25°C條件下減壓真空干燥13小時，最后在30°C高溫干 燥5小時。
[0029] 實施例3:蘭索拉唑凍干粉針劑的制備 處方：以重量份計，實施例1制得的蘭索拉唑晶型化合物1. 5份，低分子右旋糖苷4份。
[0030] 取本發明實施例1制備的蘭索拉唑化合物，用注射用水攪拌溶解，加入處方量的 低分子右旋糖苷，調節pH值為8. 0-9. 0,然后攪拌至pH不變后，補加注射用水至溶液體積為 蘭索拉唑重量的100倍，然后用活性炭粗濾，依次經1. 0 y m，0? 45 y m，0? 22 y m的微孔濾膜 除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-40°C的凍干箱 中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0031] 所述的冷凍干燥為： 先在-40°c預凍5小時，然后在-25°c條件下減壓真空干燥13小時，最后在30°C高溫干 燥5小時。
[0032] 實施例4:蘭索拉唑凍干粉針劑的制備 處方：以重量份計，實施例1制得的蘭索拉唑晶型化合物1. 5份，低分子右旋糖苷5份。
[0033] 取本發明實施例1制備的蘭索拉唑化合物，用注射用水攪拌溶解，加入處方量的 低分子右旋糖苷，調節pH值為8. 0-9. 0,然后攪拌至pH不變后，補加注射用水至溶液體積為 蘭索拉唑重量的100倍，然后用活性炭粗濾，依次經1. 0 y m，0? 45 y m，0? 22 y m的微孔濾膜 除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-40°C的凍干箱 中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0034] 所述的冷凍干燥為： 先在-40°C預凍5小時，然后在-25°C條件下減壓真空干燥13小時，最后在30°C高溫干 燥5小時。
[0035] 試驗例1:穩定性試驗中雜質檢查 按照實施例1制備3批樣品，編號為001、002、003 ; 對照品1 :按照"蘭索拉唑的合成工藝改進"【劉艷飛，李永欣等.蘭索拉唑的合成工 藝改進[J]，精細化工中間體，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的蘭索拉唑精品， m.p.l69-171°C (分解）； 對照品2 :按照CN1681802A實施例2的方法制得的蘭索拉唑D晶型； 對照品3 :市售的蘭索拉唑原料藥。
[0036] 雜質檢查方法：參照"蘭索拉唑腸溶膠囊中雜質的結構確證、檢查及控制"【夏桂 民，等.蘭索拉唑腸溶膠囊中雜質的結構確證、檢查及控制.藥物分析雜質，2012,32 (6): 1022-1027】中的方法測定各樣品中的各雜質含量。結果見表1所示： 表1蘭索拉唑穩定性試驗中雜質檢查
通過試驗結果可以看出，與對照品相比，本發明制備的蘭索拉唑不含雜質E，且雜質A 和雜質B的含量顯著降低。
[0037] 試驗例2:流動性試驗 方法：按照實施例1制備3批樣品，編號為001、002、003，分別取樣，采用固定漏斗法， 將漏斗置于坐標紙上的適宜高度，使蘭索拉唑從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部 與漏斗口接觸，測出蘭索拉唑堆積層的斜邊與水平線的夾角(休止角9 )。結果見表2所示： 表2蘭索拉唑的流動性試驗結果
通過試驗結果可以看出，本發明制備的蘭索拉唑流動性較好。
[0038] 試驗例3:溶出度試驗 按照實施例1制備3批樣品，編號為001、002、003 ; 對照品1 :按照"蘭索拉唑的合成工藝改進"【劉艷飛，李永欣等.蘭索拉唑的合成工 藝改進[J]，精細化工中間體，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的蘭索拉唑精品， m.p.l69-171°C (分解）； 對照品2 :按照CN1681802A實施例2的方法制得的蘭索拉唑D晶型； 對照品3 :市售的蘭索拉唑原料藥。
[0039] 方法：將不同的蘭索拉唑按照《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄X C 法第二法考察溶出度。以PH6. 8磷酸鹽緩沖液900mL為溶出介質，溫度為37°C，轉速為 75r ? min \每個待測樣品中的藥物量為30mg。采用紫外分光光度法分別于5、10、15、20和 30min取樣進行溶出度測定，檢測波長為284nm，在5-25mg *L 1內線性關系良好，回收率、精 密度實驗均符合方法學要求。結果見表3: 表3蘭索拉唑的溶出度考察結果
通過試驗結果可以看出，與對照品相比，本發明制備的蘭索拉唑的溶出度顯著提高。
【主權項】
1. 一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，包括蘭索拉唑和賦形劑，其特 征在于：所述的蘭索拉唑為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所 不。2. 根據權利要求1所述的治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，其特征在 于：以重量份計，由1-2重量份的蘭索拉唑、3-5重量份的賦形劑組成。3. 根據權利要求2所述的治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，其特征在 于：以重量份計，由1. 5重量份的蘭索拉唑、4重量份的的賦形劑組成。4. 一種制備根據權利要求1-3任一所述的治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉 針劑，其特征在于包括以下步驟： 取處方量蘭索拉唑化合物，用注射用水攪拌溶解，加入處方量的賦形劑，調節PH值，然 后攪拌至PH不變后，補加注射用水至溶液體積為蘭索拉唑重量的100倍，然后用活性炭粗 濾，依次經I. 〇ym，0. 45ym，0. 22ym的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合 格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-40°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。5. 根據權利要求1所述的治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，其特征在 于：所述賦形劑為低分子右旋糖苷。6. 根據權利要求4所述的治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑的制備方法， 其特征在于：所述的冷凍干燥為先在-40°C預凍5小時，然后在-25°C條件下減壓真空干燥 13小時，最后在30°C高溫干燥5小時。7. 根據權利要求4所述的治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑的制備方法， 其特征在于：所述調節pH為8. 0-9. 0。8. 根據權利要求1所述的治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，其特征在 于，所述蘭索拉唑的晶體的制備方法包括以下步驟： 配制40°C的蘭索拉唑粗品飽和二氯甲烷溶液，然后加入體積為飽和二氯甲烷溶液體積 的8倍的水和2-甲基吡啶的混合溶劑，所述的水和2-甲基吡啶的體積比為4:1. 5,攪拌均 勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為15°C /小時，攪拌速度為100轉/分鐘，降溫至_5°C后停 止攪拌，靜置養晶2小時，過濾，減壓干燥后得到蘭索拉唑晶體化合物。
【專利摘要】本發明涉及一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，屬于醫藥技術領域。所述的組合物凍干粉針劑包括蘭索拉唑和賦形劑。所述的賦形劑為低分子右旋糖苷，所述的蘭索拉唑為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，是一種不同于現有技術報道的蘭索拉唑，經試驗發現，本發明提供的蘭索拉唑晶型化合物不含雜質E，且雜質A和雜質B的含量顯著降低，并且隨著貯存時間的延長其含量變化較小，具有優良的流動性和顯著改善的溶出度，利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。
【IPC分類】C07D401/12, A61K31/4439, A61K9/19, A61P1/04
【公開號】CN105168153
【申請號】
【發明人】馬秀梅
【申請人】青島華之草醫藥科技有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年9月15日