普萘洛爾或其可藥用鹽與離子交換樹脂的復合物及其混懸液的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明設及普糞洛爾或其可藥用鹽與離子交換樹脂的復合物及其混懸液，屬于藥 物制劑領域。
【背景技術】
[0002] 嬰幼兒血管瘤（infantilehemangioma,IH)是嬰幼兒期最常見的良性腫瘤。出生 時血管瘤的發病率為1. 1%~2.6%，1歲內發病率可W高達10%~12%。85%~90%的 血管瘤可自發消退，無需特殊治療，但部分血管瘤生長部位可能影響美觀、影響機體功能甚 至危及生命，需要積極治療。傳統的治療方法很多，如冷凍、同位素貼敷、激光、藥物治療、手 術切除植皮等，均有一定治療效果，但均存在不同程度的副作用或治療風險。
[0003] 自2008年首次報道口服普糞洛爾用于IH的治療后，為IH的治療提供了新的思 路。隨后，大量的臨床實踐證實普糞洛爾治療血管瘤起效快，療效確切，個體差異小，在正常 的劑量范圍內，普糞洛爾不良反應少。
[0004] 對于嬰幼兒口服制劑來說，采用口服液體制劑可提高其服藥的順應性。但普糞洛 爾本身味苦、有強烈刺激性、服用后口腔長時間產生麻木感，同時溶液對光照敏感，普糞洛 爾的運些特點對其口服液體制劑的開發造成了一定的困難。CN102405041A中公開了一 種含非糖型甜味劑不含醇的普糞洛爾水溶液，與其處方組成一致的產品，已由法國Pierre F油re開發，并在美國上市，商品名為HEMANGE0L?，用于治療嬰幼兒血管瘤增生的藥物。該 產品雖加入了大量的矯味劑及甜味劑，但普糞洛爾的苦味仍比較明顯，服用后口腔的麻木 感明顯，且在光照條件下放置10天，溶液顏色變深，有關物質增加。
[0005] 如果將普糞洛爾制備成口服液體制劑，采用物理添加矯味劑及甜味劑的方法，很 難達到掩蓋普糞洛爾苦味，提高其穩定性的目的，并且也不能夠改善服用后口腔的刺激性， 因此需采用適當的方法W達到掩味、解決服用后口腔的麻木感并同時提高穩定性的目的。
【發明內容】
[0006] 為了克服普糞洛爾口服液體制劑的不足，本發明將普糞洛爾或其可藥用鹽與離 子交換樹脂形成復合物，該復合物具有載藥量大，有效消除了 口服混懸液中普糞洛爾的苦 味及刺激性，解決了服用后口腔的麻木感，并同時提高了其穩定性，且該復合物制備方法簡 單，易于工業化生產。
[0007] 本發明的一個方面提供了一種普糞洛爾復合物，其中，所述復合物包含普糞洛爾 或其可藥用鹽和離子交換樹脂。優選，所述復合物由普糞洛爾或其可藥用鹽和離子交換樹 脂組成。
[0008] 在本發明中，優選離子交換樹脂選自聚克立林（即波拉克林）、聚克立林鐘（即波 拉克林鐘）、聚苯乙締橫酸鋼中的一種或多種的任意比例的混合物。更優選，離子交換樹脂 為聚克立林、聚克立林鐘、聚克立林和聚克立林鐘的任意比例的混合物、聚克立林鐘和聚苯 乙締橫酸鋼的任意比例的混合物、或聚克立林、聚克立林鐘和聚苯乙締橫酸鋼的任意比例 的混合物。最優選，離子交換樹脂為聚克立林鐘。
[0009] 在本發明中，優選普糞洛爾的可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、氨漠酸鹽、氨艦酸鹽、 憐酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、構祿酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、=氣乙 酸鹽、甲橫酸鹽、乙橫酸鹽、苯橫酸鹽、甲苯橫酸鹽、班巧酸鹽、巧樣酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血 酸鹽中的一種或多種；更優選，普糞洛爾的可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、乳酸 鹽、富馬酸鹽、構祿酸鹽中的一種或多種；最優選，普糞洛爾的可藥用鹽為鹽酸鹽。
[0010] 在優選實施方案中，復合物中普糞洛爾或其可藥用鹽和離子交換樹脂的質量比為 4:1~1:4,更優選2:1~1:2,最優選約1:1。
[0011] 本發明的另一個方面提供了上述普糞洛爾復合物的制備方法，包括如下步驟：將 普糞洛爾或其可藥用鹽溶解于溶劑中，加入離子交換樹脂，攬拌直至離子交換達到平衡，得 到含有復合物的溶液。優選，進一步將固液分離，對固體進行干燥，得到復合物干燥品。
[0012] 在上述制備方法中，溶劑可W是任何能夠溶解普糞洛爾或其可藥用鹽的溶劑，優 選為水，最優選為純化水。
[0013] 在優選實施方案中，普糞洛爾或其可藥用鹽和離子交換樹脂的用量比為4:1~ 1:4,更優選2:1~1:2,最優選約1:1。
[0014] 在上述制備方法中，對于攬拌方式和攬拌時間并無特別限定，本領域可用的各種 攬拌方式均適用本發明，攬拌時間直至離子交換達到平衡（即游離藥物量達到恒定）。優 選，攬拌時間至少5分鐘，進一步優選15分鐘~4小時，更進一步優選0. 5~2小時，最優 選約1小時。本領域可用的各種固液分離方法和干燥方法均適用本發明。
[0015] 本發明的復合物可用于制備藥物，例如可進一步添加本領域技術人員已知的各種 輔料制成各種適宜的制劑，優選口服制劑，包括但不限于口服混懸液、口崩片、分散片、緩釋 片等劑型。
[0016] 本發明另一個方面提供了一種口服混懸液，其中加入了本發明的普糞洛爾復合 物。優選，每100毫升混懸液中加入本發明的普糞洛爾復合物0. 125~10.Og,進一步優選 0. 3~4. 5g，更優選0. 45~3.Og,最優選0. 45~1. 8邑。
[0017] 本發明進一步提供了一種口服混懸液，其中包含普糞洛爾或其可藥用鹽，和離子 交換樹脂。優選，每100毫升混懸液中含普糞洛爾或其可藥用鹽0. 1~2.Og,離子交換樹脂 0. 025~8.Og;進一步優選普糞洛爾或其可藥用鹽0. 2~1. 5g，離子交換樹脂0. 1~3.Og; 更優選普糞洛爾或其可藥用鹽0. 3~1.Og,離子交換樹脂0. 15~2.Og;最優選普糞洛爾或 其可藥用鹽0. 3~0. 6g，離子交換樹脂0. 15~1. 2邑。
[0018] 在本發明中，優選口服混懸液中進一步包含表面活性劑。優選，表面活性劑可W使 用本領域常用的各種表面活性劑，優選選自聚氧乙締脂肪酸醋、聚氧乙締脫水山梨醇脂肪 酸醋、脫水山梨醇脂肪酸醋、聚氧乙締脂肪酸醇酸、聚氧乙締聚氧丙締共聚物中的一種或多 種。優選，每100毫升混懸液中包含表面活性劑0.OOlg~10.Og,更優選0.Ol~3.Og,最 優選0. 1~l.Og。
[0019] 在本發明中，優選口服混懸液進一步包含助懸劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、抑值調 節劑中的一種或多種。
[0020] 在本發明中，助懸劑可W使用本領域常用的各種助懸劑，優選選自徑丙甲纖維素、 徑丙纖維素、徑乙基纖維素、甲基纖維素、簇甲基纖維素鋼、甘油、丙二醇、山梨醇、麥芽糖 醇、黃原膠、西黃著膠的一種或多種。優選，每100毫升混懸液中包含助懸劑0.OOl~10.O邑， 更優選0.Ol~3.Og,最優選0. 1~1.Og。
[0021] 在本發明中，矯味劑可W使用本領域常用的各種矯味劑，優選選自糖精鋼、薄荷 醇、樓桃香精、香草香精、草替香精、香澄香精中的一種或多種。優選，每100毫升混懸液中 包含矯味劑0.OOl~10.Og,更優選0.Ol~3.Og,最優選0. 1~0. 5邑。
[0022] 在本發明中，防腐劑可W使用本領域常用的各種防腐劑，優選選自尼泊金甲醋、尼 泊金乙醋、尼泊金下醋中的一種或多種。優選，每100毫升混懸液中包含防腐劑0~1.Og, 更優選0. 05~0. 5g，最優選0. 1~0. 3邑。
[0023] 在本發明中，著色劑可W使用本領域常用的各種著色劑，