包括肺表面活性物質和類固醇的治療組合的制作方法

包括肺表面活性物質和類固醇的治療組合的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2010年5月21日、申請號為201080022859. 2、發明名稱為"包 括肺表面活性物質和類固醇的治療組合"的中國發明專利申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明設及用于早產兒的治療的組合物。特別地，本發明設及與類固醇組合的肺 表面活性物質用于減少早產兒的肺部氧化性損傷W及降低發展支氣管肺發育不良風險的 應用。
【背景技術】
[0003] 人的肺由許多被稱為肺泡的小空氣囊組成，其中在血液與肺的空氣間層之間進行 氣體的交換。在健康個體中，運種變化是由含蛋白的表面活性物質復合物的存在來介導的， 所述復合物在呼氣結束時防止肺塌陷。
[0004] 肺表面活性物質復合物主要由脂質組成并包含少量的各種蛋白質。運些復合物的 水平不充足引起肺功能失常。運種癥狀被稱為呼吸窘迫綜合征（RD巧，且通常影響早產兒。
[0005]RDS的治療的主要依靠是用提取自動物肺的外源性肺表面活性物質制備物（被稱 為改性的天然表面活性物質）進行的代替治療。例如，用于臨床實踐的改性天然表面活性 物質是得自豬肺并W商標:Curosuri^銷售的豬肺憐脂（Poractantalfa)，和得自牛肺的 貝拉康坦Surfac化n''i哨Survant.a?)和勃法克坦（Alveofact),W及得自小牛肺的卡 爾法坦（calfactant) (In枯surf'll').:。.
[0006] 外源性肺表面活性物質目前作為在鹽水溶液中的懸浮液在保持機械通氧氣的情 況下通過氣管內滴藥對插管的早產兒給藥。
[0007] 盡管所述治療大大地提高了出生后的存活，從RDS存活的兒童有發展為支氣管肺 發育不良度PD)的高風險，所述支氣管肺發育不良是一種阻礙肺發育并最終導致呼吸受損 的并發癥。證據顯示，肺部炎癥和肺組織的氧化損傷在BPD的發病機理中起重要作用。此 夕F，炎癥和氧化應激有助于通過血漿蛋白和細胞的肺泡滲出W及自由基的直接作用而使表 面活性物質失活。
[0008] 可W通過在產后幾周內給藥皮質類固醇降低患有RDS的嬰兒發展BPD的風險。然 而，出生后皮質類固醇給藥的作用被可能的不良全身作用所抵消，例如高血壓、高血糖、胃 腸道并發癥和神經發育缺陷。
[0009] 作為全身給藥的替代，已經提出了通過吸入或氣管內滴注法遞送皮質類固醇。
[0010] 例如，Yeh等人（Pediatrics2008,121巧），el310-el318)提出使用表面活性物質 Survanta?作為載體氣管內滴注布地奈德。
[0011]然而，如US2007/0225233中報道的，有關的遞送操作在順應性方面有一些缺點， 所述專利預計了將藥物作為四個等分部分給藥，每個等分部分在將嬰兒W不同的且更正確 地復雜的姿勢下給藥。
[0012] 鑒于上述考慮，仍需要開發能夠有效降低肺部炎癥和氧化應激的標志物（marker) 并由此降低患RDS的嬰兒的BPD風險的更具順應性的藥物。
[0013] 特別地，因為機械通氣是已經被認為有助于發展BPD的侵入性操作，提供一種通 過避免所述呼吸支持的方法也可W有效給藥的藥物具有特別的利益。

【發明內容】

[0014] 本發明設及100到200mg/kg劑量的豬肺憐脂與等于或大于0. 4mg/kg劑量的丙酸 倍氯米松化eclometasonedipropionate)組合用于預防支氣管肺發育不良度PD)的應用。
[0015] 本發明還設及100到200mg/kg劑量的豬肺憐脂與等于或大于0. 4mg/kg劑量的丙 酸倍氯米松組合在生產用于預防支氣管肺發育不良度PD)的藥物中的應用。
[001引優選地，所述應用降低肺氧化應激的標志物。
[0017] 優選地，丙酸倍氯米松W0. 8mg/kg的劑量使用。
[0018] 本發明還設及如下的組合：
[0019] -劑量為100到200mg/kg的豬肺憐脂，和
[0020] -同時、相繼或單獨給藥用于預防支氣管肺發育不良度PD)的劑量為等于或大于 0. 4mg/kg、優選為0. 8mg/kg的丙酸倍氯米松，優選用于同時給藥。
[0021] 本發明還設及一種藥物，其包含100到200mg/kg劑量的豬肺憐脂與劑量為等于或 大于0. 4mg/kg、優選為0. 8mg/kg的丙酸倍氯米松的固定組合。
[0022] 在特定的實施方案中，所述藥物為包含所述固定組合的用于吸入或氣管內給藥的 藥物組合物形式。
[0023] 在另一個實施方案中，本發明設及試劑盒，包括：
[0024]a)在第一單元劑型（unitdosageform)中的劑量為100到200mg/kg的豬肺憐脂 和可藥用的載體或稀釋劑；
[00巧]b)在第二單元劑型中的劑量為等于或大于0. 4mg/kg、優選為0. 8mg/kg的丙酸倍 氯米松和可藥用的載體或稀釋劑；和
[0026]C)用于包含所述第一和第二劑型的容器裝置（means)。
[0027] 在另外的實施方案中，本發明設及用于預防支氣管肺發育不良的方法，包括對需 要運種治療的患者給予與劑量為等于或大于0. 4mg/kg、優選為0. 8mg/kg的丙酸倍氯米松 組合的劑量為100到200mg/kg的豬肺憐脂。
[002引定義
[0029] 如本文中使用的，術語"支氣管肺發育不良度PD)"指一種慢性的肺部病癥，也稱為 慢性肺病（CLD)，是未消退的或被異常修復的肺損傷的結果。
[0030]BPD典型地發生在極低出生體重（VLBW)嬰兒中，運些嬰兒經歷了由于生命初期機 械通氣的氧毒性和氣壓性損傷引起的肺損傷。
[0031] 如本文中使用的，術語"改性的天然表面活性物質"是指切碎的哺乳動物肺的脂質 提取物。由于用于生產過程的脂質提取操作，親水性的蛋白質SP-A和SP-D被損失掉了。運 些制備物具有可變數量的兩種疏水性表面活性物質相關蛋白SP-B和SP-C，且，取決于提取 方法，可包含非表面活性的脂質、蛋白質或其它組分。
[0032] 如本文中使用的，術語"豬肺憐脂"是指從豬的肺提取的基本上由極性脂類（主 要是憐脂和蛋白質）、SP-B和SP-C組成的改性天然表面活性物質。豬肺憐脂可WW商標 CU腳SlIRF嗓得到。
[0033] 如本文中使用的，術語"固定組合"是指其中活性物質W固定的數量比例存在的組 合。
[0034] 本文中使用的術語"可藥用的"是指在對嬰兒給藥時不產生變態反應或類似不良 反應的介質。
[0035] 表面活性物質制備物的"表面活性劑活性"定義為降低表面張力的能力。
[0036] 外源性表面活性物質制備物的體外效能通常是通過使用適當的設備（如威廉氏 天平、脈動氣泡表面張力計、附著氣泡表面張力計和毛細血管表面活性測量計）測量其降 低表面張力的能力進行檢驗的。
[0037] 外源性表面活性物質制備物的體內效能是通過本領域技術人員已知的方法測量 早產動物模型的肺機械學來檢驗的。
[0038] 如本文中使用的，術語"重癥RDS"是指與胎齡和/或出生體重逆相關的嬰兒呼吸 窘迫綜合征的一種形式，其可W根據本領域技術人員已知的方法臨床上和/或通過放射線 診斷。
[0039] 因為一般知曉地是皮質類固醇的急性給藥對于肺機械學的效果是可W忽略的，在 本申請的上下文中，術語"協同"是指表面活性物質加上丙酸倍氯米松的活性，對于任何肺 機械學參數而言，比僅用表面活性物質時所預期的活性更大。
[0040] 發明詳述
[0041] 本發明部分地基于如下的出乎意料的發現，即，等于或大于0. 4mg/kg的劑量的丙 酸倍氯米松可與改性天然表面活性物質如豬肺憐脂組合W有效地降低支氣管肺發育不良 度PD)的風險而不改變表面活性物質的表面活性。
[0042] 因此，本發明設及100到200mg/kg劑量的豬肺憐脂與等于或大于0. 4mg/kg劑量 的丙酸倍氯米松組合作為用于預防支氣管肺發育不良度PD)的藥物。
[004引有利地，丙酸倍氯米松的劑量高于0. 4mg/kg(400Jig/kg)，優選為0. 6到0. 8Jig/kg的范圍內。
[0044] 在一個實施方案中，丙酸倍氯米松的劑量為0.6mg/kg。
[004引優選的丙酸倍氯米松劑量為0. 8mg/kg(800Jig/kg)。
[004引優選地，豬肺憐脂的劑量為200mg/kg。
[0047] 所要求保護的劑量的豬肺憐脂和丙酸倍氯米松的組合可W相繼地、單獨地或一起 給藥。有利地，在將兩種活性物質共同給藥時，將它們作為固定組合給藥。
[0048] 因此，本發明還考慮了一種藥物，其包含作為固定組合的所要求保護的劑量的兩 種活性物質。所述藥物可W是藥物組合物的形式。
[0049] 所述制劑可WW溶液、分散體、懸浮液或干燥粉末的形式給藥。優選地，所述組合 物包括懸浮在適當的生理學耐受的溶劑中的所要求保護的組合。
[0050] 更優選地，制劑包括水溶液，優選無菌的水溶液，其還可W包括抑緩沖劑和其它 可藥用的賦形劑如作為潤濕劑的聚山梨醋20、聚山梨醋80或脫水山梨醇單月桂酸醋，和作 為等滲劑的氯化鋼。
[0051] 制劑可W在單元劑量或多劑量容器中分配，例如密封的安飯和小瓶，或者可W儲 存在冷凍或冷凍干燥（凍干）條件中，僅需要在即將使用時加入無菌的液體載體。
[0052] 優選地，制劑作為在經過緩沖的生理鹽水（0. 9%w/v氯化鋼）的水溶液中的