、F2.9.2.2、F2.9.2.3、F2.9.2.4、 F2.9.2.5和F2.9.2.6共6個子餾分;
[0043] (11)將子饋分F2.9.2.4經反相制備級HPLC制備(Cosmosil Packed C18column), 使用流速為8mL/min的體積比為10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸進行洗脫,得到式(XIII)化 合物的三氟乙酸鹽;
[0044] (12)將子饋分F2 · 9 · 2 · 5經反相制備級HPLC制備(Cosmosil Packed C18column), 使用流速為8mL/min的體積比為12:88:0.1的乙腈-水-三氟乙酸進行洗脫,得到式(VIII)化 合物的三氟乙酸鹽;
[0045] (13)將體積比為10:90:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脫得到的子餾分F2.9.3經過反 相制備級HPLC制備(Cosmosil Packed C18column),使用流速為8mL/min的體積比為18:82: 〇 · 1的甲醇-水-三氟乙酸進行洗脫,得到F2.9.3.1、F2.9.3.2、F2.9.3.3、F2.9.3.4、 F2.9.3.5和F2.9.3.6共6個子餾分;
[0046] (14)將子饋分F2 · 9 · 3 · 3經反相制備級HPLC制備(Phenomex Gemini C18column), 使用流速為8mL/min的體積比為15:85:0.1的甲醇-水-氨水進行洗脫,得到式(XIV)化合物;
[0047] (15)將子饋分F2 · 9 · 3 · 5經反相制備級HPLC制備(Cosmosil Packed C18column), 使用流速為8mL/min的體積比為10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸進行洗脫,得到式(XII)化 合物的三氟乙酸鹽;
[0048] (16)將子饋分F2·9·3·6經反相制備級HPLC制備(Cosmosil Packed C18column), 使用流速為8mL/min的體積比為12:88:0.1的乙腈-水-三氟乙酸進行洗脫,得到式(IX)化合 物和式(X)化合物的混合物的三氟乙酸鹽;
[0049] (17)將體積比為15:85:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脫得到的子餾分F2.9.5經過反 相制備級HPLC制備(Cosmosil Packed C18column),使用流速為8mL/min的體積比為20:80: 0.1,的甲醇-水_三氟乙酸進行洗脫,得到?2.9.5.1、?2.9.5.2、?2.9.5.3和?2.9.5.4共4個 子餾分;
[0050] (18)將子饋分F2·9·5· 1經反相制備級HPLC制備(Cosmosil Packed C18column), 使用流速為8mL/min的體積比為10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸進行洗脫,得到式(V)化合 物和式(VI)化合物的三氟乙酸鹽;
[0051] (19)將子饋分F2 · 9 · 5 · 2經反相制備級HPLC制備(Phenomex Gemini C18column), 使用流速為8mL/min的體積比為15:85:0.1的甲醇-水-氨水進行洗脫,得到式(VII)化合物。 [0052]本發明的再一個目的是提供一種抗氧化藥物組合物用于預防或治療神經退行性 疾病和提供一種抗病毒劑的藥物組合物用于預防或治療病毒感染性疾病,所述藥物組合物 包括作為活性成分的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的輔料。
[0053]優選的式(I)化合物為式(II) 一式(XIV)化合物或其藥學上可接受的鹽,藥學上可 接受的輔料包括但不限于稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、穩定劑、溶劑等。
[0054] 本發明所述稀釋劑包括但不限于淀粉、微晶纖維素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄 糖等;
[0055] 所述潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、氯化鈉、油酸鈉、月桂醇硫酸鈉、泊洛 沙母等;
[0056] 所述粘合劑包括但不限于水、乙醇、淀粉漿、糖漿、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維 素鈉、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮等;
[0057] 所述崩解劑包括但不限于淀粉泡騰混合物即碳酸氫鈉和枸櫞酸、酒石酸、低取代 輕丙基纖維素等;
[0058] 所述穩定劑包括但不限于多糖如金合歡膠、瓊脂、藻酸、纖維素醚和羧甲基甲殼酯 等;
[0059] 所述溶劑包括但不限于水、平衡的鹽溶液等。
[0060] 本發明的藥物組合物可以口服給藥或注射給藥,相應的所述藥物組合物的劑型包 括但不限于固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等;
[0061 ]優選的所述固體口服制劑包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑、散劑等,液體口服制 劑包括口服液、乳劑等;注射劑包括:小水針劑、大輸液、凍干粉針等;
[0062] 更優選的所述片劑包括分散片、腸溶片等。
[0063] 本發明的各制劑可以根據藥物領域的常規工藝制備而成。
[0064] 本發明藥物制劑中含有的活性成份(即本發明化合物)的量可以根據患者的病情、 醫生診斷的情況特定的加以應用,活性化合物的劑量或濃度在一個較寬的范圍內調節,活 性化合物的含量范圍為藥物組合物的1 %~90 % (重量)。
[0065] 有益效果:
[0066] 本發明相對于現有技術,具有以下的優點和有益效果:本發明所示的二咖啡酰亞 精胺衍生物糖苷是新的二咖啡酰亞精胺衍生物糖苷,本發明通過生物活性測試實驗表明 本發明的二咖啡酰亞精胺衍生物糖苷具有抗氧化活性,并經果蠅動物模型證明具有抗老年 癡呆作用;同時還具有抗呼吸道合胞病毒(RSV)活性,大部分化合物的活性甚至還優于陽性 對照藥物或與陽性對照藥物相當。這些新的二咖啡酰亞精胺衍生物糖苷適合用做抗氧化 劑,可顯著改善老年癡呆患病狀態下的認知功能;并抑制病毒的增殖,預防或治療相關疾 病。
【具體實施方式】
[0067] 以下實施例旨在說明本發明而不是本發明進一步的限定,本發明可以按
【發明內容】
所述的任一方式實施。
[0068] 下列實施例中,質譜儀為德國Finnigan公司生產的LCQ Advantage MAX質譜儀。超 導核磁共振儀為Bruker AV-300,Bruker AV-400和Bruker AV-600。柱色譜HP-20大孔樹脂 為日本Mitsubishi公司產品。薄層色譜用硅膠GF254和柱色譜硅膠(200-300目)均為青島海 洋化工廠產品。反相0DS填料(50μπι)為日本YMC公司產品。中低壓液相色譜儀為上海利穗電 子科技有限公司產品。液相分離所使用制備級色譜柱為Phenomex Gemini C18column(21.2 X 250mm, 5μηι)或Cosmosil Packed C18column(20 · 0 X 250mm, 5μηι)。液相色譜用乙臆或甲醇 為色譜純,水為雙重蒸餾水,其他試劑均為分析純。
[0069]實施例1式(II) 一式(XIV)化合物的制備
[0070] 19.5kg枸杞子用100L乙醇-水(60:40,v/v)加熱回流提取3次,每次2小時。過濾后, 濾液經減壓濃縮得濃縮液。濃縮液經大孔樹脂柱層析,依次用體積比為0:100、30:70、50: 50、70:30和95:5的乙醇-水洗脫,得到5個餾分FI、F2、F3、F4、F5。接下來對體積比為30:70的 乙醇-水洗脫得到的餾分F2,取70.0克F2進行常壓硅膠柱層析,依次用體積比為95:5:0、90: 10:1、85:15:1.5、80:20:2、70:30:3、60:40:4、50:50:5、40:60:6 和0:100:0 的氯仿-甲醇-水 洗脫,得到卩2.1、?2.2、?2.3、?2.4、?2.5小2.6、?2.7小2.8、?2.9和?2.10共10個子餾分。然后 將體積比50:50:5氯仿-甲醇-水洗脫得到的子餾分F2.8(10. lg)過中低壓液相0DS柱層析, 依次用體積比為 10 :90:0.1、15:85:0· 1、20:80:0.1、25 :75:0.1、30: 70:0.1、40:60:0.1 和 100:0:0的甲醇-水-三氟乙酸洗脫,得到F2 · 8 · 1、F2 · 8 · 2、F2 · 8 · 3、F2 · 8 · 4、F2 · 8 · 5、F2 · 8 · 6、 F2.8.7和F2.8.8共8個子餾分。將體積比為10:90:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脫得到的子餾 分F2.8. l(0.5g)經過反相制備級HPLC制備(Cosmosil Packed C18column),使用流速為 8mL/min的甲醇-水-三氟乙酸(20 : 80 : 0 · 1,v/v/v)進行洗脫,得到F2 · 8 · 1 · 1、F2 · 8 · 1 · 2、 F2.8.1.3、F2.8.1.4和F2.8.1.5共5個子餾分。將子餾分F2.8.1.3 (48.3mg)經反相制備級 HPLC制備(Cosmosi 1 Packed C18column),使用流速為8mL/min的乙腈-水-三氟乙酸(10: 90 :0.1,v/v/v)進行洗脫,得到式(XI)化合物的三氟乙酸鹽(tR: 75.8min,10 . Omg,純度 95% );將子饋分 F2.8. 1.4(153.5mg)經反相制備級HPLC制備(Phenomex Gemini C18column),使用流速為8mL/min的甲醇-水-三氟乙酸(20:80:0.1,v/v/v)進行洗脫,得到 式(Π )化合物的三氟乙酸鹽(tR: 104.5min,129.9mg,純度95%);將子餾分F2.8.1.5 (87.6mg)經反相制備級HPLC制備(Cosmosil Packed C18column),使用流速為8mL/min的乙 腈-水-三氟乙酸(10:90:0 · 1,v/v/v)進行洗脫,得到式(III)化合物(tR: 117 · 7min,44 · 6mg, 純度95% )和式(IV)化合物的三氟乙酸鹽(tR: 131.5min,6.Omg,純度95% );
[0071] 類似的,將體積比40:60:6氯仿-甲醇-水洗脫得到的子餾分F2.9(3.8g)過中低壓 液相 0DS 柱層析,依次用體積比為 5:95:0 · 1、10:90:0 · 1、15:85:0 · 1、20:80:0 · 1、25:75:0 · 1、 30:70:0 · 1、40:60:0 · 1和100:0:0的甲醇-水-三氟乙酸洗脫,得到 F2 · 9 · 1、F2 · 9 · 2、F2 · 9 · 3、 F2 · 9 · 4、F2 · 9 · 5、F2 · 9 · 6、F2 · 9 · 7、F2 · 9 · 8和F2 · 9 · 9共9個子餾分。將體積比為10:90:0 · 1的甲 醇-水-三氟乙酸洗脫得到的子餾分F2.9.2(170.6mg)經過反相制備級HPLC制備(Cosmosil Packed C18column),使用流速為8mL/min的甲醇-水-三氟乙酸(18:82:0.1,v/v/v)進行洗 脫,得到F2.9.2.1、F2.9.2.2、F2.9.2.3、F2.9.2.4、F2.9.2.5 和 F2 · 9 · 2 · 6共 6個子餾分。將子 餾分F2.9.2.4(41 .Omg)經反相制備級HPLC制備(Cosmosil Packed C18column),使用流速 為8mL/min的乙腈-水-三氟乙酸(10:90:0.1,v/v/v)進行洗脫,得到式(XIII)化合物的三氟 乙酸鹽(t R: 32. Omin,29.7mg,純度