一種帕瑞昔布鈉凍干粉及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制備領域，具體涉及一種帕瑞昔布鈉凍干粉及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 帕瑞昔布是非留體類抗炎藥，是伐地昔布（valdecoxib)的水溶性非活性前 體藥物，靜脈注射后可迅速被肝臟羧酸酯酶水解成伐地昔布，其代謝主要由細胞色素 P450(CYP)3A4及2C9同工酶介導完成，通過特異性抑制C0X-2阻斷花生四烯酸合成前列腺 素而發揮抗炎鎮痛和解熱作用。帕瑞昔布鈉是第一個可靜脈給藥和肌肉給藥的特異性環氧 酶-2 (C0X-2)抑制劑，能解決口服劑型患者術后口服給藥困難或產生鎮痛效果不夠迅速的 弊端。帕瑞昔布鈉被證明可減少手術病人對鴉片類麻醉劑的需要。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的是提供一種帕瑞昔布鈉凍干粉及其制備方法。
[0004] 本發明所提供的帕瑞昔布鈉凍干粉，由如下質量份數的組分組成：
[0005] 帕瑞昔布鈉 40份 穩定劑 1~3份 凍干賦形劑 5~30份 pH調節劑 0.1-0.5份
[0006] 上述帕瑞昔布鈉凍干粉中，所述帕瑞昔布鈉來自上海華源藥業（寧夏）沙賽制藥 有限公司，批號為140913。
[0007] 所述穩定劑為氨基酸類穩定劑，所述氨基酸類穩定劑具體可選自精氨酸、甘氨酸、 組氨酸和天冬氨酸中的至少一種，優選為甘氨酸。
[0008] 所述凍干賦形劑選自甘露醇、乳糖和葡萄糖中的至少一種。
[0009] 所述pH調節劑選自磷酸、冰醋酸、鹽酸和硫酸中的至少一種。
[0010] 本發明所提供的帕瑞昔布鈉凍干粉的制備方法，包括如下步驟：
[0011] 1)將凍干賦形劑、水和藥用炭混合攪拌、過濾，得到溶液I ;
[0012] 2)將穩定劑、水和帕瑞昔布鈉混合攪拌，得到溶液II;
[0013] 3)將溶液I和溶液II混合、過濾，得到溶液III。
[0014] 4)對溶液III進行冷凍干燥，得到帕瑞昔布鈉凍干粉。
[0015] 上述制備方法中，步驟1)中，所述凍干賦形劑選自甘露醇、乳糖和葡萄糖中的至 少一種。
[0016] 所述凍干賦形劑、水和藥用炭的比例如下：100-200ml的水中加入（5-30) g的凍干 賦形劑和（〇. 05-1. 0)g的藥用炭，具體可在100ml的水中加入（10-30) g的凍干賦形劑和 〇? 5g的藥用炭。
[0017] 所述水具體可為注射用水（重蒸餾水）。
[0018] 所述藥用炭見《中國藥典》（2010年版二部）中相關記載。
[0019] 所述溶液I優選為如下方法制備得到：先將所述凍干賦形劑于20~30°C下溶解 于注射用水中，再加入藥用炭，于20~30°C (具體可為常溫25°C )下攪拌10~20min，最 后，過濾脫去藥用炭，得到溶液I。
[0020] 所述過濾的所用濾膜的孔徑為0. 22-0. 45 y m，具體可為0. 45 y m。
[0021] 上述制備方法中，步驟2)中，所述穩定劑為氨基酸類穩定劑，所述氨基酸類穩定 劑具體可選自精氨酸、甘氨酸、組氨酸和天冬氨酸中的至少一種，優選為甘氨酸。
[0022] 所述穩定劑、水和帕瑞昔布鈉的比例如下：300-600ml的水中加入（l_3)g的穩定 劑和40g的帕瑞昔布鈉，具體可在300ml的水中加入（2-3) g的穩定劑和40g的帕瑞昔布鈉。
[0023] 所述水具體可為注射用水（重蒸餾水）。
[0024] 所述溶液II優選為如下方法制備得到：先將所述穩定劑于20~30°C下溶解于注 射用水中，再加入帕瑞昔布鈉，于20~30°C下攪拌15~20min至溶解，得到溶液II。
[0025] 上述制備方法中，步驟3)中，所述溶液I和所述溶液II中的體積比為1 :(2_4)， 具體可為1 :3。
[0026] 步驟3)中，還包括對所述混合后所得混合液添加注射用水，并用pH調節劑調節整 個體系的pH至8. 6~9. 0的步驟，其中，添加的注射用水與所述溶液I和溶液II的總體積 的比為1 :(3-8)，具體可為1 :4,所述pH調節劑選自磷酸、冰醋酸、鹽酸和硫酸中的至少一 種。
[0027] 所述過濾為先經過0. 22 ym的微孔濾膜過濾，再經過截留分子量為10000道爾頓 的超濾膜超濾，最后經過〇. 22 y m微孔濾膜過濾。
[0028] 上述制備方法中，步驟4)中，所述冷凍干燥按如下步驟依次進行：a)將處于 18-22°C下的溶液III用l_2h降溫至-20°C~_45°C，再用lh升溫至20~25°C，最后用l_2h 降溫至-40°C~_45°C，并于此溫度下保持l_3h ;b)在真空度為20~25Pa下，用0. 5~lh 將溫度由-40°C~_45°C升溫至-6~-4°C，并于-6~-4°C下保持5~6h;c)在真空度為 20~25Pa下，用10~20min將溫度由-6~-4°C升溫至-1~1°C，并于-1~1°C下保持 2~4h，再用0. 5-lh將溫度由-1~1°C升溫至33~37°C，并于33~37°C下保持2~4h， 最后用0. 5-lh將溫度由33~37°C升溫至38~42°C，并于38~42°C下保持2~4h ;d)在 極限真空度為1. 0~2. 6Pa的條件下，于38~42°C下保持1~3h，得到所述帕瑞昔布鈉凍 干粉。
[0029] 所述冷凍干燥中的升溫或降溫過程均為勻速進行的。
[0030] 上述制備方法中，步驟4)中，所述冷凍干燥之前，具體可先將所述溶液III灌裝入 西林瓶中、半加塞，所述冷凍干燥具體可將所述灌裝半加塞的產品置于凍干箱中進行冷凍 干燥，所述冷凍干燥結束后，還包括向凍干箱中充入經〇. 22ym除菌過濾的高純氮氣，直至 真空度為_〇. 05~_0. 06Mpa，壓塞，出箱，并進行乳蓋，得到帕瑞昔布鈉凍干粉針劑。
[0031] 本發明將凍干賦形劑先溶解，并加入藥用炭去除輔料帶來的內毒素以及輔料可能 帶來的雜質；在帕瑞昔布鈉溶解前，先加入了氨基酸類穩定劑，該穩定劑可以使帕瑞昔布鈉 的穩定性提高，防止長期貯藏過程中的降解產物生成。
[0032] 對帕瑞昔布鈉溶液（即溶液III)的過濾，采用四級過濾工藝，一是脫炭過濾，去除 藥用炭及其吸附的雜質；二是0. 22 ii m微孔濾膜過濾，去除細菌和大直徑物質，減輕超濾膜 的負荷；三是10000道爾頓分子量的超濾膜超濾，去除內毒素等大分子物質，提高澄清度； 四是再過0. 22 y m微孔濾膜過濾，去除細菌，消除濃度梯度，提高澄明度。采用這樣的配濾 工藝，減少了雜質的引入，防止細菌產生，同時提高了帕瑞昔布鈉在溶液狀態下的穩定性。
[0033]本發明所配制的帕瑞昔布鈉溶液（溶液III)中所含帕瑞昔布鈉的濃度為38~ 42mg/ml，遠高于現有已公開專利中的帕瑞昔布鈉在凍干前的濃度，提高待凍干藥液的濃 度，可以大大縮短凍干時間，使凍干后的產品成型好，不易松散。
[0034] 本發明的冷凍干燥工藝中，采用了回溫預凍的方式，能有效的提高制品的凍結晶 粒，增大制品晶粒間水分通道，提高凍干過程中水分蒸發速率，有利于產品水分的逸出，從 而顯著降低凍干制品中的殘存水分，更有利于產品的干燥儲存。本發明的凍干工藝用時短， 能耗消耗低，凍干后產品的水分含量能夠控制在極低的范圍，因此，提高了帕瑞昔布鈉凍干 粉針劑在貯藏過程中的穩定性，避免貯藏過程中的降解產物生成。
[0035] 凍干后得到的產品內充入高純氮氣，可以避免氧氣對產品的影響，可進一步提高 產品的穩定性。
[0036]實驗證明，本發明制得的帕瑞昔布鈉凍干粉針劑，其中的帕瑞昔布鈉不易降解，溶 解性好，其中的"有關物質"含量低，在〇. 5%以下，使其在臨床應用時的療效和安全性大大 提尚。
【具體實施方式】
[0037] 下面通過具體實施例對本發明的方法進行說明，但本發明并不局限于此。
[0038] 下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法；所述試劑和材料，如 無特殊說明，均可從商業途徑獲得。
[0039] 下述實施例中所述帕瑞昔布鈉均來自上海華源藥業（寧夏）沙賽制藥有限公司， 批號為140913。
[0040] 下述實施例中所述加速試驗是指在加速條件下進行，其目的是通過加速藥物的化 學或物理變化，探討藥物的穩定性，為制劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品 (即本專利所制備的帕瑞昔布鈉凍干粉針劑）要求三批，按市售包裝，在溫度40°C ± 2°C、相 對濕度75 % ± 5 %的條件下放置6個月，分別于1、2、3、6個月取樣進行檢測。
[0041] 下述實施例中所述伐地昔布對照品是按如下方法制