,與實施例1、2基本相同，但有以下改變： 步驟⑴中，賴氨酸與四氫呋喃的重量-體積比是：1:1; 步驟⑵中，賴氨酸與甲醇鈉的摩爾比是：1:1.5; 步驟⑷中，賴氨酸與三氟化硼的摩爾比是：1:2; 步驟(7)中，賴氨酸與二碳酸二叔丁酯的摩爾比是：1:5; 實施例5，與實施例1、2基本相同，但有以下改變： 步驟⑴中，賴氨酸與四氫呋喃的重量-體積比是1:2.05; 步驟⑵中，賴氨酸與甲醇鈉的摩爾比是：1:1.05; 步驟⑷中，賴氨酸與三氟化硼的摩爾比是：1:1.5; 步驟(7)中，賴氨酸與二碳酸二叔丁酯的摩爾比是：1:1.2; 步驟(9)中，賴氨酸與30%液堿的重量比是:5.5:1;所述的液堿采用氫氧化鈉。
[0018] 實施例6,與實施例1、2基本相同，但有以下改變： 步驟[13丨中，H-Ly s (Boc) -OH折干重量與乙酸乙酯的重量比是：1:2; 步驟[⑶中的液堿，采用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀； 步驟_中，H-Lys(Boc)-0H折干重量與Fmoc-osu的摩爾比是：1:0.8; 步驟_中，H_Lys(Boc)-0H折干重量與加入甲叔釀的重量比是：1:15。
[0019] 實施例7,與實施例1、2基本相同，但有以下改變： 步驟[丨_3丨_中，H-Lys(Boc)-0H折干重量與乙酸乙酯的重量比是：1:5; 步驟P中的液堿，采用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀； 步驟_:中，H-Lys(Boc)-0H折干重量與Fmoc-osu的摩爾比是：1:1.5; 步驟_:中，H_Lys(Boc)-0H折干重量與加入甲叔釀的重量比是：1:25。
[0020]實施例8,與實施例1、2基本相同，但有以下改變： 步驟P中，H-Lys(B〇C)-OH折干重量與乙酸乙酯的重量比是：1:3.42; 步驟(丨3丨中的液堿采用氫氧化鉀； 步驟隨中，H-Lys(Boc)-〇H折干重量與Fmoc-osu的摩爾比是：1:1.1; 步驟_中，H-Lys(Boc)-〇H折干重量與加入甲叔醚的重量比是：1:18。
【主權項】
1. 一種含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： 用=氣化棚為絡合劑，對賴氨酸al曲a-氨基和簇基進行保護； 加入Boc酸酢對epsilon-氨基進行選擇性保護； 然后用堿液除去棚絡合物； 利用9-巧甲基班巧酷亞氨基碳酸醋對al曲a-氨基進行保護，得到所需產品。2. 根據權利要求1所述的含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸的制備方法，其特征在 于，具體操作步驟如下： (I) .將賴氨酸分散于四氨巧喃中； 間.冰浴攬拌下加入甲醇鋼； 間.自然升溫至室溫攬拌1小時； (4).加入50%的=氣化棚四氨巧喃溶液； 間.緩慢升溫至50度； (6) .攬拌5小時至體系澄清； (7) .加入二碳酸二叔下醋的四氨巧喃溶液； (8) .液堿巧制pH為8左右至反應完全； (9) .加入液堿； (10) .冰浴攬拌半小時； (II) .減壓回收四氨巧喃，大量白色固體析出； (12).離屯、得中間體H-Lys(Boc)-OH濕品。3. 根據權利要求1所述的含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸的制備方法，其特征在 于， W上步驟(1)中，賴氨酸與四氨巧喃的重量-體積比是：1:5-1:1; W上步驟間中，賴氨酸與甲醇鋼的摩爾比是：1:0.8-1:1.5; W上步驟(4)中，賴氨酸與S氣化棚的摩爾比是：1:0.9-1:2; W上步驟例中，賴氨酸與二碳酸二叔下醋的摩爾比是：1:0.9-1:5; W上步驟(9)中，賴氨酸與30%液堿的重量比是:4:1-6:1;所述的液堿采用氨氧化鋼、氨 氧化鐘、碳酸鋼或碳酸鐘。4. 根據權利要求3所述的含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸的制備方法，其特征在 于， W上步驟(1)中，賴氨酸與四氨巧喃的重量-體積比是1:2.05; W上步驟間中，賴氨酸與甲醇鋼的摩爾比是：1:1.05; W上步驟(4)中，賴氨酸與=氣化棚的摩爾比是：1:1.5; W上步驟例中，賴氨酸與二碳酸二叔下醋的摩爾比是：1:1.2; W上步驟(9)中，賴氨酸與30%液堿的重量比是:5.5:1;所述的液堿采用氨氧化鋼。5. 根據權利要求2-4之一所述的含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸的制備方法，其特 征在于，增加有W下步驟： 廊;.所得的H-Ly S (Bo C) -OH濕品中加水和乙酸乙醋;攬勻后用液堿調節pH至9; 喊.分批投入9-巧甲基班巧酷亞氨基碳酸醋至反應完全，反應過程用液堿控制pH 9- 10; 腦.反應結束后用工業鹽酸調pH至3; 瓶.分出乙酸乙醋層，乙酸乙醋層加飽和食鹽水洗涂； a阿.無水硫酸鋼干燥，抽濾，脫溶； a故.加入甲叔酸打漿2小時； 聊.抽濾，固體驚干得HPLC分析產品含量大于99.5%。6. 根據權利要求5所述的含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸的制備方法，其特征在 于， 步驟腳中，H-Lys(Boc)-OH折干重量與乙酸乙醋的重量比是：1:2-1:5; 步驟脅中的液堿，采用氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鋼或碳酸鐘； 步驟姑中，H-Lys (Boc )-OH折干重量與Fmoc-OSU的摩爾比是：1:0.8-1:1.5; 步驟船中，H-Lys (Boc)-OH折干重量與加入甲叔酸的重量比是：1:15-1:25。7. 根據權利要求6所述的含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸的制備方法，其特征在 于， 步驟廊:中，H-Lys(Boc)-OH折干重量與乙酸乙醋的重量比是：1:3.42; 步驟廊.中的液堿采用氨氧化鐘； 步驟M:.中，H-Lys(Boc)-OH折干重量與Fmoc-OSU的摩爾比是：1:1.1; 步驟刪中，H-Lys(Boc)-OH折干重量與加入甲叔酸的重量比是：1:18。
【專利摘要】含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：用三氟化硼為絡合劑，對賴氨酸alpha-氨基和羧基進行保護；加入Boc酸酐對epsilon-氨基進行選擇性保護；然后用堿液除去硼絡合物；利用Fmoc-OSU（9-芴甲基琥珀酰亞氨基碳酸酯）對alpha-氨基進行保護，得到所需產品。本發明的工藝避免了傳統工藝中硫化鈉脫銅時產生刺激性有毒氣體，解決了安全環保問題；同時解決了因8-羥基喹啉價格高而造成的原料成本偏高的問題<b>。</b>采用本發明的工藝，可以比傳統工藝降低成本15%。
【IPC分類】C07C271/22, C07C269/04
【公開號】CN105646286
【申請號】
【發明人】王玉琴, 詹玉進, 張璞
【申請人】常州吉恩藥業有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年2月19日