鎂，按片重200mg壓制片芯。
[0076] 表1片芯處方輔料比例篩選（單位：g)
[0077]
[0078] 觀察所得片芯的外觀，按《中國藥典》2010年版二部附錄收載方法用崩解儀和脆碎 度檢測儀考察崩解度、脆碎度，并考察片芯在pH 6. 8磷酸鹽緩沖液中45min累積釋放度。
[0079] 崩解度檢測結果表明，各處方制得的片芯的崩解時間均小于lOmin。
[0080] 脆碎度和釋放度結果見表2。
[0081] 表2片芯考察結果（％，n = 5)
[0082]
[0083] 由表2可見，處方1-5作為片芯的脆碎度均< 1%，符合腸溶片要求。處方3-5在 pH 6. 8磷酸鹽緩沖液中45min累積釋放度高，說明其在腸道環境下可以較好釋放，尤其是 處方4作為片芯，釋放度可達93. 1±2. 2。
[0084] 可見，本發明的片芯可有效的用于制備腸溶片。
[0085] 二、腸衣層增重篩選試驗
[0086] 考察不同包衣厚度的腸溶片在0.lmol/ml鹽酸溶液中2h的穩定性，以及pH6. 8磷 酸鹽緩沖液中45min的累積釋放度，確定包衣液用量。
[0087] 實驗結果表3。
[0088] 表3腸溶衣增重對片劑穩定性的影響實驗
[0089]
[0090] 由表3可知，腸溶衣層增重為隔離衣片重量的3-5%時，片劑在鹽酸溶液中的穩定 性較差，容易崩解或潤濕，而在PH6. 8磷酸鹽緩沖液中45min不釋放。腸溶衣層增重為隔 離衣片重量的7-9%時，片劑在酸溶液中2小時的穩定性良好，未出現明顯的崩解現象， 在pH6. 8磷酸鹽緩沖液中45min的累積釋放度較好，尤其是在腸溶衣層增重為隔離衣片重 量的7%時，在鹽酸溶液中的穩定性、pH6. 8磷酸鹽緩沖液中的釋放度均最佳，釋放度可達 93. 6%〇
[0091] 試驗例2本發明腸溶片的釋放度評價
[0092] 1、試驗材料：
[0093] 穿心蓮內酯腸溶片：依照實施例1制備的腸溶片；
[0094] 穿心蓮內酯普通片：除未包腸衣層和隔離層外，其它制備方法同實施例1。
[0095] 2、釋放度對比試驗
[0096] 取兩種片劑各6片，分別置于0. lmol/ml鹽酸溶液中2h，然后置于pH6. 8磷酸鹽緩 沖液 45min，分別于 30min、60min、90min、120min、130min、140min、150min、165min 時間段取 樣測定累積釋放度，繪制釋放曲線。
[0097] 實驗結果見表4和圖1。
[0098] 表4腸溶片累積釋放度測定實驗結果
[0099]
[0100] 由表4和圖1可見，穿心蓮內酯普通片在30min累積釋放度達到87%，于60min時 基本達到峰值92. 6%，釋放速度較快，說明普通片劑在胃中停留時會快速釋放藥物，從而對 胃造成刺激。
[0101] 腸溶片藥物在胃部只有很少量的釋放，一般規定為小于10%。本發明的穿心蓮內 酯腸溶片在前2h內釋放量小于為7. 6%，且在模擬腸液中累計釋放度為93. 9%，符合藥典 規定。
[0102] 本發明的穿心蓮內酯腸溶片口服后在胃內酸性環境下釋放量很少，不會對胃產生 刺激，能有效的提高機體對制劑的順應性，同時，片劑在腸內可快速釋放并達到有效濃度， 提高了藥物的生物利用度，最終達到有效治療仔豬腹瀉性疾病的目的。
[0103] 試驗例3本發明腸溶片對仔豬黃白痢的治療作用
[0104] 1、試驗藥物
[0105] 穿心蓮內酯腸溶片A :依照實施例1制備的腸溶片；
[0106] 穿心蓮內酯腸溶片B :依照實施例2制備的腸溶片；
[0107] 穿心蓮內酯腸溶片C :依照實施例3制備的腸溶片；
[0108] 穿心蓮內酯普通片：除未包腸衣層和隔離層外，其它制備方法同實施例1 ;
[0109] 楊樹花口服液（成都乾坤動物藥業有限公司生產）。
[0110] 2、試驗動物選擇及分組
[0111] 選取臨床精神不振，畏寒，脫水，突然拉稀，灰黃色、黃色或灰白色水樣稀糞，確證 為仔豬黃白痢的仔豬作為臨床試驗對象，選取患病豬80頭，分成6組，每組20頭，分為空白 對照組、楊樹花口服液組（陽性對照組）、穿心蓮內酯普通片組、穿心蓮內酯腸溶片A、B、C 組。
[0112] 3、給藥方法和給藥量
[0113] 空白對照組不給予藥物治療，楊樹花口服液對照組拌料給予楊樹花口服液，每日 給藥量為lml/kg體重，穿心蓮內酯普通片組、穿心蓮內酯腸溶片A、B、C組分別采用自制給 藥器具灌服相應的藥物片劑，每日給藥量以穿心蓮內酯計為20mg/kg體重，連續給藥3天。
[0114] 4、測試指標與方法
[0115] 分別于給藥結束后，觀察各組患病豬治愈情況，統計分析治愈率、死亡率等指標。
[0116] 5、試驗結果和分析
[0117] 見表 5。
[0118] 表5本發明腸溶片對仔豬黃白痢的臨床試驗結果
[0119]
[0120] 由表5可見，陽性對照楊樹花口服液組對仔豬黃白痢的治愈率為60%，穿心蓮內 酯普通片及腸溶片均有治療作用，其中普通片的治療作用與楊樹花口服液相當，腸溶片的 療效均明顯優于臨床常用的陽性藥物楊樹花口服液及普通片，對仔豬黃白痢的治愈率均在 85%以上，其中以腸溶片A的療效最好，對對仔豬黃白痢的治愈率可達90%。
[0121] 同時通過仔豬給藥后臨床表現可知，普通片組給藥后3小時內，半數仔豬均不同 程度的出現明顯嘔吐、食欲不振、畏寒等現象，而其他給藥組均少見或未見此現象，驗證了 穿心蓮內酯苦寒的不良反應。本發明的穿心蓮內酯腸溶片能有效的減少藥物在胃內的不良 反應，提高藥物的生物利用度，有效治療仔豬黃白痢，且療效顯著。
[0122] 綜上所述，本發明的穿心蓮內酯腸溶片在腸內釋放迅速，崩解度好，生物利用度 高，服藥順應性高，避免了穿心蓮內酯對胃粘膜的刺激及藥物變質。本發明的穿心蓮內酯 腸溶片具有解熱、抗炎、抗病毒和免疫調節等作用，可用于防治畜禽腹瀉疾病例如豬腹瀉疾 病，尤其是對仔豬黃白痢療效顯著，取得了預料不到的技術效果。
【主權項】
1. 一種穿心蓮內酯腸溶片，其特征在于：它包括片芯、隔離層和腸衣層； 其中，隔離層重量為片芯重量的5%，腸衣層重量為片芯和隔離層的總重量的7-9% ; 所述的片芯由下述重量配比的原輔料制備而成：穿心蓮內酯15份、填充劑71-83份、崩 解劑4-6份、潤滑劑1-3份、粘合劑1-3份； 所述的隔離層由下述重量百分比的組分組成：粘合劑3-6份、潤滑劑6-10份； 所述的腸衣層由下述重量百分比的組分組成：腸衣材料13-17份、增塑劑1-3份、潤滑 劑2-4份、遮光劑1-3份。2. 根據權利要求1所述的腸溶片，其特征在于： 所述的片芯由下述重量配比的原輔料制備而成：穿心蓮內酯15份、填充劑78份、崩解 劑5份、潤滑劑2份、粘合劑2份； 所述的隔離層由下述重量百分比的組分組成：粘合劑5份、潤滑劑8份； 所述的腸衣層由下述重量百分比的組分組成：腸衣材料15份、增塑劑2份、潤滑劑3 份、遮光劑2份。3. 根據權利要求1或2所述的腸溶片，其特征在于： 所述的填充劑為乳糖、預膠化淀粉或淀粉其中的一種或幾種； 所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖 維素鈉或交聯聚維酮其中的一種或幾種； 所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、月桂醇硫酸鈉或月桂醇硫酸鎂其中的一種或幾 種； 所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、 羧甲基纖維素鈉或聚維酮其中的一種或幾種； 所述的腸衣材料為聚丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素鈦酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀 酸酯、醋酸纖維素鈦酸酯、醋酸纖維素苯三酸酯或聚乙烯醇鈦酸酯其中的一種或幾種； 所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油、丙二醇、蓖麻油、精制椰子油、玉 米油或聚乙二醇其中的一種或幾種； 所述的遮光劑為二氧化鈦。4. 根據權利要求3所述的腸溶片，其特征在于： 所述的片芯由下述重量配比的原輔料制備而成：穿心蓮內酯15份、乳糖63份、預膠化 淀粉15份、羧甲基淀粉鈉5份、硬脂酸鎂2份、PVPK302份； 所述的隔離層由下述重量百分比的組分組成：PVPK305份、滑石粉8份； 所述的腸衣層由下述重量百分比的組分組成：EudragitL10015份、PEG40002份、滑石 粉3份、二氧化鈦2份。5. 根據權利要求1-4任意一項所述的腸溶片，其特征在于： 所述隔離層重量為片芯重量的5%，腸衣層重量為片芯和隔離層的總重量的7%。6. 權利要求1-5任意一項所述腸溶片的制備方法，其特征在于：它包括如下步驟： a、 稱取組方量的原輔料； b、 制備片芯：將穿心蓮內酯、填充劑和崩解劑分別過篩，然后混勻，加入粘合劑制軟材， 制粒，干燥，加入潤滑劑，壓制片芯； c、 包隔離層：將粘合劑、潤滑劑和無水乙醇制成隔離層包衣液，對步驟b得到的片芯進 行隔離層包衣，得隔離衣片； d、包腸衣層：將腸衣材料、增塑劑、潤滑劑、遮光劑和水制成腸衣層包衣液，對步驟C得 到的隔離衣片進行腸衣層包衣，即可。7. 根據權利要求6所述腸溶片的制備方法，其特征在于：它是采用流化床進行包衣， 步驟c中，進行隔離層包衣時，片床溫度為40~50°C，霧化壓力為2~3Pa，噴漿速度 為 7ml/min; 步驟d中，進行腸衣層包衣時，進風溫度為40°C，霧化壓力為0. 25MPa，噴漿速度為 20ml/min，包衣完成后，于40°C固化24小時，即可。8. 權利要求1-5任意一項所述腸溶片在制備解熱、抗炎、抗病毒、免疫調節和/或治療 畜禽腹瀉疾病的藥物中的用途。9. 根據權利要求8所述的用途，其特征在于：所述藥物是治療豬腹瀉疾病的藥物。10. 根據權利要求9所述的用途，其特征在于：所述藥物是治療仔豬黃白痢的藥物。
【專利摘要】本發明提供了一種穿心蓮內酯腸溶片，它包括片芯、隔離層和腸衣層；其中，隔離層重量為片芯重量的5％，腸衣層重量為片芯和隔離層的總重量的7-9％。本發明還提供了該腸溶片的制備方法和用途。本發明的穿心蓮內酯腸溶片質量穩定，崩解溶出性好，對消化道黏膜損傷少，副作用少，服藥順應性高，可用于防治豬腹瀉疾病，尤其是對仔豬黃白痢療效顯著，取得了預料不到的技術效果。
【IPC分類】A61P1/12, A61P31/04, A61K9/34, A61K31/365
【公開號】CN105168171
【申請號】
【發明人】吳學淵, 房春林, 楊海涵
【申請人】成都乾坤動物藥業有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年10月23日