5,15-二-(4-(3,6-二溴-9-咔唑)苯基)-10,20-二-(4-甲酸冰片酯苯基)卟啉及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成技術領域，涉及一種冰片酯基卟啉衍生物，尤其是涉及帶有 咔唑基和冰片酯基的卟啉衍生物，本發明還涉及該化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 冰片是一種天然手性化合物，具有許多藥理活性及作用，如鎮痛、消炎、抗菌等。例 如，水楊酸冰片酯具有良好的抗炎效果和丹參冰片酯可以減少β-淀粉樣蛋白的低聚物和防 止細胞毒性及用于治療阿爾茨海默氏病的先導藥物。冰片還可攜多種藥物透過血-腦屏障， 使藥物針對靶器官有效地發揮作用；同時，冰片能改善缺血腦組織能量代謝，提高缺血腦組 織內乳酸脫氫酶、三磷酸腺苷酶的活力，進而減輕腦的缺血后再灌注損傷，如冰片衍生物對 大老鼠血管舒張起著衰減作用。盡管冰片衍生物表現出非常有趣的生物活性，但是有關以 冰片為手性助劑合成新型冰片衍生物和其性質的研究并不多。因此，開展冰片新型衍生物 的合成和應用研究，應具有重要的科學價值和廣闊的應用前景。
[0003] 咔唑類生物堿廣泛存在于天然植物當中，是染料、香料、醫藥等產品的中間體，也 是一類重要的含氮的雜環化合物，其許多衍生物具有良好的醫藥和農藥生物活性、殺菌抑 菌活性，主要用于合成新型農藥和醫藥。在咔唑分子特定位置引入各種取代基團或官能團 對其進行化學修飾，可以獲得多類結構新穎的咔唑衍生物。比如氯代咔唑、溴代咔唑、Ν-甲 基咔唑、4-羥基咔唑等都是重要的藥物中間體。咔唑生物堿還具有抗腫瘤、抗微生物、抗組 胺、抗氧化和抗炎等生理活性，例如:咔唑衍生物ΜΗΥ407用作乳腺癌細胞的敏化劑以增加對 其DNA的損傷;吲哚咔唑類咔唑衍生物在微摩爾范圍內對腎癌、黑色素瘤和結腸癌細胞株表 現出良好的抑制作用。正是由于咔唑類生物堿具有優越的生物活性，開發新型的咔唑類化 合物或其類似物已成為開發咔唑類藥物的研究熱點。
[0004] 卟啉是一類由四個吡咯環通過次甲基相連形成的大共輒含氮雜環化合物。動植物 中存在著卟啉化合物，如葉綠素和血紅素等。它不僅具有獨特的生理活性，而且與癌細胞有 獨特的親和力，在醫學上作為抗癌光敏劑。撲啉是一種良好的光敏劑，在氧的存在下，撲啉 經一定波長的光照后，可吸收能量并激發出單線態氧而殺死癌細胞。當卟啉聚集在癌變部 分時，用某種波段的光或激光照射病灶，可殺死癌細胞達到治療的目的。例如血卟啉單甲醚 HMME-PDT可以選擇性殺傷Κ562白血病細胞，有望成為安全有效的白血病骨髓凈化藥物，Ν雜 卟啉衍生物體外試驗結果表明對乳腺癌細胞(MDA-MB-213)的光動力治療有較好的療效。
[0005] 基于冰片及咔唑的生物活性及藥用價值，將冰片基及咔唑基嫁接到卟啉化合物 上，應具有良好藥理的作用;促使該類卟啉衍生物可以更好地在生物醫學領域發揮重要作 用，特別是在光動力療法(PDT)領域發揮作用，對其進行研究具有重要的理論和現實意義。
【發明內容】
[0006] 發明目的是提供一種含咔唑基團的冰片酯基卟啉衍生物：5，15_二-(4-(3,6_二 溴-9-咔唑)苯基)-l〇,2〇-二-(4-甲酸冰片酯苯基)撲啉。
[0007] 本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。
[0008] 本發明提供的5,15-二-(4-(3，6_二溴-9-咔唑）苯基)-10,20_二-(4-甲酸冰片酯 苯基)卟啉的分子式為C9〇H72Br4N6〇4，其分子結構式(I):
[0009]
[0010] 本發明由咔唑與對甲酸冰片酯苯甲醛等結合，制備出了新的化合物5,15-二-(4-(3，6_二溴-9-咔唑）苯基)-10,20-二-(4-甲酸冰片酯苯基）撲啉，該化合物可以應用于醫 藥、光電功能材料等領域。
[0011] 本發明5,15-二-(4-(3，6_二溴-9-咔唑)苯基)-10,20-二-(4-苯甲酸冰片酯）撲啉 的制備方法是先以咔唑與對氟苯甲醛合成9- (4-甲酰苯基)咔唑，將9- (4-甲酰苯基)咔唑用 Br2溴化得3，6-二溴-9-(4-甲酰苯基)咔唑，再將3，6-二溴-9-(4-甲酰苯基)咔唑與吡咯為 原料合成5-(4-(3,6_二溴-9-咔唑）苯基)二吡咯甲烷，最后將5-(4-(3，6_二溴-9-咔唑）苯 基)二吡咯甲烷與對甲酸冰片酯苯甲醛進行反應，制備出5，15-二-(4-( 3，6-二溴-9-咔唑） 苯基)-10,20_二-(4-苯甲酸冰片酯）撲啉。
[0012] 本發明5,15-二-(4-(3，6_二溴-9-咔唑)苯基)-10,20-二-(4-甲酸冰片酯苯基）撲 啉的具體制備方法是：
[0013] 將咔唑與叔丁基鉀溶于DMF中，在110°C下攪拌反應半小時，再向其中緩慢加入對 氟苯甲醛反應24-48h，制備得到9-(4-甲酰苯基)咔唑，其反應式為：
[0014]
[0015] 其中，咔唑:對氟苯甲醛:叔丁基鉀的物質量比為1:1:1-1.3。
[0016] 在冰水浴條件下，向溶于二氯甲烷中的9-(4-甲酰苯基)咔唑中，緩慢滴加液溴，滴 加完畢后，反應6h，制備得到3，6-二溴-9-(4-甲酰苯基)咔唑，其反應式為：
[0017]
[0018] 其中，9- (4-甲酰苯基)咔唑:液溴的物質量比為1:2.5-3.5。
[0019] 在避光及無氧條件下，將吡咯稀釋在二氯甲烷中，向其中緩慢滴加溶于二氯甲烷 中的3，6_二溴-9-(4-甲酰苯基)咔唑溶液，磁力攪拌l-3h，制備得到5-(4-(3，6_二溴-9-咔 唑)苯基)二吡咯甲烷，其反應式為：
[0020]
[0021] 其中，3,6_二溴-9-(4-甲酰苯基)咔唑:吡咯的物質量比為1:300-400。
[0022] 在無光無氧室溫條件下，將5-(4-(3,6_二溴-9-咔唑)苯基)_二吡咯甲烷與對甲酸 冰片酯苯甲醛溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸催化攪拌反應2_20h，再加入DDQ氧化，制備得 至Ij5，15-二-(4-(3,6-二溴-9-咔唑）苯基)-10,20-二-(4-甲酸冰片酯苯基）撲啉，其反應式 為：
[0023]
[0024] 其中，5-(4-(3,6_二溴-9-咔唑基）苯基）二吡咯甲烷:三氟乙酸的物質量比為1: 0.95~1.05〇
[0025] 按照本發明制備方法合成5,15-二-(4-(3，6_二溴-9-咔唑）苯基)-10,20_二-(4-甲酸冰片酯苯基）撲啉，其制備反應步驟簡單、反應選擇性好、得率較高，制備的5,15-二-(4-(3,6_二溴-9-咔唑)苯基)-10,20_二-(4-苯甲酸冰片酯）Π 卜啉在生物醫學、功能材料等 領域具有廣泛的應用前景，對提高我國生物質資源的應用價值具有重要意義。
【附圖說明】
[0026] 圖1為本發明5,15-二-(4-(3，6_二溴-9-咔唑)苯基)-10,20-二-(4-甲酸冰片酯苯 基)撲啉的核磁共振氫譜；
【具體實施方式】
[0027] 下面結合具體實例對本發明做進一步地解釋，但具體實施事例并不對本發明做任 何限定。
[0028] 實施例1
[0029] 9-(4-甲酰苯基）咔唑的合成:在250mL的三口瓶中，加入咔唑（3.345g，20mmoL)，叔 丁基鉀(2.245g，20mmoL)及80mL純化過的DMF中。在氮氣保護條件下，混合溶液在110°C磁力 攪拌反應0.5h，然后向其中緩慢滴加溶于20mL DMF中的對氟苯甲醛(2.483g，20mmoL)，滴加 完后在該溫度攪拌反應36h。待反應結束后，冷卻至室溫，將混合物倒入冷水中，攪拌反應 0.511，過濾，濾渣用無水乙醇重結晶，得黃色固體3.668，收率67.5%。1!1匪1?(6001抱^0(：1 3) Sl0.12(s，lH)，8.14(t，J = 7.8Hz，4H)，7.79(d，J = 8.4Hz，2H)，7.49(d，J = 8.4Hz，2H)，7.43 (m，2H)，7.33(m，2H)〇
[0030] 3,6_二溴-9-(4-甲酰苯基）咔唑的合成：在250mL的單口瓶中，加入9-(4-甲酰苯 基)咔唑（5.00g，18.428mmoL)及145mL的二氯甲烷攪拌溶解，用冰浴冷卻，向其中緩慢滴加 混合與8mLDCM中的液溴（1.451^，56.115臟〇〇，滴加完畢后，再反應611。反應完成后，用足量 飽和NaOH水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取，無水Na 2S04干燥，反應物減壓旋蒸除去溶劑，殘留物 用無水乙醇重結晶，得暗黃色固體6.488，得率82.0%，1!1匪1?(60冊泡，00(：1 3)610.13(8， lH)，8.25-8.20(m，2H)，8.14(dd，J = 2.4,8.4Hz，2H)，7.74(dd，J = 8.4，19.2Hz，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.35(dd，J = 8.4，12.6Hz，2H)。
[0031] 5-(4-(3，6-二溴-9-咔唑）苯基）-二吡咯甲烷的合成：在250mL的三口瓶中，加入 100mL干燥過的二氯甲燒及新蒸餾過的50mLR比略(704mmoL)。用氮氣排盡瓶中空氣，再加入 三氟乙酸(0.2051^，0.275111111〇〇，磁力攪拌數分鐘，待三氟乙酸完全溶于溶液中后，再緩慢 滴加溶于1 OmL二氯甲烷中的3，6-二溴-9- (4-甲酰苯基)咔唑(0.7912g，1.84mmoL)溶液，待 滴加完后再磁力攪拌反應lh，停止反應，加入足量飽和NaOH溶液淬滅，再萃取分離出有機 層，用無水Na 2S04干燥，再分別減壓蒸除二氯甲烷和多余的吡咯，殘余物使用快速硅膠柱層 析分離，洗脫液用二氯甲烷，得橙黃色固體〇 . 881 g，收率87.8 %，4 600MHz，CDC13) δ 8.16(d，J=1.8Hz，2H)，8.01(s，2H)，7.47(dd，J=1.8,9.6Hz，2H)，7.44-7.39(m，4H)，7.24 (d，J=9.0Hz，2H)，6.76-6.75(m，2H)，6.22-6.20(m，2H)5.98(s，2H)，5.58(s，lH)。
[0032] 5,15-二-(4-(3，6-二溴-9-咔唑）苯基)-10，20-二-(4-甲酸冰片酯苯基）卟啉的的 合成:在500mL三口瓶中，加入對甲酸冰片酯苯甲醛(0.5728 8,2臟〇〇、5-(4-(9-咔唑)苯基） 二吡咯甲烷（1.092g，2mm〇L)及250mL二氯甲烷(經干燥處理），磁力攪拌溶解。用氮氣鼓泡排 除反應體系中的空氣，然后加入三氟乙酸(0.15m，1.95mm 〇L)，在氮氣保護條件下室溫攪拌 反應14h后，加入DDQ(0.454g，2mmoL)氧化反應lh，再加入足量三乙胺中和反應數分鐘，反 應物減壓旋蒸除去有機溶劑，殘留物進行硅膠柱層析分離，得深紫色固體〇.195g，收率 12.0% /H MMR(600MHz，CDCl3)S9.05(d，J=19.6Hz，4H)，8.91(d，J = 29.4Hz，4H)，8.60-8.49(m，J=1.8,8H)，8.38-8.33(m，7H)，8.22(d，J =