反應，制得化合物νπ，8)在醋酸存在下，并通入HC1氣體，使化合物W和苯乙酮發生縮合反應，制得化合物珊， 即血竭素鹽酸鹽，7 以上化學式中，Me表示甲基，Bn代表芐基。4.血竭素高氯酸鹽的制備方法，其特征在于，所述制備方法以式SM的間苯三酚三甲醚 為原料，包括甲酰化反應、黃鳴龍還原反應、甲基醚脫甲基反應、使用芐基鹵在酚羥基上引 入芐基、以碳酸二甲酯作為甲基化試劑在酚羥基上引入甲基、脫去羥基的芐基保護基和甲 基保護基、醛酮縮合生成血竭素前體化合物血竭素鹽酸鹽以及由血竭素鹽酸鹽制得血竭素 高氯酸鹽的步驟，所述制備方法具體包括以下步驟： 1) 使化合物SM和甲酰化試劑發生Vilsmeier甲酰化反應，制得化合物I， 嫌i , ， 2) 在溶劑B中，使化合物I、50-85wt%水合肼和氫氧化鈉或氫氧化鉀發生黃鳴龍還原反 應，使化合物I的醛基還原為甲基，制得化合物Π ， 1U '· ， 3) 使化合物Π 和甲酰化試劑發生Vilsmeier甲酰化反應，制得化合物ΙΠ ，y 4) 在溶劑D中，在氮氣保護下，采用脫甲基試劑裂解化合物m苯環上的甲氧基，以脫去 甲基，制得化合物IV，5) 在溶劑E中和堿E存在條件下，使化合物IV的酚羥基與芐基鹵發生取代反應，制得化 合物V， IVV · 6) 在溶劑F中，使化合物V的酚羥基與甲基化試劑發生取代反應，制得化合物VI，V VI . 7) 在溶劑G中，在氮氣保護下和貴金屬催化劑存在下，使化合物VI進行脫去羥基的芐基 保護基反應，制得化合物νπ， VIm . ，. 8) 在醋酸存在下，并通入HC1氣體，使化合物W和苯乙酮發生縮合反應，制得化合物VI， ￥1m ; 9) 在溶劑J中，使化合物VI與高氯酸發生反應，制得化合物IX，即血竭素高氯酸鹽，以上化學式中，Me表示甲基，Bn代表芐基。5. -種合成血竭素的式（V )的中間體化合物，V 式（V )中，Me表示甲基，Bn代表芐基。6. 權利要求5所述的式（V )的中間體化合物的制備方法，所述制備方法以式SM的間苯 三酚三甲醚為原料，包括甲酰化反應、黃鳴龍還原反應、甲基醚脫甲基反應、使用芐基鹵在 酚羥基上引入芐基的步驟，所述制備方法具體包括以下步驟： 1) 使化合物SM和甲酰化試劑發生Vilsmeier甲酰化反應，制得化合物I，?. ,9. 2) 在溶劑Β中，使化合物I、50-85wt%水合肼和氫氧化鈉或氫氧化鉀發生黃鳴龍還原反 應，使化合物I的醛基還原為甲基，制得化合物Π ，:， 3) 使化合物Π 和甲酰化試劑發生Vilsmeier甲酰化反應，制得化合物ΙΠ ，li m 4) 在溶劑d中，在氮氣保護下，采用脫甲基試劑裂解化合物m苯環上的甲氧基，以脫去 甲基，制得化合物IV，5) 在溶劑E中和堿E存在條件下，使化合物IV的酚羥基與芐基鹵發生取代反應，制得化 合物V，·) 以上化學式中，Me表示甲基，Bn代表芐基。7. -種合成血竭素的式(VI)的中間體化合物，Vi ， 式(VI)中，Me表示甲基，Bn代表芐基。8.權利要求7所述的式(VI)的中間體化合物的制備方法，所述制備方法以式SM的間苯 三酚三甲醚為原料，包括甲酰化反應、黃鳴龍還原反應、甲基醚脫甲基反應、使用芐基鹵在 酚羥基上引入芐基、以碳酸二甲酯作為甲基化試劑在酚羥基上引入甲基的步驟，所述制備 方法具體包括以下步驟： 1) 使化合物SM和甲酰化試劑發生Vilsmeier甲酰化反應，制得化合物I， 調I · 5 2) 在溶劑B中，使化合物I、50-85wt%水合肼和氫氧化鈉或氫氧化鉀發生黃鳴龍還原反 應，使化合物I的醛基還原為甲基，制得化合物Π ， 義η * 3) 使化合物Π 和甲酰化試劑發生Vilsmeier甲酰化反應，制得化合物ΠΙ， iim 4) 在溶劑D中，在氮氣保護下，采用脫甲基試劑裂解化合物m苯環上的甲氧基，以脫去 甲基，制得化合物IV， 山1￥ . 5) 在溶劑E中和堿E存在條件下，使化合物IV的酚羥基與芐基鹵發生取代反應，制得化 合物V，、 .1 6)在溶劑F中，使化合物V的酚羥基與甲基化試劑發生取代反應，制得化合物VI， VVI · 以上化學式中，Me表示甲基，Bn代表芐基。9. 根據權利要求2、3、4、6或8所述的血竭素的制備方法，其特征在于，步驟1)中，將化合 物SM和甲酰化試劑混合，在冰鹽浴條件下滴加酰化試劑，在-10-5°C下反應2-12小時，然后 控制溫度在0 °C以下，向反應液中加入堿A中和至pH值為7-9，0 °C以下保溫反應0.5-2小時， 分離反應產物，干燥，得到化合物I;其中，化合物SM、甲酰化試劑、酰化試劑的摩爾比為：1: (3-50) :(1-10);所述酰化試劑為三氯氧磷，所述甲酰化試劑為N，N-二甲基甲酰胺、或N-甲 基-N-苯基甲酰胺，所述堿A為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。10. 根據權利要求2、3、4、6或8所述的血竭素的制備方法，其特征在于，步驟2)中，使化 合物I與50-85wt%水合肼加到溶劑B中，在50-90°C下發生黃鳴龍還原反應1-4小時，然后向 反應液中加入氫氧化鈉或氫氧化鉀作催化劑，升溫至100-130°C，回流反應2-6小時，反應完 畢后，降溫至10-25Γ，將反應混合物倒入冰水中，抽濾，得到化合物Π ;其中，化合物I與50-85%水合肼的摩爾比為：1:(3-10)，溶劑B為乙二醇或丙三醇單甲醚，化合物I與溶劑B的用 量比為 lg:(5-20)mL。11. 根據權利要求2、3、4、6或8所述的血竭素的制備方法，其特征在于，步驟3)中，使化 合物Π 與甲酰化試劑混合，在冰鹽浴條件下滴加酰化試劑，在-10-5 °C下反應2-12小時，然 后控制溫度在〇°C以下，向反應液中加入堿A中和至pH值為7-9，0°C以下保溫反應0.5-2小 時，分離反應產物，干燥，得到化合物m;其中，化合物Π 、甲酰化試劑、酰化試劑的摩爾比 為：1:(3-50) :(1-10);所述酰化試劑為三氯氧磷，所述甲酰化試劑為二甲基甲酰胺或N-甲 基-N-苯基甲酰胺，所述堿A為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。12. 根據權利要求2、3、4、6或8所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中，將化合物ΙΠ 溶 于溶劑D中，在氮氣保護下，控溫在-100-0°C加入脫甲基試劑，自然升溫至室溫，發生裂解化 合物m苯環上的甲氧基的反應，反應2-36小時后，在0°C以下淬滅反應并萃取反應混合物、 洗滌、濃縮，得到化合物IV;其中，化合物m與脫甲基試劑的摩爾比為：1:(5-30)，所述脫甲 基試劑為鹵化硼、鹵化鋁或氫鹵酸;所述溶劑D為1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷，化合 物m與溶劑D的用量比為lg: (5-10)mL。13. 根據權利要求2、3、4、6或8所述的制備方法，其特征在于，步驟5)中，將化合物IV溶 于溶劑E中，加入堿E，在冰水浴條件下滴加芐基鹵，在40-100°C溫度下使化合物IV的酚羥基 與芐基鹵發生取代反應2-24小時，反應完畢后，在0°C以下淬滅反應并萃取反應產物、洗滌、 濃縮，得到化合物V ;其中，化合物IV、堿E與芐基鹵的摩爾比為：1: (2-10): (2-10)，所述堿E 為K2C03、Na2C03、NaHC0 3、KOH或NaOH，所述芐基鹵為芐溴或芐氯，所述溶劑E為丙酮、二甲基甲 酰胺、乙腈、二甲基亞砜或四氫呋喃，化合物IV與溶劑E的用量比為lg:(2-10)mL。14. 根據權利要求2、3、4或8所述的制備方法，其特征在于，步驟6)中，將化合物V溶于 溶劑F中，加入甲基化試劑和縛酸劑，在30-90°C下使化合物V的酚羥基與甲基化試劑的甲 基發生取代反應2-24小時。反應完畢后，在室溫下對反應產物進行淬滅及萃取分離、干燥， 得到化合物VI;其中，所述甲基化試劑為碳酸二甲酯或碘甲烷，化合物V與甲基化試劑的比 例為lg:(5-30)mL;所述縛酸劑為三乙胺、DBU或吡啶，化合物V與縛酸劑的摩爾比為1:(1- 5);所述溶劑F為丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜或四氫呋喃等，化合物V與溶劑F的 用量比為lg:(2_10)mL。15. 根據權利要求2、3或4所述的制備方法，其特征在于，步驟7)中，將化合物VI溶于溶 劑G中，加入貴金屬催化劑，在氮氣保護下，通入H 2，在0-50°C下反應2-8小時，將反應產物抽 濾，洗滌，干燥，得到化合物W;其中，所述貴金屬催化劑為5-lOwt % Pd/C或5-lOwt %氫氧化 鈀/炭;化合物VI與貴金屬催化劑的質量比為1:(0.01-0.5)，所述溶劑G為乙醇、甲醇或乙酸 乙酯，所述溶劑G的用量為:化合物VI與溶劑G的用量比為lg:(2-10)mL;H4^壓力為l-5atm。16. 根據權利要求2、3或4所述的制備方法，其特征在于，步驟8)中，使化合物W與苯乙 酮混合，加入冰醋酸，室溫下通入HC1氣體，在室溫下發生醛酮縮合反應2-24小時，待縮合反 應完畢后，靜置反應體系，析晶，得到化合物珊；其中，化合物W與苯乙酮的比例為lg:(2-10 )mL，化合物W與冰醋酸的用量比為1 g: (5-20 )mL，HC1的壓力是1 -2atm。17. 根據權利要求2所述的血竭素的制備方法，其特征在于，步驟Y )中，在化合物珊溶 于甲醇中，滴加飽和醋酸鈉水溶液，放置，析晶，得到式X的血竭素;其中，化合物珊、甲醇的 用量比例為lg: (5-30)mL，化合物珊和飽和醋酸鈉水溶液的用量為：lg: (20-50)mL。18. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟9)中，將化合物VI溶于甲醇中， 滴加高氯酸的甲醇溶液，過濾析出的晶體，得到化合物Κ;其中，化合物VI和高氯酸的摩爾 比為1: (1-5)，化合物珊、甲醇的體積比為：1: (5-40)，高氯酸的甲醇溶液中高氯酸與甲醇的 體積比為1: (5-30)。
【專利摘要】本發明涉及血竭素及其鹽、中間體的制備方法以及這些中間體化合物。以間苯三酚三甲醚為起始原料，結合甲酰化反應、黃鳴龍還原法、甲基醚脫甲基反應及使用芐鹵在酚羥基上引入芐基、以碳酸二甲酯作為甲基化試劑在酚羥基上引入甲基以及脫芐基、脫甲基等反應，通過反應的適當組合，保護-脫保護策略，利用苯環上醛基與酚羥基的分子內氫鍵作用，以及控制適當反應條件，實現了多官能團取代的苯環核心結構即關鍵中間體化合物V、Ⅵ和Ⅶ的合成。本發明采用價廉易得、低毒的原料，合成血竭素及其鹽，工藝路線短，成本低，各步化學選擇都較高，總產率高達10％左右，工藝重現性好，可產業化，綠色經濟。
【IPC分類】C07D311/60
【公開號】CN105601604
【申請號】CN201610059078
【發明人】陳從喜, 田永建, 梁秋嚴, 鮑曉偉
【申請人】北京穎諾凱勝科技有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2016年1月28日