示5-氯-2，3-二氨- 1- 氧代-1H-巧-2-簇酸芐基醋發生95%轉化，生成5-氯-2,3-二氨-2-?基-1-氧代-lH-巧- 2- 簇酸芐基醋，收率85%，且S-對映異構體的ee為93%。lHNMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(d，J= 8.7Hz，lH)，7.48(s，lH)，7.42(d，J=8.7Hz，lH)，7.36-7.30(m，5H)，7.23-7.14(m，3H), 5.29-5.07(m，2H)，3.97(s，lH)，3.68(d，J = 17.5Hz，lH)，3.23(d，J = 17.6Hz，lH).
[0083] 實施例19制備(2S)-5-氯-2,3-二氨-2-?基-1-氧代-IH-巧-2-簇酸金剛醋(式虹， 其中Ri，R3為Η，化為C1，R4為金剛基）
[0084] 手性錯配合物通過在甲苯3mL中，在50°C攬拌乙酷丙酬錯（IV)(0.0048g， 0.01臟〇1)和（15,25)-(1-(4,6-二叔下基苯酪)-2-甲基氨基)-(2-(4,6-二（1-糞基)苯酪)-2-甲基氨基）-環己燒（式na，R日為叔下基，1?6為1-糞基，0.0076邑，0.011111111〇1)。攬拌30分鐘 后，用0.22μπι濾膜過濾，濾液在減壓下旋干溶液，將殘留物溶于石油酸2mL中。向此甲苯溶液 中加入5-氯-2,3-二氨-1-氧代-1H-巧-2-簇酸金剛醋（式虹，其中Ri，R3為H，R2為C1，R4為金 剛基，0.0345旨，0.1111111〇1)和過氧化氨異丙苯水溶液(70%，0.0326旨，0.15111111〇1)，加熱所得溶 液至50°C，保持2小時后，溶液加二氯甲燒2mL稀釋。定量和手性HPLC分析顯示5-氯-2,3-二 氨-1-氧代-1H-巧-2-簇酸金剛醋發生96%轉化，生成5-氯-2,3-二氨-2-徑基-1-氧代-1H-巧-2-簇酸金剛醋，收率81 %，且S-對映異構體的ee為89 %。1h NMR( 500MHz，CDC13) δ7.74(d， J = 8.2Hz，lH)，7.52(s，lH)，7.42(d J = 8.2Hz，lH)，4.03(s，lH)，3.68(d J=17.2Hz，lH), 3.28(d，J = 17.2Hz，1H), 1.96-1.22(m，l 甜）.
[00化]實施例20制備(2s)-5,6-甲氧基-2,3-二氨-2-?基-1-氧代-IH-巧-2-簇酸叔下醋 (式虹，其中化為Η，R2，R3為-0C出，R4為t-Bu)手性錯配合物通過在甲苯3mL中，在50°C攬拌乙 酷丙酬錯（IV)(0.0048g，0.01mmol)和（lS，2S)-(l-(4,6-二叔下基苯酪)-2-甲基氨基)-(2-(4,6-二α-糞基)苯酪)-2-甲基氨基)-環己燒(式Πa，R5為叔下基，R6為l-糞基，0.0076g， O.Ollmmol)。攬拌30分鐘后，用0.22WI1濾膜過濾，濾液在減壓下旋干溶液，將殘留物溶于石 油酸2mL中。向此甲苯溶液中加入5,6-甲氧基-2,3-二氨-1-氧代-1H-巧-2-簇酸叔下醋(式 虹，其中化為Η，R2，R3為-0C出，R4為t-Bu，0.0292g，0.1 mmo 1)和過氧化氨異丙苯水溶液(70 %， 0.0326g，0.15mmol)，加熱所得溶液至50°C，保持2小時后，溶液加二氯甲燒2血稀釋。定量和 手性HPLC分析顯示5，6-甲氧基-2，3-二氨-1-氧代-1H-巧-2-簇酸叔下醋發生98 %轉化，生 成5,6-甲氧基-2,3-二氨-2-徑基-1-氧代-1H-巧-2-簇酸叔下醋，收率95 %，且S-對映異構 體的ee為91%。4 NMR巧00MHz，CDCl3)S7.20(s，lH)，6.89(s，lH)，4.00(s，3H)，3.93(s，3H), 3.57(d，J = 16.8Hz，lH)，3.13(d，J = 16.8Hz，lH)，1.39(s，9H).
[0086] 實施例21制備(2S)-2,3-二氨-2-?基-1-氧代-IH-巧-2-簇酸-9-蔥甲醋(式虹，其 中Ri，化，化為Η，R4為-9-蔥甲基）
[0087] 手性錯配合物通過在甲苯3mL中，在50°C攬拌乙酷丙酬錯（IV)(0.0048g， 0.01臟〇1)和（15,25)-(1-(4,6-二叔下基苯酪)-2-甲基氨基)-(2-(4,6-二（1-糞基)苯酪)-2-甲基氨基）-環己燒（式na，R日為叔下基，1?6為1-糞基，0.0076邑，0.011111111〇1)。攬拌30分鐘 后，用0.22μπι濾膜過濾，濾液在減壓下旋干溶液，將殘留物溶于石油酸2mL中。向此甲苯溶液 中加入2,3-二氨-1-氧代-1H-巧-2-簇酸-9-蔥甲醋（式虹，其中Ri，R2，R3為H，R4為-9-蔥甲 基，0.0366g，0.1 mmol)和過氧化氨異丙苯水溶液(70 %，0.0326g，0.15mmol)，加熱所得溶液 至50°C，保持2小時后，溶液加二氯甲燒2mL稀釋。定量和手性HPLC分析顯示2,3-二氨-1-氧 代-1H-巧-2-簇酸-9-蔥甲醋發生95 %轉化，生成2，3-二氨-2-徑基-1-氧代-1H-巧-2-簇酸-9-蔥甲醋，收率85%，且S-對映異構體的ee為82%</Η 醒R(500MHz，CDCl3)S8.49(s，lH), 8.13(d J = 7.細z，2H)，8.00(dJ = 7.細z，2H)，7.72(dJ = 7.9Hz，lH)，7.56(tJ = 7.細z， lH),7.49(qd J = 7.6,2.4Hz,4H),7.36(t J = 7.9Hz,lH),7.29(d J = 7.9Hz,lH),6.38(d J = 12.6Hz，lH)，6.01(d，J=12.5Hz，lH)，3.92(s，lH)，3.50(d，J=17.0Hz，lH)，3.12(d，J = 17.0Hz，lH).
[0088] 實施例22制備(2S)-2,3-二氨-2-?基-1-氧代-IH-巧-2-簇酸-3-乙基-3-戊醋(式 虹，其中Ri，R2，R3為Η，R4為3-乙基-3-戊基）
[0089] 手性錯配合物通過在甲苯3mL中，在50°C攬拌乙酷丙酬錯（IV)(0.0048g， 0.01臟〇1)和（15,25)-(1-(4,6-二叔下基苯酪)-2-甲基氨基)-(2-(4,6-二（1-糞基)苯酪)-2-甲基氨基）-環己燒（式na，R日為叔下基，1?6為1-糞基，0.0076邑，0.011111111〇1)。攬拌30分鐘 后，用0.22μπι濾膜過濾，濾液在減壓下旋干溶液，將殘留物溶于石油酸2mL中。向此甲苯溶液 中加入2，3-二氨-1-氧代-1H-巧-2-簇酸-3-乙基-3-戊醋（式虹，其中化，R2，R3為Η，R4為3-乙 基-3-戊基，0.0274肖，0.1111111〇1)和過氧化氨異丙苯水溶液(70%，0.0326肖，0.15111111〇1)，加熱 所得溶液至50°C，保持2小時后，溶液加二氯甲燒2mL稀釋。定量和手性HPLC分析顯示2,3-二 氨-1-氧代-1H-巧-2-簇酸-3-乙基-3-戊醋發生>99 %轉化，生成2，3-二氨-2-徑基-1-氧代-1H-巧-2-簇酸-3-乙基-3-戊醋，收率94%，且S-對映異構體的ee為94%</H醒R(500MHz， CDCl3)S7.80(d，J = 7.7，1.2Hz，lH)，7.65(td，J = 7.4，1.2Hz，lH)，7.49(dd，J = 7.7，1.2Hz， IH)，7.42(td，J = 7.4，1.2Hz，lH)，4.03(s，lH)，3.64(d，J=17.0Hz，lH)，3.26(d，J = 17.0Hz，lH)，1.70(q J = 7.甜z,細），0.65(tJ = 7.甜z，9H).
[0090] 實施例23制備（IS)-1-徑基-2-氧代環戊燒-1-簇酸芐基醋
[0091] 手性錯配合物通過在甲苯3mL中，在50°C攬拌乙酷丙酬錯（IV)(0.0048g， 0.01臟〇1)和（15,25)-(1-(4,6-二叔下基苯酪)-2-甲基氨基)-(2-(4,6-二（1-糞基)苯酪)-2-甲基氨基）-環己燒（式na，R日為叔下基，1?6為1-糞基，0.0076邑，0.011111111〇1)。攬拌30分鐘 后，用0.22μπι濾膜過濾，濾液在減壓下旋干溶液，將殘留物溶于石油酸2mL中。向此甲苯溶液 中加入2-氧代環戊燒-1-簇酸芐基醋(0.0218g，0.1mmol)和過氧化氨異丙苯水溶液(70%， 0.0326g，0.15mmol)，加熱所得溶液至50°C，保持2小時后，溶液加二氯甲燒2血稀釋。定量和 手性HPLC分析顯示2-氧代環戊燒-1-簇酸芐基醋發生94%轉化，生成1-徑基-2-氧代環戊 燒-1-簇酸芐基醋，收率71%，且S-對映異構體的ee為90%</H Mffi(500MHz，CDCl3)S7.42- 7.：M(m，3H)，7.31(dd，J = 7.7，1.9Hz，2H)，5.21(m，lH)，3.64(s，lH)，2.58-2.37(m，3H), 2.21-1.99(m，3H)。
【主權項】
1. 一種鋯催化劑及其制備手性α-羥基-β-酮酸酯化合物的方法，其特征制備過程如下： 將（1S，2S)_環己二-(2-羥基-芳基甲基)胺衍生物為配體的鋯配合物為催化劑，β-酮酸 酯化合物和氧化劑置于惰性溶劑中反應制得手性羥基-β_酮酸酯化合物;反應溫度為O~ 100°C ;催化劑用量為β_酮酸酯化合物的O . 5~50mol % ;氧化劑用量為β-酮酸酯化合物的 100~2000mol% ; (1S，2S)_環己二-(2-羥基-芳基甲基)胺衍生物為配體的鋯配合物，式I2. 根據權利要求1的方法，其中鋯配合物選自鋯OV^C1-C4醇鹽或乙酰丙酮鋯(IV)。3. 根據權利要求1的方法，含有乙酰丙酮鋯(IV)的催化劑包括鋯和式Π 的配體：其中，（1S，2S)_環己二-(2-羥基-芳基甲基)胺為連接鏈。 R5，R6獨立地選自鹵素、NO2、氰基、C2-C 8烷基、C5-C6環烷基、C2-C8烷氧基、金剛烷基、苯 環、五元芳雜環、六元芳雜環；1-萘基;η取0-4。4. 根據權利要求3的方法，其中式Π 中每個苯環具有相鄰于和對位于-OH官能團的抱或 R6取代基。5. 根據權利要求1所述的方法，β_酮酸酯化合物如下式ΙΠ ，手性α-羥基-β-酮酸酯化合 物如下式IV:Ri為氣原子、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基； R2為氣原子、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基； R3為氣原子、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基； R4為烷基、環烷基、芳環、芐基； η取1或2。表示化合物的手性中心。6. 根據權利要求1的方法，其中氧化劑選自叔丁基過氧化氫、過氧化氫異丙苯、新戊基 過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧化尿素、過氧乙酸。7. 根據權利要求1的方法，惰性溶劑為鹵代烴、芳香烴或烷烴。8. 鹵代烴為氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、溴甲烷、二溴甲烷、1，2_二氯乙烷。9. 芳烴為苯、甲苯、對二甲苯、鄰二甲苯或均三甲苯。10. 烷烴為正己烷、正庚烷、環己烷、正十二烷、石油醚(60°C~90°C)。
【專利摘要】本發明涉及一種應用手性環己二胺衍生物為配體的鋯催化劑制備手性α-羥基-β-酮酸酯化合物的方法。該方法包括在環己二胺衍生物為配體的鋯配合物存在下，β-酮酸酯化合物與氧化劑在惰性溶劑中接觸，催化劑用量為β-酮酸酯化合物的0.5～50mol％，氧化劑用量為β-酮酸酯化合物的100～2000mol％，反應溫度為0～100℃，α-羥基-β-酮酸酯化合物收率高達99％，ee值最高98％。本發明使用了易于合成、價格低、性質穩定的環己二胺衍生物為配體的鋯催化劑，可有效的制備手性α-羥基-β-酮酸酯化合物，得到非常高的收率和很好的對映選擇性。操作簡單，成本低，適合工業化。
【IPC分類】C07C69/757, C07C67/31, B01J31/22
【公開號】CN105521826
【申請號】CN201510895304
【發明人】孟慶偉, 楊帆, 劉廣志, 王亞坤, 趙靜喃
【申請人】大連理工大學
【公開日】2016年4月27日
【申請日】2015年12月8日