LPL, MLL, WRN, MAP2K1, NSDHL, F AM20C, NSD1, H19, RECQL4, TRIM37, ZEB2, FOXE1, KANSL1, BANF1, BLM, VPS13B, RAB23, TBX1, HP RT1, SLC16A2, SMARCA2, COX4I2, MAP2K2, NOTCH2, CRLF1, WFS1, ZBTB16, ARX, DLX5, MGP, FGFR2 ,TAZ, PITX2, ACTB, PLOD2, SLC34A1, MBTPS2, TMEM237, TBCE, MKS1, GPC6, RIPK4, FLNA, GJB6, ERCC3, MPV17, ATPAF2和AQP2。這145個基因以及前述的發生微缺失微重復會導致矮小癥 的BAI1基因的異常可導致153種與矮小癥相關的綜合征。
[0014] 任選地，所述試劑盒包含的芯片或者芯片上的探針能夠特異性識別以下438個 基因的外顯子區域：AAAS、ABCB11、ACADS、ACAN、ACP5、ACTB、ADA、ADAMTS10、ADAMTS17、 ADAMTS2、ADAMTSL2、AGA、AGL、AGPS、AKT3、ALDH18A1、ALDH3A2、ALD0A、ALMS1、ALPL、FAM123B、 ANKRD11、AP4B1、AP4E1、AP4S1、AQP2、ARSB、ARSE、ARX、ASPM、ASXL1、ATM、ATP6V0A2、ATP7A、 ATP8B1、ATPAF2、ATR、ATRX、AVPR2、B3GALTL、B3GAT3、B4GALT7、BANF1、BCOR、BLM、BMP1、 BMPR1B、BRAF、BTK、BUB1B、CA2、CANTl、CASK、CASP8、CASR、CCBE1、CCDC8、CD96、CDC6、CDSN、 CDT1、CENPJ、CEP152、CEP57、CEP63、CHD7、CHMP1A、CHRNA1、CHRND、CHRNG、CHST3、CLCN5、 C0L10A1、C0L11A1、C0L1A1、C0L1A2、C0L2A1、C0L3A1、C0L5A1、C0L5A2、C0L6A2、C0L9A1、 C0L9A2、C0L9A3、C0LEC11、COMP、C0X4I2、CREBBP、CRLF1、CRTAP、CTC1、CTDP1、CTNS、CTSA、 CTSK、CUL4B、CUL7、CYP1IB1、CYP27B1、CYP2R1、DDR2、DDX11、DHCR7、DHODH、DKC1、DLL3、DLX5、 DU0X2、DU0XA2、DYM、DYNC2H1、EBP、EFNB1、EFTUD2、EIF2AK3、ENPP1、EP300、ERCC2、ERCC3、 ERCC6、ERCC8、ESC02、EVC、EVC2、EX0SC3、EXT1、EXT2、FAM20C、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、 FANCF、FANCG、FBN1、FGD1、FGF23、FGFR1、FGFR2、FKBP10、FLNA、FLNB、F0XE1、F0XG1、FOXI1、 FTO、FUCA1、G6PC、G6PC3、GALNS、GATA1、GBA、GCM2、⑶F5、⑶F6、GH1、GHR、GHRHR、GHSR、GJB6、 GK、GLA、GLB1、GLI2、GNAS、GNPAT、GNPTAB、GNPTG、GORAB、GPC6、GPD1、GRM1、GTF2H5、⑶SB、 GYS2、H19、HBA1、HBA2、HBB、HCCS、HCFC1、HDAC4、HDAC8、HES7、HESX1、HGD、H0XD13、HPRT1、 HRAS、HSD11B2、HSD17B4、HSPG2、HYAL1、HYLS1、IDS、IDUA、IFITM5、IFT140、IFT43、IGBP1、 IGF1、IGF1R、IGF2、IHH、IKBKAP、IKBKG、頂PAD1、INSR、ITCH、IYD、KANSL1、KAT6B、KCNJ1、 KCNJ10、KCNJ2、KDM5C、KDM6A、KIF1A、KIF22、KIF7、KLF1、MLL、MLL2、KRAS、L1CAM、LAMT0R2、 LARGE、LEPRE1、LHX3、LHX4、LIFR、LMNA、LMX1B、LRBA、LRP2、LRP5、LTBP2、LTBP3、LTBP4、 MAN2B1、MAP2K1、MAP2K2、MASP1、MATN3、MBTPS2、MCPH1、MECP2、MED12、MGAT2、MGP、MIR17HG、 MKS1、MLYCD、MMP13、MMP2、MMP9、MPO、MPV17、MVK、MYCN、MYH3、MYH8、NAA10、NBAS、NBN、 NDE1、NDN、NEK1、NF1、NIN、NIPBL、NKX2-1、NKX2-5、NOG、N0TCH2、NPR2、NSD1、NSDHL、NSUN2、 OCRL、0FD1、0RC1、0RC4、0RC6、0TX2、PAPSS2、PAX8、PCCB、PCNT、PDE4D、PEX7、PFKM、PGAM2、 PHEX、PHF6、PHGDH、PHKA1、PHKA2、PHKB、PIGO、PIK3R2、PITX2、PLEC、PL0D2、PL0D3、P0C1A、 POR、PORCN、P0U1F1、PPIB、PQBP1、PRKAR1A、PR0P1、PTH1R、PTHLH、PTPN11、PYCR1、RAB23、 RAB3GAP1、RAB3GAP2、RAB40AL、RAD21、RAD51C、RAF1、RAPSN、RARA、RBBP8、RBM8A、RECQL4、 RIN2、RIPK4、RMRP、RNU4ATAC、R0R2、RPS19、RPS6KA3、RTTN、SBDS、SDHA、SEC23A、SECISBP2、 SEMA3E、SEPN1、SEPT9、SERPINF1、SERPINH1、SF3B4、SH3BP2、SHH、SHR00M4、SIL1、SLC12A1、 SLC16A2、SLC17A5、SLC19A2、SLC26A2、SLC26A4、SLC29A3、SLC34A1、SLC34A3、SLC35C1、 SLC35D1、SLC37A4、SLC39A13、SLC39A4、SLC5A5、SLC6A19、SLC6A8、SLC9A6、SLX4、SMAD4、 SMARCA2、SMARCAL1、SMC1A、SMC3、SM0C1、SMPD1、SMS、SNRPN、S0S1、SOST、S0X2、S0X3、S0X9、 SP7、SPG20、SRCAP、STRA6、SUMF1、TAZ、TBCE、TBX1、TBX15、TBX3、TCTN3、TERT、TFAP2A、TG、 THRA、THRB、TINF2、TMCOl、TMEM165、TMEM237、TNFRSF11B、TNNI2、TNNT3、TP63、TPM2、TPO、 TRAPPC2、TRH、TRHR、TR頂37、TRIP11、TRPS1、TRPV4、TSHB、TSHR、TWIST1、UBR1、UROC1、UROS、 USB1、VDR、VLDLR、VPS13B、WDR19、WDR35、WFS1、WISP3、WNT5A、WNT7A、WRN、ZBTB16、ZEB2、 ZMPSTE24和ZNF592。這438個單基因突變可導致471種與矮小癥相關的單基因疾病，再加 上前述選取的用以標記17種由染色體的微缺失微重復導致的矮小癥的25個基因。這463 個基因是發明人經過收集、多次篩選和組合試驗獲得的，能夠全面展現或代表矮小癥相關 基因。這463個基因與488種矮小癥相關的疾病相關，參照前述，463個基因中，53個基因 的SNP變異可導致53種與矮小癥相關的代謝系統疾病，44個基因中發生的SNP可導致47 種與矮小癥相關的內分泌系統疾病，115個基因的SNP可導致124種與矮小癥相關的骨骼系 統疾病，17個基因的SNP可導致17種與矮小癥相關的皮膚疾病，146個基因可導致153種 與矮小癥相關的綜合征，36個基因可導致36種與矮小癥相關的神經肌肉系統疾病，19個基 因可導致19種與矮小癥相關的血液系統疾病，11個基因可導致11種與矮小癥相關的耳、 鼻、喉五官系統疾病，6個基因可導致6種與矮小癥相關的免疫系統疾病，5個基因可導致5 種與矮小癥相關的消化系統疾病。
[0015] 任選地，所述試劑盒包含的芯片或者芯片上的探針還能夠特異性識別上述其能特 異性識別的各個基因的外顯子區域的上下游各30bp的內含子區域。這樣有利于提高芯片 或探針捕獲時的特異性和效率。
[0016] 依據本發明的另一方面，還提供上述試劑盒在檢測矮小相關基因中的用途。在檢 測矮小相關基因時，試劑盒可以用以特異性識別捕獲矮小相關基因區域，以獲得目標區域 的的相關數據信息。
[0017] 依據本發明的再一方面，提供一種檢測矮小相關基因的方法，所述方法包括：（1) 獲取受檢者的核酸，所述核酸為基因組核酸和/或游離核酸片段；（2)捕獲所述核酸，獲得 矮小相關基因區域；(3)對所述矮小相關基因區域進行序列測定，獲得序列信息；(4)基于 所述序列信息檢測所述矮小相關基因；其中，（2)是利用本發明一方面及各個實施方式中 的任一試劑盒進行的。前述關于本發明一方面的試劑盒或試劑盒的用途的優點及技術特 征，同樣適用本發明這一方面的方法。在本發明的一個實施例中，（4)包括基于所述序列信 息同時檢測所述矮小相關基因的SNP和微缺失微重復（INDEL)變異，具體地，同時檢測這 兩種變異包括：將所述序列信息與參考序列進行第一比對，獲得第一比對結果；將所述第 一比對結果與所述參考序列的一部分進行第二比對，獲得第二比對結果；基于所述第一比 對和所述第二比對結果，同時檢測所述矮小相關基因的SNP和微缺失微重復變異。這里， 所說的第一比對為全局比對，第二比對為局部比對，第一比對為常規比對，可利用但不限 于SOAP或BWA等軟件依照其默認設置進行，獲得第一比對結果，第一比對結果包括序列信 息在參考序列上的匹配位置及匹配情況信息，在本發明的一個實施例中，所說的參考序列 為hgl9,第二比對中所說的參考序列的一部分包括與所捕獲的矮小相關基因區域對應的參 考序列中的每個已知INDEL位點，及所述每個已知INDEL位點上下游各lOOObp的參考序 列，進行第二比對即基于第一比對的結果對與所捕獲的矮小相關基因區域對應的參考序列 中的所有已知INDEL附近的所有序列信息（reads)進行局部重新比對，能夠消除第一比對 中的錯誤，提高后續變異檢測的準確率，第二比對可利用GATK重比對軟件(https://www. broadinstitute.org/gatk/)進行。在本發明的一個實施例中，同時檢測所述SNP和INDEL 變異，是通過GATK UnifiedGenotyper軟件進行的，按照該軟件檢測出的INDEL有較多的假 陽性，利用前面的第二比對即局部重比對有利于減少假陽性INDEL。本發明的這一方面的 方法是基于目標區域捕獲結合第二代高通量測序技術，能夠對矮癥小相關的463個基因的 編碼區及側翼±30bp區域進行捕獲測序，然后對這些基因變異進行檢測和分析，是一種高 效、快捷、經濟的矮小癥基因檢測方法。可