2.62(t,J = 6.8Hz,2H,CH2),3.72(s,3H,NCH3),4.18(t, J = 6.8Hz,2H,CH2),4.32(s,2H,CH2),6.05(s,2H,CH2),6.78(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH),6.83(d, J = 8.8Hz,lH,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.42(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH),7.47(d ,J = 8.8Hz,2H, ArH)，7.57(m，lH，ArH)，8.34(m，lH，ArH)，8.92(br s，2H，NH2);ESI-MS:m/z 528[M+H]+。
[0060] 以類似的合成方法制備如下達比加群環狀衍生物。
[0061 ] 實施例2
[0062 ]達比加群環狀衍生物(12 )，其他條件同實施例1。
[0063] 白色固體，收率45 · 2 %，4 NMR(400MHz，DMS0-d6): δ2 · 60(t，J = 6 · 8Hz，2H，CH2)， 3.72(s,3H,NCH3),4.15(t,J = 6.8Hz,2H,CH2),4.23(t,J = 6.8Hz,2H,CH2) ,4.33(s,2H, CH2),4.47(t ,J = 6.8Hz,2H,CH2),6.78(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH),6.83(d ,J = 8.8Hz,lH,ArH), 7.18(m,2H,ArH) ,7.44(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.423(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.57(m,lH, ArH)，8.33(m，lH，ArH)，8.92(br s，2H，NH2);ESI-MS:m/z 542[M+H]+。
[0064] 實施例3
[0065] 達比加群環狀衍生物(13)，其他條件同實施例1。
[0066] 白色固體，收率33.8% /H NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl.85(m，2H，CH2)，2.60(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，NCH3)，4.15(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，4.23(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)， 4.33(s,2H,CH2) ,4.47( t,J = 6.8Hz,2H, CH2) ,6.78(d,J = 8.8Hz, 2H, ArH) ,6.83 (d,J = 8.8Hz,lH,ArH) ,7.18(m,2H,ArH) ,7.44(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.423(d,J = 8.8Hz,2H, ArH)，7.57(m，lH，ArH)，8.33(m，lH，ArH)，8.92(br s，2H，NH2);ESI-MS:m/z 556[M+H]+。
[0067] 實施例4
[0068] 達比加群環狀衍生物(I4)，其他條件同實施例1。
[0069] 白色固體，收率25.6% /H NMR(400MHz,DMS0-d6):Sl ·44(ι?，2H，CH2)，1 ·52(ι?，2H， CH2)，2.60(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，NCH3)，4.15(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，4.23(t，J = 6.8Hz,2H,CH2) ,4.33( s,2H,CH2) ,4.47( t,J = 6.8Hz,2H, CH2) ,6.78(d,J = 8.8Hz,2H, ArH),6.83(d ,J = 8.8Hz,lH,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.44(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH),7.423(d ,J =8.8Hz,2H,ArH),7.57(m,lH,ArH),8.33(m,lH,ArH),8.92(br s,2H,NH2)；ESI-MS:m/z 570[M+H]+〇
[0070] 實施例5
[0071] 達比加群環狀衍生物(15)，其他條件同實施例1。
[0072] 白色固體，收率31.3% /H NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl.22(m，2H，CH2)，1.43(m，2H， CH2)，1.47(m，2H，CH2)，2.60(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，NCH3)，4.15(t，J = 6.8Hz， 2H，CH2)，4.23(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，4.33(s，2H，CH2)，4.47(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，6.78((1, J = 8.8Hz,2H,ArH),6.83(d ,J = 8.8Hz,lH,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.44(d ,J = 8.8Hz,2H, ArH),7.423(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.57(m,lH,ArH),8.33(m,lH,ArH),8.92(br s,2H, NH2);ESI-MS:m/z 584[M+H]+。
[0073] 實施例6
[0074] 達比加群環狀衍生物(16)，其他條件同實施例1。
[0075] 白色固體，收率45.8% /H NMR(400MHz,DMS0-d6):Sl ·18(ι?，2H，CH2)，1 ·21(ι?，2H， CH2)，1.40(m，2H，CH2)，1.45(m，2H，CH2)，2.61(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，3.73(s，3H，NCH3) ,4.16 (t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，4.23(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，4.33(s，2H，CH2)，4.47(t，J = 6.8Hz，2H， CH2),6.78(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,6.83(d ,J = 8.8Hz , ΙΗ,ΑγΗ) , 7.18(m, 2H, ArH), 7.44(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.423(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.59(m,lH,ArH) ,8.32(m,lH,ArH),8.94 (br s，2H，NH2);ESI-MS:m/z 598[M+H]+。
[0076] 實施例7
[0077] 抗凝活性評價-活化部分凝血活酶時間(aPTT)的測定
[0078]將質量18_20g的昆明小鼠，隨機分組，每組10只，禁食過夜。將達比加群酯及待測 目標化合物懸浮或溶解于1%的羧甲基纖維素鈉的水溶液中，配成lmg/mL的濃度，按10mg/ Kg的劑量(折合成達比加群計算)灌胃給藥，半小時后通過心臟穿刺取血，加入4%枸杞酸鈉 溶液至0 · 4%終濃度抗凝，12000r/min離心5分鐘，取血漿0 · lmL，加入aPPT試劑0 · lmL，37°C 預溫3分鐘后，加入37°C預溫的氯化鈣溶液O.lmL，用血小板聚集凝血因子分析儀測定凝固 時間，即為aPTT值。結果見表1。
[0079] 表1活化部分凝血活酶時間(aPTT)的測定結果
[0080]
[0081]
。
[0082] 實施例8
[0083]生物利用度的測定
[0084]給藥前要求:禁食十二小時，自由飲水。
[0085] 給藥方式:h、12、13、14、15、1 6號和達比加群酯灌胃，達比加群靜脈注射。
[0086] 劑量設置:靜脈注射:3mg/kg;灌胃山山上山上上號和達比加群酯劑量都相當 于達比加群30mg/kg。
[0087]受試物配置:靜脈給藥:達比加群用1 % DMS0+生理鹽水溶液研磨配置成相應濃度 給藥。灌胃：11、12、13、14、15、16號和達比加群酯用1%01^0+30%甘油生理鹽水溶液。
[0088] 給藥容量：：0.5ml/100g，灌胃：lml/100g。
[0089] 采血時間：靜脈注射:給藥前和給藥后2、10、30min以及卟、211、411、511眼眶后靜脈叢 取血約500μ1。
[0090] 灌胃：給藥前和給藥后10、30min、l、2、4、6h眼眶后靜脈叢取血約500μ1。
[0091] 血樣處理:血樣直接置于含有10μ1肝素(7.5U)EP管中，3500rpm離心10min，分別取 兩管血漿，每管0. lml，其中一管加0. lml 0.1M鹽酸酸化，分別保存于-20°C冰箱待測。
[0092] 數據處理:運用藥代動力學相關軟件計算AUC(〇-t)、AUC(〇-⑴KtmzJmaxXLdP Cmax。生物利用度按下式計算：（po:灌胃給藥途徑;iv:靜脈注射）
[0093]
[0094]表2生物利用度的測定結果
[0095]
[0096] 。
[0097] 實施例9
[0098] 本實施例用于說明達比加群環狀衍生物的藥物組合物的制備。 處方： 1000片 實施例1的達比加群環狀衍生物I 1 75,% 乳糖 80.0g
[0099] 微晶纖維素 30期 交聯聚維酮 4 0g 羥丙甲纖維素 2 0g 硬脂酸鎂 適量。
[0100] 將達比加群環狀衍生物1!過80目篩，輔料過60目篩。按處方量稱取達比加群環狀 衍生物h、微晶纖維素和乳糖充分混合均勻，加入1% (重量/體積)羥丙甲纖維素水溶液混 合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于55°C干燥。將交聯聚維酮和硬脂酸鎂加到上述的顆粒中，測 定中間體含量，壓片，包裝。
[0101] 實施例10
[0102] 本實施例用于說明達比加群環狀衍生物I i的藥物組合物的制備。 處方. 1000粒膠囊 實施例2的達比加群環狀衍生物I 1 75.0g 乳糖 60.0g
[0103] 預膠化淀粉 10g 微晶纖維素 20 0g 羧甲淀粉鈉 4 0g 硬脂酸鎂 適量。
[0104] 將達比加群環狀衍生物1!過80目篩，輔料過60目篩。按處方量稱取達比加群環狀 衍生物h、微晶纖維素、預膠化淀粉和乳糖充分混合均勻，加入1% (重量/體積)羥丙甲纖維 素水溶液混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于55°C干燥。將硬脂酸鎂加到上述的顆粒中，測定 中間體含量，裝膠囊，包裝。
【主權項】
1. 具有通式I結構的達比加群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽：其中，n代表0、1、2、3、4或5。2. 根據權利要求1所述達比加群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:選自 如下結構式所代表的化合物：其中，n定義如下： 11:11為0;12:11為1;13:11為2;]：4:]1為3;1日：]1為4;16:11為5。3. 根據權利要求1或2所述的達比加群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在 于:通式I所代表的化合物與W下無機酸或有機酸形成藥用鹽，無機酸選自：硫酸鹽、憐酸 鹽、鹽酸鹽、或氨漠酸鹽;有機酸選自：醋酸鹽、草酸鹽、巧樣酸鹽、班巧酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒 石酸鹽、對甲苯橫酸鹽、苯橫酸鹽、甲橫酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、或馬來酸鹽。4. 一種藥物組合物，該藥物組合物的活性成分包括至少一種權利要求1或2所述達比加 群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽，W及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。5. -種藥物組合物，該藥物組合物的活性成分包括至少一種權利要求3所述達比加群 環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽，W及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。6. 權利要求1或2所述的達比加群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的 藥物組合物作為制備凝血酶抑制劑的用途。7. 權利要求6所述的用途，用于制備皮下給藥或口服的藥物制劑。
【專利摘要】本發明屬醫藥技術領域，主要涉及通式Ⅰ所示的達比加群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及藥物組合物作為制備凝血酶抑制劑的用途。
【IPC分類】C07D498/08, A61K31/4439, A61P7/02
【公開號】CN105646531
【申請號】
【發明人】于大偉, 侯玲, 胡志泉, 孫洪濤, 楊旭鵬, 莊殿錚, 蔡志強
【申請人】沈陽工業大學
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月28日