制濕顆粒； 4) 將步驟3)所得濕顆粒置搪瓷盤中，60°C進行干燥，整粒，得載藥莫西沙星顆粒； 5) 取步驟4)所得載藥莫西沙星顆粒，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，得莫西沙 星素片； 6) 取鹽酸莫西沙星素片，以普通胃溶型薄膜包衣劑進行包衣，得鹽酸莫西沙星薄膜包 衣片。
[0024] 通過如下實驗進一步說明本發明專利申請。
[0025] 針對鹽酸莫西沙星原料藥存在的缺陷，發明人擬通過以羧甲基纖維素鈉水溶液為 粘合劑，濕法制粒，壓片，并包衣的工藝。解決其原料藥質地疏松，物料流動性差，以及壓片 過程中與金屬器械接觸生成紅色螯合物的問題。從而增加其制劑穩定性。
[0026] 實驗一：輔料相容性試驗 將鹽酸莫西沙星原料藥；鹽酸莫西沙星原料藥分別與填充劑一水乳糖，甘露醇，微晶纖 維素，崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉，按照重量比1:5,混合均勻，鹽酸莫西沙星原料藥分別潤 滑劑硬脂酸鎂，金屬離子抑制劑羧甲基纖維素鈉，按重量比20:1，混合均勻，分別置培養皿 中攤成<5mm厚的薄層。樣品編號分別為A，B，C，D，E，F，G。
[0027] 將上述樣品分別置60°C，RH20% ±5%;相對濕度RH90±5%;照度4500Lx±500Lx， RH20% ±5% ;強光條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測鹽酸莫西沙星含量及 有關物質。檢測數據如下表所示。
[0028] 表1鹽酸莫西沙星原料藥與待選輔料相容性實驗結果（60°C，RH20 % ± 5 % )
[0029] 表2鹽酸莫西沙星原料藥與待選輔料相容性實驗結果（RH90 ± 5 % )
[0030] 表3鹽酸莫西沙星原料藥與待選輔料相容性實驗結果（強光4500LX±500Lx， RH20% ±5% )
〇:
[0031] 從以上實驗結果可以看出，所選輔料與原料藥鹽酸莫西沙星在高溫，高濕，強光條 件下存儲，與鹽酸莫西沙星原料藥相比，無明顯變化。即鹽酸莫西沙星與填充劑一水乳糖， 甘露醇，微晶纖維素，崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉，潤滑劑硬脂酸鎂以及金屬離子抑制劑羧 甲基纖維素鈉相容性良好，可以與上述輔料在固態狀態下組成組合物，并進一步制備成固 體制劑，但是從實驗結果同樣看出，甘露醇和微晶纖維素優于一水乳糖，故優選甘露醇作為 填充劑。
[0032] 實驗二：羧甲基纖維素水溶液濃度的選擇 羧甲基纖維鈉在本發明專利申請中不僅作為粘合劑以水溶液的方式制備濕顆粒，更是 發揮著金屬離子抑制劑的作用，其通過濕法制粒的工藝，均勻分布在含有莫西沙星的物料 中，在壓片過程中，保護莫西沙星原料藥免受不銹鋼沖頭的污染而變色。由于羧甲基纖維素 以水溶液的形式加入，在相同物料組成的情況下，粘合劑的用量大致相同，所以羧甲基纖維 素鈉水溶液的濃度，直接決定了其在最終制劑物料中的用量。同時受到羧甲基纖維素鈉在 水中溶解度的影響。
[0033] 設計如下處方組成分別以1% -6%羧甲基纖維素鈉水溶液以及純化水為粘合 劑制備軟材，并進一步操作壓制含有莫西沙星的素片，觀察所壓制的素片在加速條件 (60°C ±2°C，75% ±5% RH)下存儲1個月，于0天，5天，10天，15天，20天，30天，觀察是 否有紅色螯合物生成。
[0034] 所用處方如下：
[0035] 制備工藝： 1) 取鹽酸莫西沙星原料藥粉碎，備用； 2) 取羧甲基纖維素鈉，加純化水配置成2% -5%的溶液，作為粘合劑，備用； 3) 取處方量鹽酸莫西沙星，微晶纖維素，甘露醇，交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入 步驟2)所得粘合劑或純化水制軟材，制濕顆粒； 4) 將步驟3)所得濕顆粒置搪瓷盤中，60°C進行干燥，整粒，得載藥莫西沙星顆粒； 5) 取步驟4)所得載藥莫西沙星顆粒，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，得莫西沙 星素片。
[0036]穩定性實驗：取上述七種素片樣品（分別以1% -6%羧甲基纖維素鈉水溶液及 純化水為粘合劑壓制的鹽酸莫西沙星素片），編號分別為A，B，C，D，E，F，G。在加速條件 (60°C ±2°C，75% ±5% RH)下存儲1個月，于0天，5天，10天，15天，20天，30天，觀察是 否有紅色螯合物生成，即判定羧甲基纖維素鈉對原料藥的保護作用。如下表所示。
[0037]表46種不同濃度的粘合劑對片劑中鹽酸莫西沙星的保護作用
p
[0038] 從上述結果可以看出，2 % -6 %的粘合劑，均可以起到對原料藥莫西沙星的保護作 用。但濃度大于3%時，尤佳。但是隨著溶液濃度的增加，粘合劑粘度增加，水分在物料中 的擴散變得困難，尤其以6%的羧甲基纖維素鈉為甚，故可選擇2%-5%的羧甲基纖維素鈉 水溶液作為粘合劑，其中3%的羧甲基纖維素鈉水溶液粘度適中并且保護作用較好，故優選 之。
[0039] 實驗三：包衣片溶出實驗 按如下處方制備鹽酸莫西沙星薄膜包衣片樣品，并測定其溶出行為。鹽酸莫西沙星素 片處方如下，
[0040] 制備工藝: '
' 1) 取鹽酸莫西沙星原料藥粉碎，備用； 2) 取羧甲基纖維素鈉，加純化水配置成2% -5%的溶液，作為粘合劑，備用； 3) 取處方量鹽酸莫西沙星，微晶纖維素，甘露醇，交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入 步驟2)所得粘合劑制軟材，制濕顆粒； 4) 將步驟3)所得濕顆粒置搪瓷盤中，60°C進行干燥，整粒，得載藥莫西沙星顆粒； 5) 取步驟4)所得載藥莫西沙星顆粒，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，得莫西沙 星素片。
[0041] 將上述四種粘合劑濃度制備的薄膜包衣片樣品，分別編號A，B，C，D，置900ml，01M 鹽酸中，以槳法測定，轉速50rpm，測定15min，30min，45min和60min溶出度。
[0042] 表5四個不同濃度粘合劑制備的草西沙星片劑溶出度考察（n = 5)
[0043] 從上述數據可知，以4種不同溶度羧甲基纖維素鈉作為粘合劑，通過濕法制粒工 藝，進而壓片，包衣。不同濃度粘合劑的加入，并未影響到原料藥鹽酸莫西沙星的溶出行為。
[0044] 實驗四：12個月加速穩定性實驗。
[0045] 分別取2%，3%，4%，5%羧甲基纖維素鈉水溶液為粘合劑制備的莫西沙星薄膜包 衣片劑（實施例1-4,含包裝）及進口品鹽酸莫西沙星（拜復樂，含包裝）五組樣品分別編 號A-E分別置40°C ±2°C，75% ±5% RH條件下存儲12個月，分別于0月，1月，3月，6月， 12月，取樣測定相關性質，得到相應數據，如下表所示： 表6實施例1-4與進口市售片劑樣品穩定性比較
[0046] 由上表數據可以看出，依本發明所述實施例1-4所述處方和工藝所制備的鹽酸莫 西沙星薄膜包衣片劑，在40°C ±2°C，75% ±5%RH加速條件下，12個月存儲后，其含量，有 關物質均有所變化，但是含量均超過985%，最大單雜質小于015%，總雜質均低于10%，螯 合物雜質均不大于0005%，溶出度均合格；與之相對應，市售鹽酸莫西沙星片劑經過加速 12個月存儲后，雖然其含量，最大單雜質以及總雜質與實施例1-4相比無顯著變化，但是螯 合物雜質明顯增加，12個月超過0017 %，為初始螯合物雜質含量的17倍，遠大于實施例1-4 所示樣品中同期樣品螯合物雜質，大于其3倍。
[0047]基于如上分析，依本發明所述實施例1-4所述處方和工藝所制備的鹽酸莫西沙星 薄膜包衣片劑在加速條件下，存儲12個月后的數據顯示，其穩定性明顯好于市售片劑，即 通過本發明的處方