備的（批號140612):將 30g5-甲基-3, 4-二苯基異惡唑加入到反應瓶中，然后加入75ml二氯甲烷，攪拌至溶解，將 溶液降溫至-5~0°C，向反應液中緩慢滴加85ml氯磺酸并控溫< 20°C，滴加結束后，水浴 加熱升溫至35°C保溫反應4-5h，將反應液降溫至0~5°C。
[0042] 將120ml二氯甲烷和120ml純化水加入另一反應瓶中，降溫至0~5°C，緩慢滴 加已冷卻的上述反應液并控溫< 20°C，放熱迅速（若反滴會引起沖料），滴加結束后攪拌 〇. 5h;靜置分層，二氯甲烷層（上層）用120ml (25% w/w)飽和氯化鈉溶液攪拌洗滌，分層 后，取二氯甲烷層（下層）備用；向反應瓶中加入60ml濃氨水，再緩慢加入上述二氯甲烷層 溶液，室溫（20~30°C )攪拌反應2~3h，后向反應液中加入149ml異丙醇，35°C保溫繼續 攪拌1. 5h，然后降溫冷卻至15~20°C，攪拌析晶6h，過濾，物料用30ml冷異丙醇洗滌，60°C 常壓干燥5~10h，得到伐地昔布；
[0043] 精制：將上述伐地昔布和93ml甲醇加入反應瓶中，攪拌下加熱至60~70°C回流， 過濾除去不溶物，再加入31ml純化水，緩慢降溫至15~20°C，攪拌析晶6h，過濾，以31ml 冷甲醇/水（V/V = 3:1，W/W = 2. 37:1)溶液洗滌，60°C常壓干燥5~10h，得到伐地昔布 22. 0g。取11. 0g作為伐地昔布對照品。剩余11. 0g繼續制備帕瑞昔布鈉對照品。
[0044] 下述實施例中所述帕瑞昔布鈉對照品（批號140616)是按如下方法制備得到的：
[0045] 將上述11. 0g伐地昔布和二氯甲烷275ml加入反應瓶中，室溫（20~30°C)攪拌下 加入0. 14ml濃硫酸，然后緩慢滴加9ml丙酸酐，室溫攪拌反應2h，將反應液在20~30°C減 壓蒸除二氯甲烷，攪拌下慢慢加入28ml甲基叔丁基醚，緩慢降溫至0~5°C，攪拌析晶3~ 5h，過濾，物料用15ml甲基叔丁基醚洗滌，60°C常壓干燥5~10h，得帕瑞昔布。
[0046] 將上述所得帕瑞昔布和105ml無水乙醇加入反應瓶中，攪拌下加熱升溫至45°C， 完全溶解后加入0. 3g活性炭，保溫攪拌0. 5h，以0. 45 y m微孔濾膜過濾除去活性炭，向濾 液中緩慢滴加氫氧化鈉溶液（1. 26g氫氧化鈉加25ml無水乙醇加熱至50°C攪拌溶解后，用 0. 45 y m微孔濾膜過濾），攪拌0. 5h，然后緩慢冷卻至5~10°C，攪拌析晶5h，以0. 45 y m微 孔濾膜過濾，物料用16ml冷乙醇洗滌，于45°C真空干燥4h，得帕瑞昔布鈉粗品11. 2g。將上 述帕瑞昔布鈉粗品加入85ml無水乙醇中，攪拌下水浴加熱升溫至45°C，保溫攪拌2h，降溫 至5~10°C攪拌析晶6h，以0. 45 ym微孔濾膜過濾，于45°C真空干燥4h，然后100~110°C 減壓干燥12h以上，得帕瑞昔布鈉9. 0g，作為帕瑞昔布鈉對照品。
[0047] 實施例1、帕瑞昔布鈉凍干粉的制備及其效果檢測：
[0048] -、制備：處方為帕瑞昔布鈉40g、甘氨酸2g、甘露醇30g和適量pH調節劑，注射用 水加至500ml，具體制備方法如下：
[0049] 將30g甘露醇溶解于200ml、20°C的注射用水中，再向其中加入0.5g藥用炭，常溫 25°C下攪拌15min，經0. 45 y m過濾器過濾脫炭，得溶液I。
[0050] 再將2g甘氨酸加入600ml注射用水中，溶解后，加入40g帕瑞昔布鈉，攪拌至溶 解，得溶液II。
[0051] 將溶液I與溶液II混合均勻，用0. 1M磷酸溶液調節pH至8. 6,補充注射用水至 1000ml;再將整個體系依次經〇. 22 y m微孔濾膜過濾，截留分子量為10000道爾頓的超濾膜 超濾，0. 22 y m微孔濾膜過濾，得溶液III，將溶液III灌裝0. 5ml到西林瓶中，半加塞，并置 于凍干箱中，按如下冷凍干燥步驟依次進行冷凍干燥：
[0052] a)將上述灌裝半加塞的產品用lh降溫至-20°C，再用lh升溫至20°C，最后用lh 降溫至_40°C，并于此溫度下保持lh ;
[0053] b)在真空度為20Pa下，用0.5h將溫度由_40°C升溫至_6°C，并于_6°C下保持5h;
[0054] c)在真空度為20Pa下，用10min將溫度由_6°C升溫至_1°C，并于_1°C下保持2h， 再用0. 5h將溫度由-1 °C升溫至33°C，并于33°C下保持2h，最后用0. 5h將溫度由33°C升溫 至38°C，并于38°C下保持2h;
[0055] d)在極限真空度為1. OPa的條件下，于40°C下保持lh，得到所述帕瑞昔布鈉凍干 粉。
[0056] e)向凍干箱內充入經0.22ym除菌過濾的高純氮氣，至真空度為-0.05Mpa，壓塞， 出箱。
[0057] f)將制得的樣品乳蓋，即得帕瑞昔布鈉凍干粉針劑。
[0058] 二、帕瑞昔布鈉凍干粉的效果檢測：本品為帕瑞昔布鈉的無菌干燥品，含帕瑞昔布 鈉按帕瑞昔布計算：
[0059] 1、帕瑞昔布鈉的含量檢測：色譜條件與系統適用性試驗為用十八烷基硅烷鍵合硅 膠為填充劑（YMC 0DS-AQ 15X4. 6mm，5ym)，以乙腈-0. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液（并用磷 酸調節pH至3. 0 ± 0. 1)(乙腈和磷酸氫二鈉水溶液的體積比為40:60)為流動相，檢測波長 為215nm，柱溫為40°C。取伐地昔布與帕瑞昔布鈉對照品各適量，精密稱定，用乙腈-水（體 積比40:60)溶解并稀釋制成每lml中含伐地昔布與帕瑞昔布均為2. 5 y g的溶液，作為對 照品溶液。取對照溶液10 y 1，注入液相色譜儀，伐地昔布峰與帕瑞昔布峰的分離度應符合 規定，對照品溶液中帕瑞昔布峰的拖尾因子應不大于2. 0。
[0060] 供試品溶液：取實施例1制得的帕瑞昔布鈉凍干粉針劑4瓶，每瓶重量約為20mg， 加乙腈-水（體積比為40:60)適量溶解并定量轉移至同一 50ml量瓶中，加乙腈-水（體 積比為40:60)稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用乙腈-水（體積比為40:60)定量稀釋 成每lml中含帕瑞昔布0. 5mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液。
[0061] 對照品溶液：精密稱取帕瑞昔布鈉對照品（批號140616)適量，用乙腈-水（體積 比為40:60)溶解并定量稀釋制成每lml中含帕瑞昔布0. 5mg的溶液，作為對照品溶液。
[0062] 精密量取供試品溶液10 y 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；精密量取對照品溶液 10 y 1注入液相色譜儀，同法測定，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，即得。計算公式如 下：
[0064] 帕瑞昔布鈉標示量為20mg/ml。
[0065] 實驗設2次重復，結果取平均值，檢測結果如表1所示，結果表明：帕瑞昔布鈉在 加速實驗時間點（1、2、3、6個月的時間點）的制劑中的濃度幾乎相同，帕瑞昔布鈉含量均在 98 %以上，符合要求；表明本發明的制劑中帕瑞昔布鈉含量穩定，沒有降解。
[0066] 2、檢測帕瑞昔布鈉制劑（即帕瑞昔布鈉凍干粉針劑）中的"降解產物"的含量："降 解產物"的定義：藥劑在制備或貯藏過程中發生了降解反應所產生的物質稱為降解產物。
[0067] 對照品溶液：取伐地昔布對照品與帕瑞昔布鈉對照品（批號140616)各適量，精密 稱定，用乙腈-水（體積比為40:60)溶解并稀釋制成每lml中含伐地昔布與帕瑞昔布鈉均 為2. 5 y g的溶液，作為對照品溶液。
[0068] 供試品溶液：取實施例1制得的帕瑞昔布鈉凍干粉針劑4瓶，每瓶重量為20mg，加 乙腈-水（體積比為40:60)適量溶解并定量轉移至同一 50ml量瓶中，加乙腈-水（體積 比為40:60)稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用乙腈-水（體積比為40:60)定量稀釋成 每lml中含帕瑞昔布0. 5mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液。
[0069] 先量取對照品溶液10 y 1注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使帕瑞昔布峰的峰 高約為滿量程的50% ;
[0070] 再精密量取對照品溶液與供試品溶液各10 y 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至帕 瑞昔布峰保留時間的2倍，按外標法以峰面積計算，"降解產物"的計算方法如下。
[0071]
[0072] 實驗設2次重復，結果取平均數。檢測結果如表1所示。結果表明，本發明制得的 帕瑞昔布鈉制劑中的"伐地昔布含量"均小于〇. 1 %，降解產物總量均小于〇. 2%，符合限度 要求（即含伐地昔布不得過〇. 5%，其他單個降解產物不得過0. 2%，降解產物總量不得過 0.8% )〇
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