4-甲基磺酰基-2-丁烯腈及其藥學用圖
【專利說明】4-甲基橫醜基-2-Τ稀臘及其藥學用途 發明領域
[0001] 本發明設及4-甲基橫酷基-2-下締臘和包含該物質的組合物。本發明還設及使用 該化合物治療炎癥或炎癥相關病癥和疼痛的方法。
【背景技術】
[0002] 炎癥是微生物或組織損傷誘導多種細胞類型釋放細胞因子及趨化因子的過程，造 成血管滲透性增加、內皮受體上調，并因此導致先天性和適應性免疫系統的多種細胞的外 出增加，其進入周圍組織并粗略地產生炎癥的經典情況，即發紅、腫脹、發熱及疼痛。
[0003] 炎癥為損傷導致的活組織的局部反應，其可由多種內源性及外源性因子引起。運 些外源性因子包括物理、化學及生物因子。運些內源性因子包括炎癥介質、抗原及抗體。內 源性因子通常在外源性損傷的影響下發生。炎癥反應通常在細胞膜的結構及滲透性改變后 發生。內源性因子，例如介質和抗原決定了炎癥反應的性質及類型，特別是其在損傷區中的 過程。在組織損傷限于介質產生的情況中，會發生急性形式的炎癥。如果該過程也設及免疫 反應，則通過抗原、抗體及自身抗原的相互作用，將產生長期的炎性過程。多種外源性作用 因素，例如感染、損傷、福射，也通過破壞細胞膜，引發生物化學反應，在分子水平上提供炎 性過程的進程。
[0004] 基于物理原因，可將疼痛分為Ξ種:傷害性、神經性及混合型。
[0005] 傷害性疼痛為通過傷害感受器檢測的疼痛。傷害感受器為剛好終止在皮膚下、腫 中、關節中及內部器官中的游離的神經末梢。傷害性疼痛通常對利用阿片樣物質及NSAI化 的治療產生良好的響應。傷害性疼痛有若干種類型：軀體疼痛、內臟疼痛及皮膚疼痛。內臟 疼痛來自于內部器官。深部軀體疼痛是由初帶、腫、骨、血管、筋膜及肌肉中傷害感受器的刺 激引發，并且是隱隱的、痛苦的、定位差的疼痛。示例包括扭傷及骨折。淺表疼痛由皮膚或其 它淺表組織中傷害感受器的激活引發，并且是尖銳、明確限定并清晰定位的。產生淺表軀體 疼痛的損傷的示例包括小傷口及輕微(一度)燒傷。傷害性疼痛持續時間通常短暫并當損傷 恢復時終止。傷害性疼痛的示例包括術后疼痛、扭傷、骨折、燒傷、磕碰(bump)、擦傷及炎性 傷害性疼痛。炎性傷害性疼痛與組織損傷及所導致的炎性過程相關。
[0006] 神經性疼痛是由對外周及中樞神經系統中神經元的損傷產生并設及運些系統的 敏化。因為潛在的病因通常不可逆，所W大多數神經性疼痛是慢性疼痛。大多數人將神經性 疼痛描述為閃痛、燒灼、麻刺、刀刺、電擊特性、麻木和持久的異常疼痛。神經性疼痛的命名 基于引發神經系統的位置和病因；例如，卒中后中樞疼痛、糖尿病外周神經病、瘤疹后(或帶 狀瘤疹后)神經痛、晚期癌癥疼痛、幻覺性肢體疼痛。
[0007] 混合型疼痛的特征在于傷害性疼痛和神經性疼痛的共存。例如，肌肉疼痛觸發中 樞或外周神經元敏化，導致慢性下背疼痛、偏頭痛及肌筋膜疼痛。
[000引結締組織受到壓力和損傷的不斷干擾。急性或慢性影響及多種退化性疾病的自然 進程都會在關節區域(例如頸、背、臂、髓、踩及腳）中產生疼痛的炎癥。運些病痛是常見的并 通常使人虛弱。
[0009] 需要一種用于治療炎癥、炎癥相關病癥及疼痛的組合物及方法。該組合物的制造 應經濟且簡易，且該方法應有效并沒有明顯的副作用。
【發明內容】
[0010] 本發明設及4-甲基橫酷基-2-下締臘或其藥學上可接受的鹽或一種或多種異構 體。本發明設及包含藥學上可接受的載體和4-甲基橫酷基-2-下締臘或其藥學上可接受的 鹽或溶劑合物的藥物組合物。該化合物優選是至少90%純(w/w)。
[0011] 本發明還設及一種治療炎癥和疼痛的方法。該方法包括向有此需要的對象給予4- 甲基橫酷基-2-下締臘或其藥學上可接受的鹽的步驟。包含活性化合物的藥物組合物可通 過任何被接受的給藥方式給予，包括局部、口服及腸胃外(例如靜脈內、肌內、皮下或直腸）。 優選局部給藥及口服給藥。
[0012] 發明詳述
[0013] 定義
[0014] 本文中，"紛'表示所示數值的± 10%。
[0015] 本文中，"藥學上可接受的鹽"為保留母體化合物的所需的生物活性并不賦予不需 要的毒理學作用的鹽。藥學上可接受的鹽形式包括不同鹽的多種結晶多晶型物及無定形形 式。藥學上可接受的鹽可與金屬或有機抗衡離子形成并包括，但不限于，堿金屬鹽例如鋼或 鐘;堿±金屬鹽例如儀或巧;及錠或四烷基錠鹽，即，NX4+ (其中X為Cl-4)。
[0016] 本文中，"溶劑合物"為其中化合物W某個固定比例與可接受的共溶劑組合的加成 復合物。
[0017] 4-甲基橫酷基-2-T締臘
[0018] 發明人分離并鑒定了 4-甲基橫酷基-2-下締臘。該化合物或其藥學上可接受的鹽 或溶劑合物可有效地治療炎癥、炎癥相關病癥和疼痛。
[0019] 4-甲基橫酷基-2-下締臘的分子量為145.18,且其反式結構如下所示。
[0020]
[0021 ] 4-甲基橫酷基-2-下締臘
[0022]可通過向含4-漠-2-下締臘的含水有機溶劑如含水乙醇中添加甲燒亞橫酸鋼來合 成4-甲基橫酷基-2-下締臘。可通過W下方法制備必需品4-漠-2-下締臘:對締丙基氯進行 漠化W生成3,4-二漠下臘，隨后對皿r進行堿催化的消除W在C2和C3之間導入雙鍵，其預期 是E-和Z-異構體的約1:1 (例如40:60至60:40)的混合物。
[0023]
[0024] 本發明設及一種制備4-甲基橫酷基-2-下締臘的方法。該方法包括步驟(a):使4- 漠-2-下締臘與甲燒亞橫酸鋼反應。適用于提供反應物的均勻溶液的任何溶劑或溶劑混合 物都是合適的。例如，含有少量(1-10%或1-5%)水的水混溶性有機溶劑如乙醇、甲醇、異丙 醇、丙酬、四氨巧喃或二氧己環是合適的反應溶劑。在一個實施方式中，比例為30-40:1的乙 醇:水被用作反應溶劑。
[0025] 在上述步驟(a)之前，該方法還包括首先使漠(Bn)與締丙基氯反應然后添加堿性 溶液來制備必需品4-漠-2-下締臘的步驟(i)。在該步驟中，締丙基氯首先在有機溶劑如石 油酸和醇中漠化，隨后通過導入至少一當量(優選約一當量）的適當堿來從該分子中消除 皿rW形成雙鍵。在該步驟中，使用與反應混合物中溶劑相容的適當堿。優選的堿是乙醇鋼 的乙醇溶液，其可通過在乙醇中溶解鋼金屬來制備。在分離并純化產物4-漠-2-下締臘后， 其可用于步驟(a)。
[0026] 藥物組合物
[0027] 本發明提供藥物組合物，其包含一種或多種藥學上可接受的載體和活性化合物4- 甲基橫酷基-2-下締臘或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。該藥物組合物可包含順式或反 式異構體之一或兩種異構體，其可W是等摩爾的或不同含量。對于局部制劑而言，藥物組合 物中活性化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的量通常為約0.01-20%、或0.05- 20%、或0.1-20%、或0.2-15%、或0.5-10%、或1-5% (w/w);對于可注射制劑而言為約0.1- 5%，對于貼片制劑而言為0.1-5%，對于片劑制劑而言為約1-90%，且對于膠囊制劑而言為 1-100%。
[0028] 在一個實施方式中，將活性化合物并入任何可接受的載體中，包括霜劑、凝膠劑、 洗劑或其它類型的懸浮劑(其可穩定活性化合物)并通過局部施用將其遞送到受影響區域。 在另一個實施方式中，藥物組合物的劑型可W是例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、細顆粒劑、粉末 劑、糖漿劑、栓劑、可注射溶液劑、貼片等。可利用常規方法制備W上的藥物組合物。
[0029] 藥學上可接受的載體，作為無活性成分，可由本領域技術人員利用常規標準選擇。 藥學上可接受的載體包括，但不限于，非水基溶液、懸浮液、乳液、微乳液、膠束溶液、凝膠及 軟膏。藥學上可接受的載體也可包括，但不限于W下的成分:鹽水及電解質水溶液;離子及 非離子滲透劑例如氯化鋼、氯化鐘、甘油及右旋糖;pH調節劑及緩沖劑例如氨氧化物、憐酸 鹽、巧樣酸鹽、乙酸鹽、棚酸鹽的鹽;及Ξ乙醇胺;抗氧化劑例如亞硫酸氨鹽、亞硫酸鹽、偏亞 硫酸氨鹽、硫代亞硫酸鹽、抗壞血酸、乙酷基半脫氨酸、半脫氨酸、谷脫甘膚、下基化徑基苯 甲酸、生育酪及棟桐酸抗壞血酸醋的鹽、酸和/或堿;表面活性劑例如卵憐脂、憐脂，包括但 不限于憐脂酷膽堿、憐脂酷乙醇胺及憐脂酷基肌醇;泊洛沙姆及保麗視明，聚山梨醇醋例如 聚山梨醇醋80、聚山梨醇醋60及聚山梨醇醋20,聚酸例如聚乙二醇及聚丙二醇;聚乙締例如 聚乙締醇及聚維酬;纖維素衍生物例如甲基纖維素、徑丙基纖維素、徑乙基纖維素、簇甲基 纖維素及徑丙基甲基纖維素及其鹽;石油衍生物例如礦物油及白礦脂;脂肪例如羊毛脂、花 生油、棟桐油、大豆油;單、二及Ξ酸甘油醋;丙締酸