一種鹽酸洛氟普啶多晶型物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥學領域，涉及藥物化合物晶型及其制備方法，特別涉及一種可逆質 子泵抑制劑藥物鹽酸洛氟普啶多晶型物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸洛氟普陡（Revaprazan Hydrochloride)是新一代可逆質子泵抑制劑，也是全 球唯一上市的鉀競爭性酸泵抑制劑。由于起效迅速，一般在lh左右即能達到血藥濃度峰 值，因此用于胃酸引起癥狀的迅速緩解，而且在滿足治療需求和控制患者胃腸道出血方面， 也具有重要的臨床意義，該藥藥效與口服劑量呈線性關系，這意味著可通過調節藥物劑量 以提供最佳的胃酸控制水平，從而滿足不同患者的個體化治療，用于治療消化性潰瘍以及 其它與胃酸分泌過多有關的疾病。
[0003] 鹽酸洛氟普啶于2007年上市，雖然有多篇文獻報道其合成工藝，但至今未見有 關鹽酸洛氟普啶精制方法和晶型的報道。文獻（W09742186;W09818784;中國醫藥工業雜 志 2008, 39 (5)，321-324 ;合成化學 2008,16 (4)，490-492 ;中國新藥雜志 2013, 22 (14)， 1694-1696)報道鹽酸洛氟普啶的熔點均為255-256°C，而W09605177和MERCK索引報道鹽 酸洛氟普啶熔點為205-208°C，我們對其精制方法和晶型進行研究，結果發現用不同比例的 乙醇水溶液對鹽酸洛氟普啶進行重結晶，獲得的產品呈現不同的晶型，熔點在210-226°C之 間。
【發明內容】
[0004] 為了解決上述技術問題，本發明提供了一種鹽酸洛氟普啶多晶型物，具體包括5 種晶型物。
[0005] 本發明還提供了上述5種晶型物的制備方法。
[0006] 本發明的一種鹽酸洛氟普啶多晶型物，其特征在于，熔點在210_226°C。
[0007] -種鹽酸洛氟普啶多晶型物I，所述的多晶型I熔點221_226°C。
[0008] 所述多晶型物I的粉末X-射線衍射圖，以度表示的2 Θ在?ο. 24±0. 2、 21. 92±0· 2、17· 54±0· 2、26· 70±0· 2、20· 72±0· 2 有特征衍射峰。
[0009] 進一步優選多晶型物I的粉末X-射線衍射峰見表21。
[0010] 所述多晶型物I的熱重-差熱分析圖譜TG-DTA顯示，在223°C有吸熱峰。
[0011] 所述多晶型物I紅外光譜圖顯示，在3429·20、3263·33、2979·82、2914·24、 1643. 24、1633· 59、1583· 45、1504· 37、1434· 94、1413· 72、1340· 43、1303·79、1218·93、 1155. 28、1114· 78、1064· 63、1039· 56、972· 06、862· 12、833· 19、773· 40、757· 97、514· 96cm1 有特征吸收峰。
[0012] 本發明一種鹽酸洛氟普啶多晶型物II，所述多晶型II熔點218_222°C。
[0013] 所述多晶型物II，其粉末X-射線衍射圖，以度表示的2Θ在1〇.26±0.2、 24. 48±0· 2、7· 62±0· 2、21· 94±0· 2、26· 76±0· 2、28· 00±0· 2 有特征衍射峰。進一步優選 多晶型物II，其粉末x-射線衍射峰，見表22。
[0014] 所述多晶型物II，熱重-差熱分析圖譜TG-DTA顯示，在220°C有吸熱峰，在137°C 有放熱峰。
[0015] 所述多晶型物II，紅外光譜圖顯示在3431. 13、3056. 96、2979. 82、2931.60、 1643. 24、1633· 59、1583· 45、1504· 37、1434·94、1415·65、1340·43、1305·72、1213· 14、 1155. 28,1114. 78U064. 63U041. 49,972. 06,862. 12,833. 19,773. 40,757. 97,514. 96cm1 有特征吸收峰。
[0016] 本發明一種鹽酸洛氟普啶多晶型物III，所述的熔點216_220°C。
[0017] 所述多晶型物III，其粉末X-射線衍射圖，以度表示的2Θ在7. 74±0. 2、 24. 42±0· 2、13· 80±0· 2、7· 38±0· 2、25· 62±0· 2 有特征衍射峰。
[0018] 進一步優選多晶型物III，其粉末X-射線衍射峰，見表23。
[0019] 所述多晶型物III，熱重-差熱分析圖譜TG-DTA顯示，在218°C有吸熱峰，在140°C 有放熱峰。
[0020] 所述多晶型物 III，紅外光譜圖顯示，在 3421. 48、3265· 26、3043· 46、2979· 82、 2931. 60、1643· 24、1633· 59、1583· 45、1504·37、1434·94、1413·72、1340·43、1303·79、 1218.93、1155.28、1114.78、1064.63、1039.56、972.06、862.12、833. 19、773. 40、757. 97、 514. 96cm 1有特征吸收峰。
[0021] 本發明的一種鹽酸洛氟普啶多晶型物IV，所述熔點215_219°C。
[0022] 所述多晶型物IV，其粉末X-射線衍射圖，以度表示的2 Θ在7. 70±0. 2、 10. 34±0· 2、24· 52±0· 2、20· 04±0· 2、13· 78±0· 2 有特征衍射峰。
[0023] 進一步優選多晶型物IV，其粉末X-射線衍射峰，見表24。
[0024] 所述多晶型物IV，熱重-差熱分析圖譜TG-DTA顯示，在217°C有吸熱峰，在130°C 有放熱峰。
[0025] 所述多晶型物IV，紅外光譜圖顯示，在3473. 56、3407. 98、3269. 12、3060. 82、 2981. 74、2933. 53、2896. 88、1643. 24、1633.59、1585.38、1504.37、1433.01、1415.65、 1340.43、1305·72、1211· 21、1157· 21、1112· 85、1062· 70、1043· 42、966· 27、833· 19、771· 47、 757. 97、518. 82cm 1有特征吸收峰。
[0026] 本發明的一種鹽酸洛氟普啶多晶型物V，所述熔點210_218°C。
[0027] 所述多晶型物V，其粉末X-射線衍射圖，以度表示的2 Θ在7. 68±0. 2、 24. 52±0· 2、13· 74±0· 2、8· 06±0· 2、19· 54±0· 2 有特征衍射峰。
[0028] 進一步優選多晶型物V，其粉末X-射線衍射峰見表25。
[0029] 所述多晶型物V，熱重-差熱分析圖譜TG-DTA顯示在216°C有吸熱峰，在143°C有 放熱峰。
[0030] 所述多晶型物V，紅外光譜圖顯示，在3471.63、3411.84、3267. 19、3060. 82、 2981. 74、2931. 60、2896. 88、1643. 24、1633. 59、1585. 38、1504.37、1433.01、1415.65、 1338.51、1305·72、1211·21、1157· 21、1112·85、1062· 70、1043· 42、966· 27、833· 19、771· 47、 757. 97、518. 82cm 1有特征吸收峰。
[0031] 本發明的一種含有鹽酸洛氟普啶多晶型物的制劑，是由所述鹽酸洛氟普啶多晶型 物I-V任意一個與藥劑上可接受的輔料組成。
[0032] 本發明的鹽酸洛氟普啶多晶型物，其在制劑中所占重量百分比可以是 0. 1-99. 9%，其余為藥物可接受的載體。
[0033] 本發明的制劑，是單位劑量的藥物制劑形式，所述單位劑量形式是指制劑的單位， 如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋等。
[0034] 本發明的藥物制劑形式可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括：片劑、糖衣片 劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、 丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、 滴劑、貼劑。本發明的制劑，優選的是口服劑型，如：膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散 劑、丹劑、膏劑等。
[0035] 本發明的口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓 片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。
[0036] 適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬 脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫80、 聚氧乙烯35蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯。
[0037] 可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復混合可使活 性物質分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
[0038] 口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑， 或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的干燥產品。這種液體制劑可含 有常規的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基 纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉 伯膠；非水性載體（它們可以包括食用油），例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需 要，可含有常規的香味劑或著色劑。
[0039] 對于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發明的活性物質和無菌載體。根據載體 和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質溶解在一種載 體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉 劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩定性，可在裝入小瓶以后將這 種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
[0040] 本發明在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接 受的載體選自：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉