頭孢地尼分散片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體地，涉及一種頭孢地尼分散片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢地尼（cefdinir，CAS N0. :91832-40-5)的化學名稱為：（6R， 7R) -7- [ (Z) -2- (2-氨基-4噻唑基）-2-羥亞氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫 雜-1-氮雜雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸。
[0003] 其結構式為：
[0004]
[0005] 頭孢地尼為口服第三代頭孢菌素，具有抗菌譜廣、毒性低等優點，可用于治療扁桃 體炎、鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、肺炎、腹腔、泌尿生殖道感染等，在臨床上廣泛用于 內、外科、皮膚科、婦產科、泌尿科等敏感細菌導致的感染疾病。
[0006]現有申請號為 CN201410220481. 7、CN201310194902. 9、CN201310470821. 7 及 CN201210583506. 0的專利申請中均提及到了頭孢地尼分散片的制備工藝，其中：
[0007] 申請號為CN201410220481. 7的專利文獻中公開了一種含有頭孢地尼和UF711型 微晶纖維素的口服藥用組合物，該藥用組合物可采用粉末直接壓片法來制備頭孢地尼口服 固體制劑。該申請的發明人認為選擇一種高成形性、高流動性、低使用量的藥用添加劑是采 用粉末直接壓片來制備頭孢地尼口服制劑的關鍵，并最終選擇UF711微晶纖維素實現粉末 直接壓片并提高產品產品穩定性及控制雜質含量。另外，該頭孢地尼原料藥需過200目篩， 即，控制該頭孢地尼原料藥的粒徑< 75 y m左右。且該專利文獻公開的粉末直接壓片方法 工藝繁瑣，產品收率低，不適宜放大生產。
[0008] 申請號為CN201310194902. 9的專利文獻中公開了一種頭孢地尼分散片的制備方 法，通過將頭孢地尼微粉化，提高產品生物利用度。具體工藝為先將頭孢地尼微粉化，控制 其粒徑d 5Q< 30 ym，d9Q< 60 ym，d 1QQ< 75 ym ;再將其與輔料崩解劑、甘露醇、甜味劑或矯 味劑、潤滑劑混合后壓片，即制得分散片。
[0009] 申請號為CN201310470821. 7的專利文獻中公開了一種新的頭孢地尼晶體，主粒 度為325~525 y m，分布寬度為255~695 y m ;優選主粒度為385~455 y m，分布寬度為 305~585 ym。使用該晶體得到的頭孢地尼分散片具有較好的生物利用度、崩解效果、穩 定性。具體工藝為將頭孢地尼新晶體與二氧化硅混合后過150目篩（對應控制粒徑約為 < 100 ym)，繼續混合后加入乳糖、羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮混勻，再加入硬脂酸鎂混勻后壓 片即可，且該制備工藝中還對頭孢地尼新晶體進行了預處理，工藝繁雜。
[0010] 申請號為CN201210583506. 0的專利文獻中公開了一種頭孢地尼分散片的制備方 法，通過將頭孢地尼微粉化，控制粒徑60-150ym來提高生物利用度。具體工藝為先將頭孢 地尼微粉化，控制粒徑為60-150ym，并對其余輔料過100目篩后，頭孢地尼與部分輔料混 勻后用干法擠壓成塊，擊碎，18目篩制粒，16目篩整粒，再加入剩余輔料混勻后壓片即可， 工藝較繁雜，可控性差，且干法擠壓易于造成干法制粒機滾輪纏繞，進而容易影響產品的質 量和穩定性。
[0011] 上述公開的專利文獻主要通過對頭孢地尼進行微粉化或使用特殊的賦形劑提高 產品的生物利用度。但是頭孢地尼原料藥水溶性差，易產生靜電，且流動性差，對濕、熱、光 等條件均不穩定，雜質含量嚴重影響產品的安全性和有效性。因此，在提高產品的生物利用 度的同時還需要降低產品的雜質含量，提高產品的穩定性，才能得到質量優異的產品。
【發明內容】
[0012] 為了解決上述問題，本發明提供了一種頭孢地尼分散片，雜質顯著降低，產品穩定 性高。
[0013] 本發明還提供了所述頭孢地尼分散片的制備方法，采用粉末直接壓片法進行生產 制造，且制得的分散片的溶出度、片差等各項性能也能滿足技術要求，同時具有較高的收 率。
[0014] 本發明實現上述效果所采用的技術方案是：
[0015]-種頭孢地尼分散片，包括以下重量份的組分：頭孢地尼50重量份，微晶纖維素 15-75重量份，甘露醇15-75重量份，交聯聚維酮1. 5-12重量份，阿司帕坦1. 5-15重量份， 二氧化硅0. 375-7. 5重量份，硬脂酸鎂0. 375-7. 5重量份。
[0016] 進一步地，所述頭孢地尼分散片，包括以下重量份的組分：頭孢地尼50重量份，微 晶纖維素18-63重量份，甘露醇15-60重量份，交聯聚維酮5-10重量份，阿司帕坦3-10重 量份，二氧化娃〇. 5-5重量份，硬脂酸鎂0. 5-5重量份。
[0017] 進一步地，所述頭孢地尼分散片，包括以下重量份的組分：頭孢地尼50重量份，微 晶纖維素63重量份，甘露醇21重量份，交聯聚維酮10重量份，阿司帕坦3重量份，二氧化 娃1. 5重量份，硬脂酸鎂1. 5重量份。
[0018] 進一步地，所述頭孢地尼分散片，包括以下重量份的組分：頭孢地尼50重量份，微 晶纖維素15重量份，甘露醇75重量份，交聯聚維酮1. 5重量份，阿司帕坦2重量份，二氧化 硅0. 375重量份，硬脂酸鎂7. 5重量份。
[0019] 進一步地，所述頭孢地尼分散片，包括以下重量份的組分：頭孢地尼50重量份，微 晶纖維素75重量份，甘露醇15重量份，交聯聚維酮2重量份，阿司帕坦1. 5重量份，二氧化 硅7. 5重量份，硬脂酸鎂0. 375重量份。
[0020] 本發明通過對頭孢地尼分散片處方進行上述優化，至少能夠實現顯著降低產品雜 質、提高產品穩定性的目的，影響產品質量的降解雜質A含量能夠控制在0.26%以下，E-異 構體含量控制在〇. 12%以下，總雜質含量控制在0. 82%以下。
[0021] 粉末直接壓片法由于避開了制粒過程、簡化工藝等優點而被廣泛應用于制藥領 域。因此，采用粉末直接壓片法制備頭孢地尼分散片能夠大大降低生產成本，由于現有技術 中公開了頭孢地尼的微粉化有利于分散片的溶出速率，因而，現有技術中通常會控制頭孢 地尼的粒徑在150 y m以內（約等同于過100目篩），既利于提高頭孢地尼的粉末直壓，又利 于提高藥物的溶出速率。但是原料微粉化加大了工業生產的難度。
[0022] 而本申請人基于控制生產成本及優化生產工藝等方面的考慮，提出一種在避免對 頭孢地尼微粉化，通過對頭孢地尼分散片的配方優化從而保證藥物可粉末直接壓片且溶出 速率滿足要求的技術思路。如上所示優化后的配方中加入了載藥量大的微晶纖維素，吸附 頭孢地尼原料，同時使用交聯聚維酮解決流動性問題。而甘露醇是易溶性輔料，有利于水 分進入片芯，和交聯聚維酮配合，能夠產生良好的崩解分散作用，解決藥物溶出的問題。在 采用該頭孢地尼分散片配方進行粉末直接壓片制造時，能夠避免頭孢地尼微粉化，同時保 證藥物的溶出度滿足技術要求，具體地，對頭孢地尼的粒徑要求能夠放寬至過規格為巾1_ 的篩網（本發明中的符號"巾"均表示直徑的意思），即，頭孢地尼的粒徑能夠放寬至< 1_。
[0023] 所述頭孢地尼分散片的制備方法具體如下：
[0024] 1)預混合：按處方將頭孢地尼、微晶纖維素、甘露醇、交聯聚維酮、阿司帕坦以及 二氧化硅混合；
[0025] 2)過篩：將步驟1)所得物料過篩，篩網規格為巾1mm;
[0026] 3)總混合：向步驟2)得到的混合物中加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻；
[0027] 4)壓片。
[0028] 上述制備方法中，在壓片步驟之前，還可以包括對待壓片粉末含量的檢測并計算 應壓片重的步驟。
[0029] 上述制備方法中，壓片后，還可以進行鋁塑包裝、復合袋包裝等操作。
[0030] 綜上，本發明通過對頭孢地尼分散片的配方進行優化，具有以下有益效果：
[0031] 1、在粉末直接壓片制備工藝過程中，能夠避免對頭孢地尼微粉化，簡化了工藝操 作，頭孢地尼和輔料無需分開過篩處理，提高產品收率，適宜擴大生產，且擴大生產后無松 片、裂片以及粘沖等情況發生；
[0032] 2、配方中不含糖類，利于高血糖患者和乳糖不耐受的兒童用藥；
[0033] 3、保證藥物產品的質量，具體如下：
[0034] 1)保持藥品較高的溶出速率，30min溶出度為97. 2-100. 9% ;
[0035] 2)藥品中的雜質含量均較低，降解雜質A含量均低于0. 26%，E_異構體含量均低 于0. 12 %，總雜質含量均低于0. 82 %，最大未知單雜均低于0. 05 %，提高頭孢地尼分散片 的穩定性；
[0036] 3)藥品片差小于±2. 4%，滿足規定標準（50mg/片規格重量差異不超過±7. 5%; 100mg/片規格重量差異不超過±5% )，有效保證了藥品的質量穩定性，
[0037] 4)藥品平均收率大于95%，有效保證了藥品的產率和成本控制，利于擴大化生 產；
[0038] 5)分散均勻性好，符合《中國藥典》2010年版中的相關規定。
【具體實施方式】
[0039] 下面結合實施例，對本發明作進一步的詳細說明，但本發明的實施方式不限于此。
[0040] 實施例1 (該實施例中，取1重量份為lg)
[0041]
[0042] 實施例2(該實施例中，取1重量份為lg)
[0043]
[0044] 實施例3(該實施例中，取1重量份為lg)
[0045]
[0046] 實施例4(該實施例中，取1重量份為lg)
[0047]
[0048] 實施例5(該實施例中，取1重量份為2g)
[0049]
[0050] 實施例6(該實施例中，取1重量份為2g)
[0051]
[0052] 實施例7(該實施例中，取1重量份為2g)
[0053]
[0054]
[0055] 實施例8 (該實施例中，取1重量份為2g)
[0056]
[0057] 上述實施例1-8所示處方的頭孢地尼分散片按以下方法制備：
[0058] ①配料：
[0059] 依處方，分別稱取相應重量的原料：頭孢地尼，相應重量的輔料：微晶纖維素、甘 露醇、交聯聚維酮、阿司帕坦、二氧化硅及硬脂酸鎂。
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