部溶解，稍冷，加入活性炭〇. lg，回流脫色15分鐘，趁熱過濾，降溫到10°C攪拌析晶。過 濾，用98%乙醇水溶液洗滌，干燥，得產品9. 3g。
[0217] 實施例5鹽酸洛氟普啶晶型I的制備
[0218] 將鹽酸洛氟普啶粗品5g置于反應瓶中，加入無水乙醇水溶液100g，攪拌加熱至全 部溶解，稍冷，加入活性炭〇. lg，回流脫色15分鐘，趁熱過濾，降溫到15°C攪拌析晶。過濾， 用無水乙醇水溶液洗滌，干燥，得產品4. 6g。
[0219] 實施例6鹽酸洛氟普啶晶型II的制備
[0220] 將鹽酸洛氟普啶粗品20g置于反應瓶中，加入85%乙醇水溶液200g，氮氣保護下， 攪拌加熱至全部溶解，稍冷，加入活性炭〇. 2g，回流脫色5分鐘，趁熱過濾，降溫到15°C攪拌 析晶。過濾，用85%乙醇水溶液洗滌，干燥，得產品18. lg。實施例7鹽酸洛氟普啶晶型III 的制備
[0221] 將鹽酸洛氟普啶粗品30g置于反應瓶中，加入75%乙醇水溶液150g，氮氣保護下， 攪拌加熱至全部溶解，稍冷，加入活性炭〇. 3g，回流脫色15分鐘，趁熱過濾，降溫到15°C攪 拌析晶。過濾，用75%乙醇水溶液洗滌，干燥，得產品27. 6。實施例8鹽酸洛氟普啶晶型IV 的制備
[0222] 將鹽酸洛氟普啶粗品30g置于反應瓶中，加入70 %乙醇水溶液300g，攪拌加熱至 全部溶解，稍冷，加入活性炭〇. 3g，回流脫色5分鐘，趁熱過濾，降溫到15°C攪拌析晶。過濾， 用70%乙醇水溶液洗滌，干燥，得產品27. lg。
[0223] 實施例9鹽酸洛氟普啶晶型V的制備
[0224] 將鹽酸洛氟普啶粗品30g置于反應瓶中，加入50%乙醇水溶液180g，氮氣保護下， 攪拌加熱至全部溶解，稍冷，加入活性炭〇. 3g，回流脫色5分鐘，趁熱過濾，降溫到5°C攪拌 析晶。過濾，用50%乙醇水溶液洗滌，干燥，得產品27. 0g。
[0225] 制劑實施例
[0226] 實施例1
[0227] 取產品實施例1-5任意一種多晶型物0. 5g與10. 5g聚乙二醇-6000混合均勻，加 熱熔融，化料后移至滴丸滴灌中，藥液滴至6_8°C液體石蠟中，除油，制得滴丸400粒。
[0228] 實施例2
[0229] 取產品實施例1-5任意一種多晶型物0. 5g、葡萄糖4. 5g、硫代硫酸鈉0. 9g和蒸餾 水lml，上述組分混合均勻后，冷凍干燥，分裝500支，即得。
[0230] 實施例3
[0231] 取產品實施例1-5任意一種多晶型物0. 5g、甘露醇5. 5g、依地酸鈣鈉0. 9g和蒸餾 水2ml，上述組分混勻后，冷凍干燥，分裝300支，即得。
[0232] 實施例4
[0233] 取產品實施例1-5任意一種多晶型物0. 5g、淀粉50g、蔗糖50g，上述組分混勻后， 制粒，壓片即得片劑。
[0234] 實施例5
[0235] 取產品實施例1-5任意一種多晶型物0. 5g、淀粉50g、蔗糖50g，上述組分混勻后， 制粒，裝膠囊即得膠囊劑。
【主權項】
1. 一種鹽酸洛氟普啶多晶型物，其特征在于，熔點在210-226°c。2. 如權利要求1所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物，其特征在于， 所述的熔點為221-226°C是鹽酸洛氟普啶多晶型物I ; 或所述熔點為218-222°C是鹽酸洛氟普啶多晶型物II ; 或所述熔點為216-220°C是鹽酸洛氟普啶多晶型物III ; 或所述熔點為215-219°C是鹽酸洛氟普啶多晶型物IV ; 或所述熔點為210-218°C是鹽酸洛氟普啶多晶型物V。3. 如權利要求2所述的多晶型物，其特征在于，所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物I其粉 末 X-射線衍射圖，以度表示的 2 Θ 在 10. 24±0· 2、21· 92±0· 2、17· 54±0· 2、26· 70±0· 2、 20. 72 ±0. 2有特征衍射峰。4. 如權利要求3所述的多晶型物，其特征在于，所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物I其粉末 X-射線衍射圖，以度表示的2 Θ的特征衍射峰：5. 如權利要求2所述多晶型物，其特征在于，所述鹽酸洛氟普啶多晶型物I的熱重-差 熱分析圖譜TG-DTA顯示，在223°C有吸熱峰。6. 如權利要求2所述多晶型物，其特征在于，所述鹽酸洛氟普啶多晶型物I的紅外光 譜圖顯示，在 3429. 20、3263· 33、2979· 82、2914· 24、1643· 24、1633· 59、1583· 45U504. 37、 1434. 94、1413. 72、1340. 43、1303. 79、1218. 93、1155. 28、1114.78、1064.63、1039.56、 972. 06、862· 12、833· 19、773· 40、757· 97、514· 96cm 1 有特征吸收峰。7. 如權利要求2所述多晶型，其特征在于：所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物II其粉 末 X-射線衍射圖，以度表示的 2 Θ 在 10. 26±0· 2、24· 48±0· 2、7· 62±0· 2、21· 94±0· 2、 26. 76±0. 2、28. 00±0. 2有特征衍射峰；和/或 所述鹽酸洛氟普啶多晶型物Π 的熱重-差熱分析圖譜TG-DTA顯示，在220°C有吸熱 峰，在137°C有放熱峰；和/或 所述鹽酸洛氟普啶多晶型物的紅外光譜圖顯示在3431. 13、3056. 96、2979. 82、 2931. 60、1643· 24、1633· 59、1583· 45、1504· 37、1434· 94、1415·65、1340·43、1305·72、 1213. 14、1155. 28、1114. 78、1064. 63、1041. 49、972. 06、862. 12、833. 19、773. 40、757. 97、 514. 96cm 1有特征吸收峰。8. 如權利要求2所述多晶型物，其特征在于，所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物III其 粉末 X-射線衍射圖，以度表示的 2 Θ 在 7. 74±0. 2、24. 42±0. 2、13. 80±0. 27. 38±0. 2、 25. 62 ±0. 2有特征衍射峰；和/或 所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物III的熱重-差熱分析圖譜TG-DTA顯示，在218°C有吸 熱峰，在140°C有放熱峰；和/或 所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物ΠΙ的紅外光譜圖顯示，在3421. 48、3265. 26、3043. 46、 2979. 82、2931· 60、1643· 24、1633· 59、1583·45、1504·37、1434·94、1413·72、1340·43、 1303.79、1218.93、1155.28、1114.78、1064.63、1039.56、972.06、862.12、833.19、773.40、 757. 97、514. 96cm 1有特征吸收峰。9. 如權利要求2所述多晶型物IV，其特征在于，所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物IV其 粉末 X-射線衍射圖，以度表示的 2 Θ 在 7. 70±0. 2、10. 34±0. 2、24. 52±0. 2、20. 04±0. 2、 13. 78 ±0. 2有特征衍射峰；和/或 所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物IV的熱重-差熱分析圖譜TG-DTA顯示，在217°C有吸熱 峰，在130°C有放熱峰；和/或 所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物IV的紅外光譜圖顯示，在3473. 56、3407. 98、3269. 12、 3060. 82,2981. 74,2933. 53,2896. 88U643. 24,1633. 59U585. 38U504. 37U433. 0U 1415.65、1340.43、1305.72、1211. 21、1157. 21、1112. 85、1062. 70、1043. 42、966· 27、 833. 19、771· 47、757· 97、518· 82cm 1 有特征吸收峰。10. 如權利要求2所述多晶型物V，其特征在于，所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物V其 粉末 X-射線衍射圖，以度表示的 2 Θ 在 7. 68±0. 2、24. 52±0. 2、13. 74±0. 2、8. 06±0. 2、 19. 54±0. 2有特征衍射峰；和/或 所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物V的熱重-差熱分析圖譜TG-DTA顯示在216°C有吸熱 峰，在143°C有放熱峰；和/或 所述的鹽酸洛氟普啶多晶型物V的紅外光譜圖顯示，在3471.63、3411.84、3267. 19、 3060. 82,2981. 74,2931. 60,2896. 88U643. 24U633. 59U585. 38U504. 37U433. 0U 1415. 65、1338. 51、1305. 72、1211. 21、1157. 21、1112. 85、1062. 70、1043. 42、966· 27、 833. 19、771· 47、757· 97、518· 82cm 1 有特征吸收峰。11. 一種含有鹽酸洛氟普啶多晶型物的制劑，其特征在，權利要求1-9任意一項所述鹽 酸洛氟普啶多晶型物與藥劑上可接受的輔料組成。12. 如權利要求1所述的一種鹽酸洛氟普啶多晶型物制備方法，其特征在于包括如下 步驟： (1) 將鹽酸洛氟普啶用含水醇溶解； (2) 加入活性炭回流脫色，過濾得濾液； (3) 濾液降溫攪拌析晶，過濾、洗滌，得固體，干燥，即得多晶型物。13. 如權利要求11所述的一種鹽酸洛氟普啶多晶型物的制備方法，其特征在于， 所述步驟含水醇為87-98%乙醇，得到的多晶型物是鹽酸洛氟普啶多晶型物I ; 或所述步驟含水醇為85%乙醇，得到的多晶型物是鹽酸洛氟普啶多晶型物II ; 或所述步驟含水醇為75%乙醇，得到的多晶型物是鹽酸洛氟普啶多晶型物III ; 或所述步驟含水醇為70%乙醇，得到的多晶型物是鹽酸洛氟普啶多晶型物IV ; 或所述步驟含水醇為50%乙醇，得到的多晶型物是鹽酸洛氟普啶多晶型物V。
【專利摘要】本發明提供了鹽酸洛氟普啶晶型及其制備方法。該方法包括將鹽酸洛氟普啶溶于乙醇中或溶于不同比例的乙醇水溶液中進行重結晶的步驟。
【IPC分類】A61P1/04, A61K31/506, C07D401/04
【公開號】CN105601611
【申請號】CN201410665192
【發明人】劉文崢, 王國成, 侯慶偉, 孟洪光
【申請人】江蘇天士力帝益藥業有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2014年11月19日
【公告號】WO2016078543A1