一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針 劑。
【背景技術】
[0002] 蘭索拉唑于1991年12月由日本武田公司開發的具有抗酸作用的苯并咪唑類衍 生物，它作用于胃壁細胞的H+-K+-ATP酶，使壁細胞的H+不能轉運到胃中去，以致胃液中 胃酸量大為減少，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎，并用來根除幽門螺旋桿 菌。
[0003] 蘭索拉唑是新型質子栗抑制劑，是奧美拉唑的升級換代產品，蘭索拉唑因在吡啶 環4位側鏈導入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上， 親脂性也強于奧美拉唑，因此本品在酸性條件下可迅速地透過壁細胞膜轉變為次磺酸和次 磺酰衍生物而發揮藥效，對HP的抑菌活性提高為奧美拉唑的四倍。
[0004] 現有技術中公開了蘭索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公開了蘭索拉唑的無 水晶型（I型）及蘭索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了蘭索拉唑A 晶型及B晶型，事實上，B晶型是不穩定的，為亞穩態晶型，在一定條件下會經歷固-固相轉 變，形成A晶型。
[0005] CN102558154A公開了一種蘭索拉唑結晶化合物，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的 X 射線粉末衍射圖譜在 5.8°、7.5。、9.1。、11.8°、12.1。、12.8°、13.3。、15.6°、 16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°處顯示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公開了蘭索拉唑的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 0 為：6. 519、9. 373、9. 989、10. 548、13. 123、14. 298、14. 914、15. 642、18. 104、 18. 720、19. 672、20. 231、24. 205、25. 492、27. 899時具有特征峰；N晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 0 為：5. 438、7. 062、8. 230、9. 216、1L 022、1L 789、12. 610、13. 54U20. 603、 21.862、26. 242時具有特征峰。
[0007] CN1681802A公開了蘭索拉唑的三種固體晶型，分別命名為D、E和F型，同時也公 開了蘭索拉唑的這些固體晶型的制備方法。
[0008] CN103664889A也公開了一種蘭索拉唑晶型化合物。
[0009] 蘭索拉唑具有一個手性中心硫原子，因此具有兩個光學異構體。研究表明（R)_構 型的蘭索拉唑藥效明顯優于蘭索拉唑消旋體，且光學活性的蘭索拉唑毒副作用比消旋體要 低。
[0010] 然而，根據蘭索拉唑的化學結構特點，蘭索拉唑在生產、存放過程中易產生如下雜 質A、雜質B和雜質E，這些微量雜質會影響藥物質量。雖然上述蘭索拉唑的某些晶型在一 定程度上改善了其吸濕性、溶解性或穩定性，但是本發明人在對上述某些晶型的雜質進行 考察后其結果并不理想。
[0011] 本發明人從蘭索拉唑固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗制備出了 一種新的蘭索拉唑化合物晶體。
【發明內容】
[0012] 本發明的發明目的在于提供一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑。
[0013] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 本發明涉及一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，包括蘭索拉唑和賦形 劑，所述的蘭索拉唑為晶體，使用Cu-K a射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0014] 作為優選，以重量份計，所述組合物凍干粉針劑由1-2重量份的蘭索拉唑、3-5重 量份的賦形劑組成。
[0015] 作為優選，以重量份計，所述組合物凍干粉針劑由由1. 5重量份的蘭索拉唑、4重 量份的的賦形劑組成。
[0016] 作為優選，所述的組合物凍干粉針劑的制備方法包括以下步驟： 取本發明蘭索拉唑化合物，用注射用水攪拌溶解，加入處方量的賦形劑，調節pH值，然 后攪拌至pH不變后，補加注射用水至溶液體積為蘭索拉唑重量的100倍，然后用活性炭粗 濾，依次經1. 〇 y m，0. 45 y m，0. 22 y m的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合 格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-40°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0017] 作為優選，所述賦形劑為低分子右旋糖苷。
[0018] 作為優選，所述的冷凍干燥為：先在-40°C預凍5小時，然后在_25°C條件下減壓真 空干燥13小時，最后在30°C高溫干燥5小時。
[0019] 作為優選，所述調節pH為8.0-9. 0。
[0020] 本發明組合物中的蘭索拉唑晶體的制備方法包括以下步驟： 配制40°C的蘭索拉唑粗品飽和二氯甲烷溶液，然后加入體積為飽和二氯甲烷溶液體積 的8倍的水和2-甲基吡啶的混合溶劑，所述的水和2-甲基吡啶的體積比為4:1. 5,攪拌均 勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為15°C /小時，攪拌速度為100轉/分鐘，降溫至_5°C后停 止攪拌，靜置養晶2小時，過濾，減壓干燥后得到蘭索拉唑晶體化合物。
[0021] 下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明： 本發明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的蘭索拉唑新晶 型，該蘭索拉唑晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的特有性質， 經試驗發現，本發明提供的蘭索拉唑晶型化合物不含雜質E，且雜質A和雜質B的含量顯著 降低，并且隨著貯存時間的延長其含量變化較小，具有優良的流動性和顯著改善的溶出度， 利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含 量極低，非常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0022]圖1為本發明實施例1制備的蘭索拉唑晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0023] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0024] 實施例1:蘭索拉唑晶體的制備 配制40°C的蘭索拉唑粗品飽和二氯甲烷溶液，然后加入體積為飽和二氯甲烷溶液體積 的8倍的水和2-甲基吡啶的混合溶劑，所述的水和2-甲基吡啶的體積比為4:1. 5,攪拌均 勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為15°C /小時，攪拌速度為100轉/分鐘，降溫至_5°C后停 止攪拌，靜置養晶2小時，過濾，減壓干燥后得到蘭索拉唑晶體化合物。
[0025] 制備得到的蘭索拉唑晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0026] 實施例2:蘭索拉唑凍干粉針劑的制備 處方：以重量份計，實施例1制得的蘭索拉唑晶型化合物1. 5份，低分子右旋糖苷3份。
[0027] 取本發明實施例1制備的蘭索拉唑化合物，用注射用水攪拌溶解，加入處方量的 低分子右旋糖苷，調節pH值為8. 0-9. 0,然后攪拌至pH不變后，補加注射用水至溶液體積為 蘭索拉唑重量的100倍，然后用活性炭粗濾，依次經1. 0 y m，0? 45 y m，0? 22 y m的微孔濾膜 除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-40°C的凍干箱 中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0028] 所述的冷凍干燥為： 先在-40°C預凍5小時，然后在-