則中的實驗方法，取實施例8-15和對比例1制備的樣品與市售品肥MANGE0L?進行 穩定性試驗研究，結果列于表2。
[0098] 表2 :穩定性試驗研究
【主權項】
1. 一種復合物，其特征在于，所述復合物包含普萘洛爾或其可藥用鹽和離子交換樹脂。 優選，所述復合物由普萘洛爾或其可藥用鹽和離子交換樹脂組成。 更優選地，所述普萘洛爾或其可藥用鹽和離子交換樹脂的質量比為4:1~1:4,優選 2:1~1:2 ;最優選約1:1。2. 根據權利要求1所述的復合物，其特征在于，優選，所述離子交換樹脂選自聚克立 林、聚克立林鉀、聚苯乙烯磺酸鈉中的一種或多種的混合物。更優選，所述離子交換樹脂為 聚克立林、聚克立林鉀、聚克立林和聚克立林鉀的混合物、聚克立林鉀和聚苯乙烯磺酸鈉的 混合物、或聚克立林、聚克立林鉀和聚苯乙烯磺酸鈉的混合物。最優選，所述離子交換樹脂 為聚克立林鉀。 優選，所述可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、馬來酸 鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸 鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽中的一種或多種；更 優選，所述可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽中的一種 或多種；最優選，所述可藥用鹽為鹽酸鹽。3. 根據權利要求1-2中任一項所述的復合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 將普萘洛爾或其可藥用鹽溶解于溶劑中，加入離子交換樹脂，攪拌直至離子交換達到平衡。 優選，進一步包括如下步驟：將固液分離，對固體進行干燥。 優選所述溶劑為水，最優選為純化水。 優選，所述普萘洛爾或其可藥用鹽與離子交換樹脂的用量比為4:1~1:4,更優選 2:1~1:2,最優選約1:1。 優選攪拌至少5分鐘，進一步優選15分鐘~4小時，更進一步優選0. 5~2小時，最優 選約1小時。4. 一種口服混懸液，其特征在于，其中加入了如權利要求1-2中任一項所述的復合物。 優選，每100毫升混懸液中加入如權利要求1-2中任一項所述的復合物0. 125~10. 〇g，進一步優選〇? 3~4. 5g，更優選0? 45~3. 0g，最優選0? 45~I. 8g。5. -種口服混懸液，其特征在于，其中包含普萘洛爾或其可藥用鹽，和離子交換樹脂。 優選，每100毫升混懸液中包含普萘洛爾或其可藥用鹽0. 1~2. 0g，離子交換樹脂0.025~ 8.Og;進一步優選普萘洛爾或其可藥用鹽0. 2~I. 5g，離子交換樹脂0. 1~3.Og;更優選普 萘洛爾或其可藥用鹽0. 3~I. 0g，離子交換樹脂0. 15~2.Og;最優選普萘洛爾或其可藥用 鹽0? 3~0? 6g，離子交換樹脂0? 15~I. 2g。 優選，所述離子交換樹脂選自聚克立林、聚克立林鉀、聚苯乙烯磺酸鈉中的一種或多種 的混合物。更優選，所述離子交換樹脂為聚克立林、聚克立林鉀、聚克立林和聚克立林鉀的 混合物、聚克立林鉀和聚苯乙烯磺酸鈉的混合物、或聚克立林、聚克立林鉀和聚苯乙烯磺酸 鈉的混合物。最優選，所述離子交換樹脂為聚克立林鉀。 優選，所述可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、馬來酸 鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸 鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽中的一種或多種；更 優選，所述可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽中的一種 或多種；最優選，所述可藥用鹽為鹽酸鹽。6. 根據權利要求4或5所述的口服混懸液，其特征在于，進一步包含表面活性劑。 優選，所述表面活性劑選自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、脫水山 梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中的一種或多種。 優選，每100毫升混懸液中包含表面活性劑0.OOlg~10. 〇g，更優選0.Ol~3.Og，最 優選〇? 1~I. 〇g。7. 根據權利要求4-6中任一項所述的口服混懸液，其特征在于，進一步包含助懸劑、矯 味劑、防腐劑、著色劑、PH值調節劑中的一種或多種。 優選，所述助懸劑選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈉、甘油、丙二醇、山梨醇、麥芽糖醇、黃原膠、西黃蓍膠中的一種或多種。優選，每100 毫升混懸液中包含助懸劑0. 001~10. 〇g，更優選0. 01~3. 0g，最優選0. 1~I. 0g。 優選，所述矯味劑選自糖精鈉、薄荷醇、櫻桃香精、香草香精、草莓香精、香橙香精中的 一種或多種。優選，每100毫升混懸液中包含矯味劑〇. 001~10. 〇g，更優選〇. 01~3. 0g， 最優選〇? 1~〇? 5g。 優選，所述防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丁酯中的一種或多種。優選，每 100毫升混懸液中包含防腐劑0~I. 0g，更優選0. 05~0. 5g，最優選0. 1~0. 3g。 優選，所述著色劑選自藍莓色色素、FD&C黃色6號，FD&C紅色3號，D&C紅色33號中的 一種或多種。優選，每100毫升混懸液中包含著色劑〇. 0005~0.lg，更優選0. 001~0. 05g， 最優選0? 005~0? 02g。 優選，所述pH值調節劑選自枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、乳酸、乳酸鈉中的一 種或多種。優選，混懸液的pH值范圍為5~10,優選6~9,更優選6~8,最優選約7。8. 根據權利要求4所述的口服混懸液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將所述 復合物分散于水中，攪拌均勻。9. 根據權利要求5所述的口服混懸液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將普萘 洛爾或其可藥用鹽溶解于水中，加入離子交換樹脂，攪拌直至離子交換達到平衡。 優選攪拌至少5分鐘，進一步優選15分鐘~4小時，更進一步優選0. 5~2小時，最優 選約1小時。10. 根據權利要求8或9所述的制備方法，其特征在于，進一步包括如下步驟：加入表 面活性劑、助懸劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、pH值調節劑中的一種或多種，攪拌均勻。優選 所述水為純化水。11. 根據權利要求1-2中任一項所述的復合物或權利要求4-7任一項的口服混懸液在 制備藥物中的用途。 優選，所述藥物為口服制劑，更優選為口服混懸液。更優選地，所述藥物用于治療嬰幼 兒血管瘤、心律失常、心絞痛、高血壓或嗜鉻細胞瘤。還更優選所述藥物用于治療嬰幼兒血 管瘤。
【專利摘要】本發明涉及一種普萘洛爾及其鹽與離子交換樹脂的復合物及其制備方法。其中，所述復合物包括普萘洛爾及其鹽和離子交換樹脂，其中所述離子交換樹脂選自聚克立林(波拉克林)、聚克立林鉀(波拉克林鉀)、聚苯乙烯磺酸鈉中的一種或多種。本發明的普萘洛爾及其鹽復合物，可進一步制成口服制劑，尤其是口服混懸溶液，能消除普萘洛爾藥物溶液的苦味和刺激性，同時大大提高了其穩定性，在提高其服藥順應性的同時，減少有害雜質的產生，提高產品質量，保證患者用藥的安全。
【IPC分類】A61P9/06, A61P35/00, A61P9/12, A61P9/04, A61K47/48, A61K9/10, A61K31/138
【公開號】CN105169409
【申請號】
【發明人】滿艷哲, 張建維
【申請人】科貝源(北京)生物醫藥科技有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年10月25日