_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽均符合 《中國藥典》2010年版質量標準及公司內控質量標準.（見下列）
[0056] 鹽酸丁卡因
[0057] Yansuan Dingkayin
[0058] Tetracaine Hydrochloride
[0059]
[0060] C15H24N202 · HC1 300. 83
[0061] 本品為4-( 丁氨基）苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽，按干燥品計算，含 C15H24N202 · HC1 不得少于 99. 0%。
[0062] 【性狀】本品為白色結晶或結晶性粉末；無臭，味微苦，有麻舌感。
[0063] 本品在水中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中不溶。
[0064] 熔點本品的熔點（附錄VI C)為147~150°C。
[0065] 【鑒別】⑴取本品約0. lg，加 5%醋酸鈉溶液10ml溶解后，加 25%硫氰酸銨溶液 lml，即析出白色結晶；濾過，結晶用水洗滌，在80°C干燥，依法測定（附錄VI C)，熔點約為 131。。。
[0066] (2)取本品約40mg，加水2ml溶解后，加硝酸3ml，即顯黃色。
[0067] (3)本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致（附錄IV C)。
[0068] (4)本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應（附錄III)。
[0069] 【檢查】酸度取本品，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含10mg的溶液，依次測定 VIH)，PH 值應為 4. 5 ~6. 5。
[0070] 溶液的澄清度與顏色取本品1. Og，加水10ml溶解后，溶液應澄清無色；如顯混濁， 與1號濁度標準液（附錄IX B)比較，不得更濃。
[0071] 有關物質（1)取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含50mg的溶 液，作為供試品溶液。另取對丁氨基苯甲酸對照品，精密稱定，加甲醇溶液定量稀釋制成每 lml中含0. 10mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（附錄V B)試驗，吸取上述兩種 溶液各5 μ 1，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-異丙胺（98:7:2)為展 開劑，展開，涼干，置紫外光燈（254nm)下檢視。供試品溶液如顯雜質斑點，其顏色與對照品 溶液的主斑點比較，不得更深。
[0072] 有關物質（2)精密稱定本品100mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖 勻，制成每lml中約含lmg的供試品溶液；精密量取lml，置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度， 搖勻；精密量取lml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制成每lml中約含1 yg的對 照溶液。照高效液相色譜法（附錄V D)試驗，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽 緩沖液為流動相A、乙腈為流動相B，按下表進行梯度洗脫，檢測波長為300nm。精密稱定鹽 酸丁卡因對照品、對氨基苯甲酸對照品、對丁氨基苯甲酸對照品各l〇mg，置200ml量瓶中， 加乙腈-水（20:80)溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取lml，置10ml量瓶中，加乙腈-水 (20:80)稀釋至刻度，搖勾，制成每lml中各約含5μ1的混合溶液，作為系統適用性試驗溶 液。取系統適用性試驗溶液10 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，鹽酸丁卡因峰與對丁氨基 苯甲酸峰之間的分離度應大于5. 0 ;理論塔板數按鹽酸丁卡因峰計算不低于2000。
[0073]
[0074] 取對照溶液10 μ 1，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約 為滿量程的20% ;再精密量取供試品溶液和對照溶液各10 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄 色譜圖。供試品溶液如有雜質峰，對氨基苯甲酸峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0. 5 倍（0.05% );對丁氨基苯甲酸按校正后的峰面積計算（校正因子0.6)不得大于對照溶液 主峰面積（0. 1 % )，其他單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的2倍（0. 2% )，各雜 質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的5倍（0. 5% )。
[0075] 易炭化物取本品0· 50g，依法檢查（附錄W 0)，與橙黃色3號標準比色液（附錄 IX A第一法）比較，不得更深。
[0076] 干燥失重取本品，與105°C干燥至恒重，減失重量不得過1. 0% (附錄VID L)。
[0077] 熾灼殘渣取本品1. 0g，依法檢查（附錄W N)遺留殘渣不得過0. 1 %。
[0078] 重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄WH第二法），含重金屬不得 過百萬分之十。
[0079] 殘留溶劑
[0080] 色譜條件與系統適用性試驗以DB-624毛細管柱為色譜柱；進樣器溫度為190°C ; 檢測器溫度為210°C ;載氣為氮氣；流量為1. 75ml/min ;不分流；程序升溫，初始溫度36°C， 維持16min，以每分鐘20°C的速率升溫至180°C，維持lOmin。
[0081] 測定法精密稱取乙醇0.25g，置于10ml量瓶中，加二甲基亞砜稀釋到刻度，搖勻； 精密量取lml，置50ml量瓶中，加二甲基亞砜稀釋到刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密稱取 本品1. 0g，置10ml量瓶中，加二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度，作為供試品溶液。分別取對 照品溶液及供試品溶液各1 μ 1，直接進樣。照氣相色譜法（附錄V E)測定。記錄色譜圖。 按外標法以峰面積計算。含乙醇不得過0.5%。
[0082] 細菌內毒素取本品，依法檢查（附錄XIΕ)，每lmg鹽酸丁卡因中含內毒素的量應小 于 0· 70EU。
[0083] 【含量測定】取本品約0· 25g，精密稱定，加乙醇50ml振搖使溶解，加0· Olmol/L 鹽酸溶液5ml，搖勻，照電位滴定法（附錄VEA)，用氫氧化鈉滴定液（0. lmol/L)滴定，兩個 突躍點體積的差作為滴定體積。每lml氫氧化鈉滴定液（0. lmol/L)相當于30. 08mg的 C15H24N202 · HC1。
[0084] 【類別】局麻藥。
[0085] 【貯藏】密封保存。
[0086] 【制劑】注射用鹽酸丁卡因
[0087] 實施例4-6鹽酸丁卡因成品檢驗結果：
[0088]
[0090] 實施例4-6按液相色譜法檢測的有關物質結果統計表
[0091]
[0092] 上述實施例4-6制備的鹽酸利丁卡因均符合《中國藥典》2010年版質量標準及公 司內控質量標準，且雜質水平控制在非常低的范圍內。
【主權項】
1. 高純度4-(丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于， 該方法包括下列步驟： ⑴中和： 反應鍋內投入4- ( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽粗品，純化水，冷卻降 溫至0~10°C ;滴入液堿，滴加終點pH值7~11 ;甩濾，濾餅用冰水洗滌，甩干； (2) 溶解脫色： 反應鍋內投入乙醇，把上步物料溶于乙醇中，加藥用炭，攪拌脫色，壓濾至成鹽鍋中； (3) 成鹽： 向脫色液中滴加氯化氫/乙醇溶液，控制溶液終點pH值3. 0~6. 0 ;將料液放入結晶 桶內，送入冷庫結晶-8~-20°C過夜；甩濾，干燥得高純度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲 氨基）乙酯鹽酸鹽成品。2. 根據權利要求1所述高純度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽的 制備方法，其特征在于步驟（1)所述純化水用量為4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基） 乙酯鹽酸鹽粗品的5~8倍W/W ;液堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉的水溶液，液堿的濃 度為5-10% W/W ;堿與4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽粗品的摩爾比為 1. 05-1. 1 :1 ;滴加液堿溫度為0~10°C。3. 根據權利要求1所述高純度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽的制 備方法，其特征在于步驟（2)所述乙醇用量為4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯 鹽酸鹽粗品的1. 1~1. 5倍W/W ;藥用炭用量為4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙 酯鹽酸鹽粗品的1%~5% W/W ;攪拌脫色的溫度為5~15°C。4. 根據權利要求1所述高純度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽的制 備方法，其特征在于步驟（3)所述氯化氫/乙醇溶液的比例為1 :1V/V，滴加氯化氫/乙醇 溶液時，溫度為5~15°C，終點pH值3. 0~6. 0,結晶溫度-8~-20°C ;干燥為50~60°C 干燥3-5小時。5. 根據權利要求1所述高純度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽的制 備方法，其特征在于所述步驟（3)氯化氫與4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽 酸鹽粗品的摩爾比為1. 05-1. 1。6. 根據權利要求1所述高純度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽的制 備方法，其特征在于所述步驟（3)制得的高純度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙 酯鹽酸鹽純度為99. 0 % -100. 0 %。
【專利摘要】本發明提供了一種高純度4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯鹽酸鹽(鹽酸丁卡因)的制備方法，以4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯鹽酸鹽粗品為原料，與氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉任何一種堿液中和得4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯(丁卡因),經溶解脫色后，再與氯化氫成鹽，結晶后得到高純度的4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯鹽酸鹽。本發明制備方法簡便，操作步驟少，所需設備簡單；原料易得，產品質量好、純度高(99.0％-101.0％)，雜質含量低，產品安全性高，適于工業大規模生產，有較大的應用價值。
【IPC分類】C07C229/60, C07C227/40
【公開號】CN105646259
【申請號】
【發明人】金衛東, 王燕
【申請人】上海朝暉藥業有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月18日