權利要求1-3任一所述的治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物 顆粒劑的方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 原輔料處理：用振動分篩機將蔗糖過60目篩，鹽酸頭孢他美酯過80目篩； 2) 稱量：根據處方量進行稱量； 3) 制粒：將處方量的鹽酸頭孢他美酯、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、蔗糖、交聯聚維酮加入到濕法 制粒機中，開啟攪拌電機干混5分鐘，加入處方量的無水乙醇，濕混切割160-180秒制軟材， 16目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 4) 干燥過篩：設置沸騰干燥機進風溫度為55°C，干燥至水分< 2. 5%，將干燥后顆粒置 于振動分篩機過篩，篩取16-30目之間顆粒； 5) 混合：將過篩后的干顆粒和處方量的十二萬基硫酸鈉、香草香精加入到三維運動混 合機中，主機頻率50Hz,混合30分鐘； 6) 包裝：將混合后的顆粒加入到顆粒包裝機中，控制裝量差異在合格范圍內。5. 根據權利要求1所述的治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物顆粒劑，其特征 在于，所述的鹽酸頭孢他美酯的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將鹽酸頭孢他美酯晶體溶解于甲醇和異丙醚的混合溶劑中，每克鹽酸頭孢他美酯 的需要溶劑用量為90ml，甲醇和異丙醚的體積比為5:1 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為_15°C，過濾，干燥，收集結晶物即得鹽酸 頭孢他美酯晶體。
【專利摘要】本發明涉及一種治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物顆粒劑，屬于醫藥技術領域。所述的組合物顆粒劑由鹽酸頭孢他美酯、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、蔗糖、交聯聚維酮、無水乙醇、十二烷基硫酸鈉、香草香精制成。所述的鹽酸頭孢他美酯為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，是一種不同于現有技術報道的鹽酸頭孢他美酯，經試驗發現，該鹽酸頭孢他美酯新晶型化合物制備的顆粒劑不僅具有較低的高分子聚合物含量，且穩定性好，高分子聚合物的含量隨著貯存時間的延長增加很少；同時，該組合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活性。
【IPC分類】A61K9/16, A61K31/546, A61P31/04, C07D501/22, C07D501/12
【公開號】CN105168147
【申請號】
【發明人】劉學鍵
【申請人】青島藍盛洋醫藥生物科技有限責任公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年9月11日