041 ] 實施例1
[0042] 向100mL反應瓶中加入22.8mL叔丁醇，加入11.4mL乙腈，336.70mg氫化|丐（1 .Oeq)， 室溫下攪拌，無明顯氣泡冒出。稱取1.35g 2-氯腺嘌呤（l.Oeq)加入反應體系，升溫至53°C 后攪拌活化2.5小時，將3.37g 1-溴-3，5-二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃核 糖溶于16.4mL二氯甲烷后加入反應體系，內溫50°C下保溫攪拌反應過夜，TLC檢測原料點， 反應3小時結束，反應完畢。
[0043] 將上述反應液冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用4mL乙腈、4mL X 2乙酸乙酯洗滌，濾液 用滴管滴加醋酸直至溶液PH = 6,將濾液置于減壓旋轉蒸發器上蒸餾，蒸得粘稠物。加入 1.5mL乙酸乙酯，5mL石油醚重結晶，得淡黃色固體3.80g，乙酸乙酯重結晶，得1.50g淡黃色 固體，濾液繼續濃縮后析晶得〇.68g淡黃色固體，共得2.18g氯法拉濱中間體產品，收率為 53.43%〇
[0044] 通過高效液相對得到的氯法拉濱中間體進行純度檢測，結果表明，其純度為 96.23%〇
[0045] 實施例2
[0046] 向100mL反應瓶中加入22.8mL叔丁醇，加入11.4mL乙腈，336.70mg氫化|丐（1 .Oeq)， 室溫下攪拌，無明顯氣泡冒出。稱取1.35g 2-氯腺嘌呤（l.Oeq)加入反應體系，升溫至53°C 后攪拌活化2.5小時，將3.37gl-溴-3，5-二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋喃核 糖溶于16.4mL二氯甲烷后加入反應體系，內溫50°C下保溫攪拌3小時，TLC檢測原料點消失， 反應完畢。
[0047] 反應完畢后，降溫至20~25°C，向體系中加入16.4mL二氯甲烷，攪拌1小時。漏斗墊 硅藻土，過濾。濾液旋轉蒸發，回收溶劑后，得到黃色粘稠物。將其加入100mL反應瓶中，加入 26. OmL無水甲醇和9.5mL DMF，升溫回流至固體全部溶解，緩慢降溫至室溫(20~25 °C )，過 濾，濾餅用少量甲醇洗滌后得到氯法拉濱中間體2精制品。產品于45°C下鼓風干燥8小時，得 到3.06g氯法拉濱中間體產品，收率為75.00 %。
[0048]通過高效液相對得到的氯法拉濱中間體進行純度檢測，結果見圖1，圖1為本發明 實施例2制備得到的氯法拉濱中間體HPLC檢測結果，結果表明，其純度為99.44%，異構體含 量為0.008 %。
[0049]將上一步得到的氯法拉濱中間體加入1 OmL無水甲醇中，攪拌均勻后加入Na0CH3/ CH30H溶液（193.41mg溶解于2mL無水甲醇中），15~20 °C下攪拌2h，TLC檢測原料點消失，反 應完畢。反應完畢過濾除去不溶物，濾液析出大量固體，攪拌下加入乙酸調節pH = 6.5~ 7.5。調節完畢室溫攪拌30分鐘，過濾，濾餅用少量冷甲醇洗滌，得到氯法拉濱，50°C真空干 燥，得到氯法拉濱產品1.73g，收率為95.41 %。液相結果:99.85 %。
[0050]通過對得到的氯法拉濱進行核磁檢測，結果表明，其1HNMR的解析數據見表1，表1 為實施例2制備得到的氯法拉濱的氫譜數據；
[0051]
[0052] 表1為實施例2制備得到的氯法拉濱的氫譜數據
[0053]
[0055] 其13CNMR的解析數據見表2，表2為實施例2制備得到的氯法拉濱的碳譜數據；
[0056] 表2為實施例2制備得到的氯法拉濱的碳譜數據
[0057]
[0059]通過高效液相對得到的氯法拉濱進行純度檢測，結果表明，其純度為99.85%。 [0060]通過對得到的氯法拉濱進行質譜分析，其質譜數據為：304.059273與理論值 304.061270 相吻合。
[0061 ] 對比例1
[0062] 準確稱取2-氯腺嘌呤1.35g，置于100mL三口燒瓶中，量取7mL乙腈加入三口燒瓶， 混勻。機械攪拌至完全溶解。向反應液中加入13.4mL叔丁醇，充分反應。繼續攪拌，稱取 1. 〇〇g叔丁醇鉀加入反應液，準確稱取〇. 35g氫化鈣緩慢加入反應液繼續攪拌，加熱體系至 溫度為50°C。保溫40分鐘。將3.37gl_溴-3，5-二-〇-苯甲酰基_2_脫氧_2_氣-α-D-阿拉伯咲 喃核糖加入，并加入13.4mL DCE，保溫反應12小時，TLC檢測原料點消失，雜質點較多。
[0063] 將體系冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用4mL乙腈、4mL X 2乙酸乙酯洗滌，濾液用滴管 滴加醋酸直至溶液PH=6，將濾液置于減壓旋轉蒸發器上蒸餾，蒸得粘稠物。加入1.5mL乙酸 乙酯，5mL石油醚重結晶，得淡黃色固體2.80g，乙酸乙酯重結晶，得0.94g淡黃色固體，濾液 繼續濃縮后析晶得〇. 38g淡黃色固體，共得1.32g氯法拉濱中間體，收率為32.35% .
[0064] 通過高效液相對對比例1得到的氯法拉濱中間體的純度進行檢測液相檢測，結果 表明，其純度為92.14%。
[0065] 對比例2
[0066] 準確稱取2-氯腺嘌呤1.35g，置于100mL三口燒瓶中，量取7mL乙腈加入三口燒瓶， 混勻。機械攪拌至完全溶解。向反應液中加入13.4mL叔丁醇，充分反應。繼續攪拌，稱取 1. 〇〇g叔丁醇鉀加入反應液，準確稱取〇. 35g氫化鈣緩慢加入反應液繼續攪拌，加熱體系至 溫度為50°C。保溫40分鐘。將3.37gl_溴-3，5-二-〇-苯甲酰基_2_脫氧_2_氣-α-D-阿拉伯咲 喃核糖加入，并加入13.4mL DCE，保溫反應12小時，TLC檢測原料點消失，雜質點較多。
[0067] 反應完畢降溫至20~25°C，向體系中加入16.4mL二氯甲烷，攪拌1小時。漏斗墊硅 藻土，過濾。濾液旋轉蒸發，回收溶劑后，得到黃色粘稠物。將其加入100mL反應瓶中，加入 26. OmL無水甲醇和9.5mL DMF，升溫回流至固體全部溶解，緩慢降溫至室溫(20~25 °C )，過 濾，濾餅用少量甲醇洗滌后得到氯法拉濱中間體2精制品。產品于45°C下鼓風干燥8小時，共 得1.40g氣法拉濱中間體廣品，收率為34.31 %。
[0068]通過高效液相對得到的氯法拉濱中間體進行純度檢測，結果表明，其純度為 99.33%〇
[0069]以上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核心思想。應當指出，對 于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行 若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種氯法拉濱中間體的制備方法，包括： 1) 將叔丁醇、乙腈和氫化鈣混合，室溫攪拌至無氣泡產生，得到待反應液； 2) 將步驟1)的待反應液與2-氯腺嘌呤混合反應2~4小時，得到反應液； 3) 將步驟2)的反應液與1-溴-3，5-二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃核糖 溶液混合反應，得到氯法拉濱中間體。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述叔丁醇與所述乙腈的體積比為（1 ~3):1〇3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述2-氯腺嘌呤與所述氫化鈣的摩爾 比為1:(1~1.3)。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)反應的溫度為52~58°C。5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述2-氯腺嘌呤與所述1-溴-3，5-二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋喃核糖的摩爾比為1: (0.8~1.1)。6. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)反應的溫度為45~55°C。7. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述1-溴-3，5-二-0-苯甲酰基-2-脫 氧-2-氟-a -D-阿拉伯呋喃核糖溶液中的溶劑為二氯甲烷。8. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)具體為： 3-1)將步驟2)的反應液與1-溴-3,5-二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋喃核 糖溶液反應，反應完畢后，加入二氯甲烷混合0.5~1.5小時，過濾，濃縮，得到氯法拉濱中間 體粗品； 3-2)將得到的氯法拉濱中間體粗品重結晶，得到氯法拉濱。9. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述重結晶的溶劑為甲醇和N，N-二甲 基甲酰胺。10. -種氯法拉濱的制備方法，由權利要求1~9任意一項所述的氯法拉濱中間體制備 得到。
【專利摘要】本發明提供了一種氯法拉濱中間體及氯法拉濱的制備方法，本發明提供的氯法拉濱中間體的制備方法，通過首先將叔丁醇、乙腈和氫化鈣混合，室溫攪拌至無氣泡產生后得到的待反應液再與2-氯腺嘌呤混合反應2～4小時，最后與1-溴-3,5-二-O-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃核糖溶液反應，得到的氯法拉濱，使得與1-溴-3,5-二-O-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃核糖溶液反應的時間大大縮短，且后處理簡單，收率較高。
【IPC分類】C07H19/173, C07H19/19, C07H1/00
【公開號】CN105601688
【申請號】CN201510979969
【發明人】王淑娟, 鄭亞東, 柳大勇
【申請人】國藥一心制藥有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2015年12月23日