一種氟苯尼考均質顆粒及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于氟苯尼考制藥技術領域，具體涉及一種氟苯尼考均質顆粒及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 隨著畜牧業高度集約化，大量使用抗菌藥物防治疾病，造成動物性食品中抗菌藥 物的殘留，給人民健康帶來嚴重的威脅。飼料加工或運輸過程中的污染（比如飼料粉碎、混 合設備未沖洗干凈受污染）亦是造成動物性食品藥殘的一大因素。同時，藥物含量不均勻 或藥物混合不均勻導致部分動物食藥超量甚至中毒的事件時有發生。因此養殖場在使用抗 生素類產品時，總是要花費大量時間去混勻和清洗混合機、食槽等，尤其是使用粉末狀抗生 素制劑時。
[0003] 氟苯尼考（Florfenicol)是在八十年代后期成功研制的一種新的獸醫專用氯霉 素類的廣譜抗菌藥，為白色或類白色結晶性粉末、無臭、味苦，是動物專用抗菌藥，抗菌譜 廣，用于防治包括各種革蘭氏陽性、陰性菌和支原體等敏感細菌所致畜禽疾病，尤其對呼吸 系統感染和腸道感染療效顯著，用作豬的飼料添加劑，用于預防和治療豬的細菌性疾病。由 于氟苯尼考水溶性比較差，所以市場上常見的劑型主要是預混劑。大部分文獻研究集中在 提高氟苯尼考的溶解性方面，比如CN102688197A公開了一種氟苯尼考可溶于水的顆粒及 其制備方法，采用熔融法和固體分散技術制備固體分散體，用于獸藥制劑進行二次開發，提 高了氟苯尼考的溶出速率和生物利用度。CN102973489A公開了一種氟苯尼考固體分散體及 其制備方法，其將超臨界氣體快速膨脹技術和超微粉技術聯用，無需使用有機溶劑，操作條 件易于控制，避免產品的相變，有效提高產品的溶出率和生物利用率。但是未見研究者關注 氟苯尼考制劑均勻性的問題。
【發明內容】
[0004] 為解決現有氟苯尼考制劑均勻性的問題，本發明提出一種氟苯尼考均質顆粒，該 均質顆粒通過輔料篩選與氟苯尼考原料配合，使得主藥分布均勻、表面光滑，易于混合，提 高該顆粒劑流動性和分散性，解決了氟苯尼考粘壁以及混合不均帶來的藥殘、動物中毒等 問題。
[0005] 本發明的技術方案是這樣實現的：
[0006] 所述氟苯尼考原料的重量百分數為2-50%，所述輔料的重量百分數為50-98%;所 述輔料選自氫化蓖麻油、氫化大豆油、硬脂酸、固體脂、蠟質與固態聚乙二醇中的一種或者 幾種。
[0007] 進一步，所述固體脂選自羊毛脂、纖維醋法酯與三硬脂酸甘油酯中的一種或者幾 種。
[0008] 進一步，所述蠟質選自白蠟、石蠟、蟲蠟、蜂蠟與巴西棕櫚蠟中的一種或者幾種。
[0009] 進一步，所述固態聚乙二醇選自聚乙二醇1000、聚乙二醇1450、聚乙二醇1500、 聚乙二醇1450、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、聚乙二醇8000與聚乙二醇20000中的一種或者多種。
[0010] 進一步，所述氟苯尼考均質顆粒的粒徑為150~800 ym。
[0011] 本發明的另一個目的是提供一種氟苯尼考均質顆粒的制備方法，該制備方法首先 將輔料加熱至融化然后加入氟苯尼考原料，使得氟苯尼考原料均勻的分布在輔料中，整個 顆粒劑是一個均一體，均勻度佳；包括以下步驟：
[0012] 1)稱量：按重量百分數分別稱量氟苯尼考原料和輔料備用，其中氟苯尼考原料 2-50 %，輔料為50-98 %，所述輔料選自氫化蓖麻油、氫化大豆油、硬脂酸、固體脂、蠟質與固 態聚乙二醇中的一種或者幾種；
[0013] 2)混合：在70-90°C下，先將所述輔料加熱融化并攪拌均勻，然后將氟苯尼考原料 與融化后的輔料混合剪切攪拌均勻即得混合液；
[0014] 3)噴霧制粒：將步驟2)的混合液進行噴霧，并冷凝制粒，即得所述氟苯尼考均質 顆粒。
[0015] 進一步，所述固體脂選自羊毛脂、纖維醋法酯與三硬脂酸甘油酯中的一種或者幾 種。
[0016] 進一步，所述蠟質選自白蠟、石蠟、蟲蠟、蜂蠟與巴西棕櫚蠟中的一種或者幾種。
[0017] 進一步，所述固態聚乙二醇選自聚乙二醇1000、聚乙二醇1450、聚乙二醇1500、 聚乙二醇1450、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、聚乙二醇8000與聚乙二醇20000中的一種或者多種。
[0018] 進一步，所述氟苯尼考均質顆粒的粒徑為150~800 ym。
[0019] 本發明有益效果：
[0020] 1、氟苯尼考是在八十年代后期成功研制的一種新的獸醫專用氯霉素類的廣譜抗 菌藥，在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中微溶解。 目前制備氟苯尼考制劑存在著主藥均勻度低，并且混合不均以及粘壁等問題。發明人通過 大量實驗，驚奇地發現氫化蓖麻油、氫化大豆油、硬脂酸、固體脂、蠟質與固態聚乙二醇的輔 料與氟苯尼考通過噴霧冷凝造粒制成的顆粒制劑，具有主藥均勻度佳、表面光滑，顯著提高 顆粒劑流動性和分散性，易于混合，可以消除飼料混合過程中的交叉污染。
[0021] 2、本發明的氟苯尼考均質顆粒的制備方法，是通過將氟苯尼考原料藥加入加熱 后呈熔融狀態的輔料中，而后經噴霧冷凝制備而成，此制備方法使得氟苯尼考原藥在輔料 溶液中均勻的分散，氟苯尼考均勻度佳，整個顆粒劑是一個均一體，粒徑統一，避免局部藥 物濃度高引發動物中毒事件的發生。
[0022] 3、氫化蓖麻油作為藥用輔料，在氟苯尼考制劑中主要用于制備懸浮劑與注射劑作 為穩定劑，但是在本申請中用于制備固體制劑，發現其不僅主要分布均勻，而且制備出來的 制劑具有很好的緩釋效果，動物食用后，在腸道釋放減慢，血藥峰濃度降低，有效血藥濃度 維持時間延長。常用作微乳劑的輔料氫化大豆油、固態聚乙二醇在制備氟苯尼考顆粒制劑 也表現出良好的均質效果以及緩釋效果。硬脂酸，即十八烷酸，分子式C 1SH3602，由油脂水解 生產，主要用于生產硬脂酸鹽，一般用作乳化劑的穩定劑，但是在本發明中，驚奇地發現其 與氟苯尼考具有良好的相溶性，制備出的顆粒制劑均勻良好的均勻性與緩釋效果。固體脂 與蠟質作為本發明的藥用輔料也表現出良好的均勻性與緩釋效果。一般蠟質作為藥用骨架 材料需要與親水凝膠材料混合使用，以適應工業化的生產，本發明選用幾種蠟質材料混合 物與氟苯尼考混合制備固體顆粒劑，不僅無需親水凝膠材料，而且具有良好的均勻性與緩 釋效果。
【具體實施方式】[0023] 實施例1
[0024] 稱量2kg氟苯尼考原料和98kg氫化蓖麻油備用，先將98kg氫化蓖麻油加熱至 90°C融化并攪拌均勻，然后將氟苯尼考原料與融化后的氫化蓖麻油混合剪切攪拌均勻即得 混合液；再對混合液進行噴霧，并冷凝制粒，即得所述氟苯尼考均質顆粒。
[0025] 實施例2
[0026] 稱量5kg氟苯尼考原料和95kg氫化大豆油備用，先將氫化大豆油加熱至72°C融化 并攪拌均勻，然后將氟苯尼考原料與融化后的氫化大豆油混合剪切攪拌均勻即得混合液； 再對混合液進行噴霧，并冷凝制粒，即得所述氟苯尼考均質顆粒。
[0027] 實施例3
[0028] 稱量10kg氟苯尼考原料和90kg硬質酸備用，先將硬質酸加熱至70°C融化并攪拌 均勻，然后將氟苯尼考原料與融化后的硬質酸混合剪切攪拌均勻即得混合液；再對混合液 進行噴霧，并冷凝制粒，即得所述氟苯尼考均質顆粒。
[0029] 實施例4
[0030] 稱量30kg氟苯尼考原料和15kg羊毛脂、20kg纖維醋法酯與35kg三硬脂酸甘油酯 備用，先將輔料混合物加熱至80°C融化并攪拌均勻，然后將氟苯尼考原料與融化后的輔料 混合剪切攪拌均勻即得混合液；再對混合液進行噴霧，并冷凝制粒，即得所述氟苯尼考均質 顆粒。
[0031] 實施例5
[0032] 稱量50kg氟苯尼考原料和35