meier甲酰化反應，制得化合物ΙΠ ，
[0091]
[0092] 4)在溶劑D中，在氮氣保護下，采用脫甲基試劑裂解化合物ΙΠ 苯環上的甲氧基，以 脫去甲基，制得化合物IV，
[0093:
?
[0094] 5)在溶劑Ε中和堿Ε存在條件下，使化合物IV的酚羥基與芐基鹵發生取代反應，制 得化合物V，
[0095]
[0096] 6)在溶劑F中，使化合物V的酚羥基與甲基化試劑發生取代反應，制得化合物VI，
[0097]
[0098] 以上化學式中，Me表示甲基，Bn代表芐基。
[0099] 進一步，本發明方法的步驟1)中，將化合物SM和甲酰化試劑混合，在冰鹽浴條件下 滴加酰化試劑，在-10-5 °C下反應2-12小時，然后控制溫度在0 °C以下，向反應液中加入堿A 中和至pH值為7-9,0°C以下保溫反應0.5-2小時，分離反應產物，干燥，得到化合物I;其中， 化合物SM、甲酰化試劑、酰化試劑的摩爾比為：1: (3-50): (1-10);所述酰化試劑為三氯氧 磷，所述甲酰化試劑為N，N-二甲基甲酰胺、或N-甲基-N-苯基甲酰胺，所述堿A為碳酸鉀、碳 酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
[0100]進一步，本發明步驟2)中，使化合物I與50-85wt %水合肼加到溶劑B中，在50-90°C 下發生黃鳴龍還原反應1-4小時，然后向反應液中加入氫氧化鈉或氫氧化鉀作催化劑，升溫 至100-130°C，回流反應2-6小時，反應完畢后，降溫至10-25°C，將反應混合物倒入冰水中， 抽濾，得到化合物Π ;其中，化合物I與50-85%水合肼的摩爾比為：1: (3-10)，溶劑B為乙二 醇或丙三醇單甲醚，化合物I與溶劑B的用量比為lg:(5-20)mL。
[0101] 進一步，本發明方法的步驟3)中，使化合物Π 與甲酰化試劑混合，在冰鹽浴條件下 滴加酰化試劑，在-10-5 °C下反應2-12小時，然后控制溫度在0 °C以下，向反應液中加入堿A 中和至pH值為7-9，0°C以下保溫反應0.5-2小時，分離反應產物，干燥，得到化合物ΙΠ ;其中， 化合物Π 、甲酰化試劑、酰化試劑的摩爾比為：1:(3-50): (1-10);所述酰化試劑為三氯氧 磷，所述甲酰化試劑為二甲基甲酰胺或N-甲基-N-苯基甲酰胺，所述堿A為碳酸鉀、碳酸鈉、 碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
[0102] 進一步，本發明方法的步驟4)中，將化合物m溶于溶劑D中，在氮氣保護下，控溫 在-ioo-o°c加入脫甲基試劑，自然升溫至室溫，發生裂解化合物m苯環上的甲氧基的反應， 反應2-36小時后，在0°C以下淬滅反應并萃取反應混合物、洗滌、濃縮，得到化合物IV;其中， 化合物m與脫甲基試劑的摩爾比為：1:(5-30)，所述脫甲基試劑為鹵化硼、鹵化鋁或氫鹵 酸;所述溶劑D為1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷，化合物m與溶劑D的用量比為1 g: (5-10)mL〇
[0103] 進一步，本發明方法步驟5)中，將化合物IV溶于溶劑E中，加入堿E，在冰水浴條件 下滴加芐基鹵，在40-100°C溫度下使化合物IV的酚羥基與芐基鹵發生取代反應2-24小時， 反應完畢后，在〇°C以下淬滅反應并萃取反應產物、洗滌、濃縮，得到化合物V;其中，化合物 IV、堿E與芐基鹵的摩爾比為：1: (2-10): (2-10)，所述堿E為K2⑶3、Na2C03、NaHC0 3、K0HS NaOH，所述芐基鹵為芐溴或芐氯，所述溶劑E為丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜或四 氫呋喃，化合物IV與溶劑E的用量比為lg:(2-10)mL。
[0104] 進一步，本發明方法的步驟6)中，將化合物V溶于溶劑F中，加入甲基化試劑和縛 酸劑，在30_90°C下使化合物V的酚羥基與甲基化試劑的甲基發生取代反應2-24小時。反應 完畢后，在室溫下對反應產物進行淬滅及萃取分離、干燥，得到化合物VI;其中，所述甲基化 試劑為碳酸二甲酯或碘甲烷，化合物V與甲基化試劑的比例為lg:(5-30)mL;所述縛酸劑為 三乙胺、DBU或吡啶，化合物V與縛酸劑的摩爾比為1:(1-5);所述溶劑F為丙酮、二甲基甲酰 胺、乙腈、二甲基亞砜或四氫呋喃等，化合物V與溶劑F的用量比為lg:(2-10)mL。
[0105] 進一步，本發明方法步驟7)中，將化合物VI溶于溶劑G中，加入貴金屬催化劑，在氮 氣保護下，通入H2，在0-50°C下反應2-8小時，將反應產物抽濾，洗滌，干燥，得到化合物W; 其中，所述貴金屬催化劑為5-10wt % Pd/C或5-10wt %氫氧化鈀/炭;化合物VI與貴金屬催化 劑的質量比為1:(0.01-0.5)，所述溶劑G為乙醇、甲醇或乙酸乙酯，所述溶劑G的用量為:化 合物VI與溶劑G的用量比為lg:(2-10)mL;H4^壓力為l-5atm。
[0106] 進一步，本發明方法的步驟8)中，使化合物W與苯乙酮混合，加入冰醋酸，室溫下 通入HC1氣體，在室溫下發生醛酮縮合反應2-24小時，待縮合反應完畢后，靜置反應體系，析 晶，得到化合物珊;其中，化合物W與苯乙酮的比例為1 g: (2-10 )mL，化合物W與冰醋酸的用 量比為lg: (5-20)mL，HCl的壓力是l-2atm。
[0107] 進一步，本發明方法的步驟Y )中，在化合物VI溶于甲醇中，滴加飽和醋酸鈉水溶 液，放置，析晶，得到式X的血竭素;其中，化合物珊、甲醇的用量比例為lg:(5-30)mL，化合 物珊和飽和醋酸鈉水溶液的用量為：lg: (20-50)mL。
[0108] 進一步，本發明方法的的步驟9)中，將化合物VI溶于甲醇中，滴加高氯酸的甲醇溶 液，過濾析出的晶體，得到化合物IX;其中，化合物VI和高氯酸的摩爾比為1: (1-5)，化合物 珊、甲醇的體積比為：1:(5-40)，高氯酸的甲醇溶液中高氯酸與甲醇的體積比為1:(5-30)。
[0109] 本發明具有以下優點：
[0110] 第一、本發明采用價廉、易得、低毒的反應原料，避免了使用劇毒的氰化物等，從而 提供一種綠色、環保的血竭素及其鹽的合成工藝。
[0111] 第二、本發明的合成工藝中，各步驟的化學選擇性較高，工藝重現性好，適于產業 化生產。
[0112] 第三、本發明中多數步驟的產率達80%以上，因而總產率在10%左右。
【附圖說明】
[0113] 圖1是化合物I的氫核磁共振(HNMR)譜圖；
[0114] 圖2是化合物ΙΠ 的氫核磁共振(HNMR)譜圖；
[0115] 圖3是化合物V的氫核磁共振(HNMR)譜圖；
[0116] 圖4是化合物IX的氫核磁共振(HNMR)譜圖。
【具體實施方式】
[0117] 下面結合附圖和【具體實施方式】對本發明作進一步描述。
[0118]本發明提供的血竭素及其鹽的合成方法以間苯三酚三甲醚為起始原料，結合甲酰 化反應、黃鳴龍還原法、甲基醚脫甲基反應及使用芐鹵在酚羥基上引入芐基、以碳酸二甲酯 作為甲基化試劑在酚羥基上引入甲基以及脫芐基、脫甲基等有機反應，通過反應的適當組 合，保護-脫保護策略，利用苯環上醛基與酚羥基的分子內氫鍵作用，以及控制適當反應條 件，實現了多官能團取代的苯環核心結構即關鍵中間體化合物V、VI和W的合成，并使得各 步驟具有較高的化學反應性和產率，從而獲得目標產物血竭素及其鹽有較高的總產率。 [0119]以下結合本發明一個具體的反應過程(a)進行說明。
[0120]
[0121]如上述反應過程(a)所示，本發明提供的血竭素的制備方法包括以下步驟：
[0122] 1)使化合物SM和甲酰化試劑發生Vilsmeier甲酰化反應，制得化合物I，
[0123]
[0124] 2)在溶劑B中，使化合物I、50_85wt%水合肼和氫氧化鈉或氫氧化鉀發生黃鳴龍還 原反應，使化合物I的醛基還原為甲基，制得化合物Π ，
[0125]
[0126] 3)使化合物Π 和甲酰化試劑發生Vilsmeier甲酰化反應，制得化合物m，
[0127] AA
… ，
[0128] 4)在溶劑D中，在氮氣保護下，采用脫甲基試劑裂解化合物ΙΠ 苯環上的甲氧基，以 脫去甲基，制得化合物IV，
[0129]
[0130] 5)在溶劑E中和堿E存在條件下，使化合物IV的酚羥基與芐基鹵發生取代反應，制 得化合物V，
[0131]
[0132] 6)在溶劑F中，使化合物V的酚羥基與甲基化試劑發生取代反應，制得化合物VI，
[0133]
.5
[0134] 7)在溶劑G中，在氮氣保護下和貴金屬催化劑存在下，使化合物VI進行脫去羥基的 芐基保護基反應，制得化合物W，
[0135]
[0136] 8)在醋酸存在下，并通入HC1氣體，使化合物W和苯乙酮發生縮合反應，制得化合 物珊，
[0137] < Μ·
ν' >? ,
[0138] Υ)將化合物VI溶于溶劑Η中，滴加飽和醋酸鈉溶液，析晶，得到化合物X，即血竭 素，
[0139] X 。
[0140] 以下以具體的實施例詳細說明本發明。
[0141] 以下實施例中，eq.表示化學當量。
[0142] 實施例1
[0143] 本實施例用于說明血竭素鹽酸鹽/高氯酸鹽的制備方法.
[0144] 步驟1):制備化合物I (2，4，6-三甲氧基苯甲醛）
[0145]
[0146]具體方法：
[0147] 將化合物SM(間苯三酚三甲醚）100g和DMF500ml混合，冰鹽浴降溫至0 °C以下，滴加 20 lg( 2.2eq)三氯氧磷，控溫0 °C以下，加畢，在0 °C以下保溫反應lh，TLC跟蹤反應完成;將反 應液倒入冰水中，用碳酸鉀溶液調至弱堿性(pH為8-10)，析晶過夜，抽濾得白色固體，干燥 得101g產品(化合物I)，其氫核磁共振(HNMR)譜圖見圖1。
[0148] 化合物I氫核磁譜圖（見圖1)化學位移數據為：（CDC13,300M)，3.871-3.879，Me0， 9H ;6.071，ArH，2H;10.344，CH0，lH。
[0149] 步驟2):制備化合物Π (1，3，5-三甲氧基甲苯）
[0150]
II
[0151] 具體方法：
[0152] 將化合物1的產品8(^溶于乙二醇50〇1111，加入85%水合肼469.，80°(：反應311，基