0093] 使用雄性Sprague Dawley大鼠。在戊己比妥（50mg/kg，5ml/kg，i .P.)麻醉下，在 中-股水平下將坐骨神經暴露。將四條結扎線(4-0銘腸線約1mm的間隔松弛地扎在神經 上。然后，在試驗前，將動物單獨地放入具有軟墊料的籠中7天。坐骨神經的縮窄產生神經損 傷及單側神經性疼痛。
[0094] 在實驗那天，在試驗前，動物不能進食過夜。將大鼠放在金屬絲網支架上的倒置的 樹脂玻璃籠中并使之適應20至30分鐘。通過化apian上/下法利用von Fr巧細絲對左后爪的 趾面評價機械異常疼痛。參見Qiaplan等，J.Neuroscience Methods，53:55-63，1994。
[00M]僅在W下情況下預先選擇大鼠進行實驗：神經結扎（治療前）后7-14天，相對于神 經結扎前(結扎前)單獨爪的應答減少10克力，明顯存在異常疼痛。
[0096] 根據實施例2,將活性化合物4-甲基橫酷基-2-下締臘制備成凝膠制劑。
[0097] 評價凝膠制劑中的活性化合物（1或5%，局部給藥）、DMS0中的活性化合物(500mg/ kg，口服給藥）、嗎啡（陽性對照，皮下，鹽水中8mg/kg)、局部載劑(不含有活性化合物的凝膠 載劑)及口服載劑(DMS0)。
[0098] 向左后爪的趾面經口服或局部給予試驗物質或載劑。在單劑量的測試物質或載劑 之前30分鐘(治療前)和之后1和3小時(治療后)進行30分鐘的機械異常性疼痛試驗。測量對 照及試驗化合物的爪縮回闊值。
[0099] 實施例8.通過局部給藥治療膝疼痛(預示性實施例）
[0100] 目的：為了研究局部凝膠制劑中活性化合物在患有標準NSAID治療暫時停止后與 骨關節炎相關的輕微至嚴重膝疼痛的人患者中的效力。此研究集中在疼痛性關節炎引起的 癥狀。臨床試驗將膝關節炎作為其他肌骨骼病癥的明確范例。
[0101] 局部制劑:此實施例使用包含1%和5%的活性化合物4-甲基橫酷基-2-下締臘的 凝膠制劑(實施例2)。安慰劑含有不具有活性化合物的相同凝膠。
[0102] 方法:隨機、雙盲、安慰劑對照、平行治療多中屯、臨床活性研究。
[0103] 患者患有疼痛性膝關節炎，被穩定劑量的標準NSAID治療控制至少2個月，中斷 NSAID持續7天洗脫期。然后，W1:1:1比率(1 %活性凝膠、5 %活性凝膠、安慰劑)隨機分配患 者。招賽總共150名患者。
[0104] 將活性凝膠或安慰劑施用于受影響的膝蓋，一天Ξ次，持續12周，總共進行252次 治療，清醒時每4-6小時給藥。
[0105] 治療患者12周，再隨訪4周。第12周就診后，重新開始NSAID。
[0106] 評價標準：
[0107] 安全性：
[010引 ?整個研究中的不良事件(AE)。
[0109] ?招募時(-7天，開始NSAID洗脫期），基線（第1天，開始治療），第12周及第16周的 身體檢查。
[0110] ?招募時(-7天，開始NSAID洗脫期），基線(第1天，開始治療)及第2、4、6、12及16周 的生命體征。
[om] ?基線(第訪）、第4、8、12及16周的臨床實驗測量。
[0112] 臨床活性：
[0113] 主要臨床活性參數為目標關節的疼痛測量，其利用視覺模擬等級(VAS)及西安大 略和麥克馬斯特大學(WOMAC)指數疼痛亞量表量化。記錄治療對膝蓋腫脹、觸痛及炎癥的影 響，也記錄治療后疼痛減輕或根除的時間。
[0114] 研究終點：
[0115] 主要的臨床活性終點為：
[0116] ?從基線（第1天）到第12周在WOMAC功能障礙指數疼痛亞量表中的變化（等級0- 20)
[0117] 次要的臨床活性終點為：
[011引 ?從基線(第訪巧Ij第12周在WOMAC功能障礙指數亞量表中的變化：
[0119] -僵硬度(等級0-8)。
[0120] -身體功能(等級0-68)。
[0121] ?從基線(第1天巧Ij第12周在VAS疼痛評分中的變化(0-100)。
[0122] ?從基線(第1天巧Ij第2周在VAS疼痛評分中的變化(0-100)。
[0123] .在基線（第1天)與在第1天第一次施用后的第4及12周之間研究者評價腫脹、觸 痛及炎癥的變化。
[0124] .在每次局部施用活性凝膠或安慰劑凝膠后疼痛減輕或根除的時間。
[0125] ?使用急救藥物(APAP)。
[0126] 實施例9.通過口服給藥治療膝疼痛(預示性實施例）
[0127] 此實驗的設計及方案與實施例9中所述類似，不同之處在于活性化合物及安慰劑 W 口服途徑給予。
[012引 口服制劑:此實施例使用含有10、100或lOOOmg活性化合物4-甲基橫酷基-2-下締 臘的片劑制劑。安慰劑具有不含活性化合物的相同片劑制劑。
[0129] 方法：
[0130] 然后比率（10mg:100mg:1000mg:安慰劑)隨機分配患者。招募總共200名 患者。
[0131] 將活性片劑或安慰劑經口服給予各患者，一天兩次，持續12周，總共進行168次治 療，清醒時每12小時給藥。治療患者12周，再隨訪4周。
[0132] 評價標準與實施例9中所描述的相同。
[0133] 應理解，上文描述了本發明的優選實施方案，并可進行修改而不背離權利要求書 所限定的本發明的范圍。
【主權項】
1. 一種化合物4-甲基磺酰基-2-丁烯腈或其藥學上可接受的鹽。2. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學上可接受的載體和權利要求1所述的化 合物或其藥學上可接受的鹽。3. 根據權利要求1所述的藥物組合物，所述化合物的純度至少為90% (w/w)純，且所述 組合物是凝膠劑、霜劑、洗劑、軟膏劑、溶液劑、混懸劑、噴霧劑或貼片的局部形式。4. 根據權利要求3所述的藥物組合物，所述藥學上可接受的載體為選自下組的潤膚劑： 乳酸月桂酯、二乙二醇單乙醚、辛酸/癸酸甘油三酯、水楊酸辛酯、硅氧烷流體、角鯊烯及向 日葵油。5. 根據權利要求2所述的藥物組合物，所述藥學上可接受的載體為二乙二醇單乙醚。6. 根據權利要求5所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含丙烯酸酯/C10-30烷基及 三(2-羥乙基)胺。7. 根據權利要求2所述的藥物組合物，所述化合物的純度至少為90% (w/w)純，且所述 組合物是片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑或糖漿劑的口服形式。8. -種治療炎癥或疼痛的方法，包括以下步驟： 確定罹患炎癥或疼痛的對象，以及 向所述對象給予有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述有效 量可以治療炎癥或疼痛。9. 根據權利要求8所述的方法，所述方法減輕或緩解由急性或慢性腫脹、疼痛或發紅表 征的炎癥的局部表現的癥狀。10. 根據權利要求8所述的方法，所述化合物通過局域性給藥或全身性給藥進行給藥。11. 根據權利要求10所述的方法，所述化合物通過局部給藥或口服給藥進行給藥。12. 根據權利要求8所述的方法，所述炎癥和/或疼痛與選自下組的骨骼或肌肉疾病或 病癥相關:肌骨骼扭傷、肌骨骼過勞、跟腱炎、外周神經根病、骨關節炎、關節退行性疾病、幼 年關節炎、痛風、強直性脊柱炎、牛皮癬關節炎、系統性紅斑狼瘡、肋軟骨炎、腱炎、滑囊炎、 顳下頌關節綜合征及纖維肌痛。13. 根據權利要求8所述的方法，所述炎癥和/或疼痛與關節、韌帶、腱、骨、肌肉或筋膜 相關。14. 根據權利要求8所述的方法，所述炎癥和/或疼痛與皮炎或牛皮癬的炎性皮膚疾病 或病癥相關。15. -種制備4-甲基磺酰基-2-丁烯腈的方法，包括以下步驟： 使4-溴-2-丁腈與甲烷亞磺酸鈉反應。16. 根據權利要求16所述的方法，還包括制備4-溴-2-丁烯腈的步驟，具體方法為： 使溴Βκ與烯丙基氰反應，以及 添加堿性溶液。
【專利摘要】本發明涉及4-甲基磺酰基-2-丁烯腈或其藥學上可接受的鹽或一種或多種異構體。本發明還涉及包含藥學上可接受的載體和4-甲基磺酰基-2-丁烯腈或其藥學上可接受的鹽或一種或多種異構體的藥物組合物。本發明涉及通過向有此需要的對象給予4-甲基磺酰基-2-丁烯腈或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物來治療炎癥、炎癥相關病癥或疼痛的方法。
【IPC分類】C07C317/26
【公開號】CN105683158
【申請號】
【發明人】約瑟夫·P·圣勞倫特, 杰拉爾德·S·瓊斯, 大衛·M·布雷斯, 斯考特·A·古德里奇
【申請人】歐拉泰克治療有限責任公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年10月1日